Obinutuzumab

L’obinutuzumab est un anticorps anti-CD20 de type II recombinant, humanisé et glyco-modifié, de l’isotype IgG1. Il se lie à la boucle extracellulaire de l’antigène transmembranaire CD20 présent sur les lymphocytes pré-B et B matures, normaux et malins, et entraîne ainsi une déplétion des lymphocytes B. Dans les cancers lymphoïdes, cela élimine les cellules malignes ; dans la néphrite lupique, cela élimine les lymphocytes B qui entretiennent la maladie rénale auto-immune.

Mécanisme d’action

• Cible : CD20 est présent sur les lymphocytes pré-B et B matures, normaux et malins, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux ni les autres tissus normaux.
• Mort cellulaire directe : en tant qu’anticorps de type II, l’obinutuzumab induit plus fortement la mort cellulaire directe, et moins fortement la cytotoxicité dépendante du complément, que les anticorps de type I à dose équivalente. In vivo, il n’induit qu’un faible degré de cytotoxicité dépendante du complément.
• Cellules effectrices immunitaires : la glyco-ingénierie de la partie Fc confère une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII présents sur les cellules tueuses naturelles, les macrophages et les monocytes. Cela renforce la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose par rapport aux anticorps non glyco-modifiés à dose équivalente.
• Déplétion en lymphocytes B : dans des modèles animaux, l’obinutuzumab a produit une déplétion en lymphocytes B marquée et une efficacité antitumorale. Dans l’étude pivot dans la LLC (CLL11), 91 % (40 sur 44) des patients évaluables présentaient une déplétion en lymphocytes B (taux de lymphocytes B CD19-positifs inférieur à 0,07 × 10⁹/l) à la fin du traitement et sont restés en déplétion pendant les 6 premiers mois de suivi. Les lymphocytes B se sont reconstitués en 12–18 mois chez 35 % des patients sans progression de la maladie et chez 13 % de ceux avec progression.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’obinutuzumab est administré par voie intraveineuse, l’absorption ne s’applique donc pas. Après la perfusion du jour 1 du cycle 6, les modèles de population donnent une concentration maximale médiane de 465,7 μg/ml dans la LLC et de 539,3 μg/ml dans le lymphome non hodgkinien indolent (LNHi), avec une ASC sur l’intervalle de dose de 8 961 et 10 956 μg·jour/ml. Dans la néphrite lupique (NL) à l’état d’équilibre, la concentration maximale médiane est de 468 μg/ml et l’ASC de 8 740 μg·jour/ml.
• Distribution : le volume du compartiment central est de 2,98 l dans la LLC, 2,97 l dans le LNHi et 2,22 l dans la NL, proche du volume sérique. La distribution est en grande partie limitée au plasma et au liquide interstitiel.
• Métabolisme : non étudié directement. Les anticorps sont éliminés principalement par catabolisme.
• Élimination : la clairance est d’environ 0,11 l/jour dans la LLC et 0,08 l/jour dans le LNHi, avec une demi-vie d’élimination médiane de 26,4 jours dans la LLC et 36,8 jours dans le LNHi. Dans la NL, la clairance à l’état d’équilibre est d’environ 0,13 l/jour et la demi-vie médiane de 22,4 jours. Deux voies parallèles l’éliminent : une voie linéaire et une voie non linéaire, variable dans le temps. Au début du traitement, la voie non linéaire prédomine (disposition médiée par la cible, car de nombreuses cellules CD20-positives éliminent l’anticorps), et son rôle s’estompe à mesure que les cellules cibles sont liées et déplétées.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire selon l’âge ni en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (voir Administration et posologie).

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en association avec le chlorambucil, chez les adultes atteints de LLC non traitée précédemment et présentant des comorbidités qui les rendent non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
• Lymphome folliculaire (LF), non traité précédemment : en association avec une chimiothérapie, suivie d’un traitement d’entretien par Gazyvaro chez les patients répondeurs, chez les patients atteints de LF avancé non traité précédemment.
• Lymphome folliculaire, après rituximab : en association avec la bendamustine, suivie d’un traitement d’entretien par Gazyvaro, chez les patients atteints de LF qui n’ont pas répondu ou qui ont progressé pendant ou jusqu’à 6 mois après un traitement par rituximab ou par un schéma contenant du rituximab.
• Néphrite lupique (NL) : en association avec le mycophénolate mofétil (MMF), chez les adultes atteints de néphrite lupique active de classe III ou IV, avec ou sans classe V concomitante. Il s’agit de l’utilisation néphrologique du médicament.

• Hypersensibilité à l’obinutuzumab ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les réactions liées à la perfusion (RLP), qui surviennent principalement au cours des premiers 1 000 mg. Le RCP rapporte séparément les données de sécurité en oncologie (LLC et LF) et dans la néphrite lupique. Les fréquences ci-dessous concernent la LLC et le lymphome non hodgkinien indolent, y compris le LF, d’après les trois études pivots (CLL11, GALLIUM et GADOLIN), pour les réactions au moins 2 % plus fréquentes qu’avec le comparateur. L’obinutuzumab a été administré avec le chlorambucil, la bendamustine, CHOP ou CVP, de sorte que certaines réactions proviennent en partie de la chimiothérapie.

Très fréquents (≥1/10) : réactions liées à la perfusion ; infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, infection des voies urinaires, pneumonie, zona, rhinopharyngite ; neutropénie, thrombopénie, anémie, leucopénie ; insomnie ; céphalées ; toux ; diarrhée, constipation ; alopécie, prurit ; arthralgie, dorsalgie, douleur aux extrémités ; fièvre, asthénie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe ; carcinome épidermoïde cutané, carcinome basocellulaire ; neutropénie fébrile ; syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie, hypokaliémie ; dépression, anxiété ; fibrillation auriculaire ; hypertension ; congestion nasale, rhinorrhée, douleur oropharyngée ; dyspepsie, hémorroïdes, perforation gastro-intestinale ; eczéma ; douleur thoracique musculo-squelettique, douleur osseuse ; dysurie, incontinence urinaire ; douleur thoracique ; diminution du nombre de globules blancs et de neutrophiles, prise de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactivation de l’hépatite B ; coagulation intravasculaire disséminée ; hypogammaglobulinémie.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de relargage des cytokines.

Fréquence indéterminée : leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Les réactions sévères (grade 3–5) les plus fréquentes sont la neutropénie, la thrombopénie et les réactions liées à la perfusion. Les réactions graves importantes sont les RLP sévères ou menaçant le pronostic vital et l’hypersensibilité, le syndrome de lyse tumorale, la neutropénie prolongée ou d’apparition tardive, la thrombopénie aiguë avec hémorragie fatale, la coagulation intravasculaire disséminée, les infections graves dont la réactivation de l’hépatite B et la LEMP, et les événements cardiaques chez les patients atteints d’une maladie cardiaque.

Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée, mais des sous-études limitées ont été menées avec la bendamustine, CHOP, la fludarabine avec le cyclophosphamide, et le chlorambucil. Un risque d’interaction avec d’autres médicaments ne peut être exclu.

• Interactions pharmacocinétiques : l’obinutuzumab n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450, des enzymes UGT ni de transporteurs tels que la glycoprotéine P ; aucune interaction n’est donc attendue avec les médicaments pris en charge par ces systèmes. Il n’a pas modifié la pharmacocinétique de la bendamustine, de la fludarabine avec le cyclophosphamide, du chlorambucil ni des composants de CHOP, et aucun d’eux n’a modifié celle de l’obinutuzumab.
• Vaccins viraux vivants : non recommandés pendant le traitement et jusqu’à la reconstitution des lymphocytes B, en raison de l’effet immunosuppresseur de l’obinutuzumab.
• Chimiothérapie : l’association de l’obinutuzumab avec le chlorambucil, la bendamustine, CHOP ou CVP peut augmenter le risque de neutropénie.
• Médicaments antihypertenseurs : une hypotension peut survenir pendant la perfusion. Envisager de suspendre les antihypertenseurs pendant les 12 heures précédant chaque perfusion, pendant toute sa durée et pendant la première heure qui suit ; chez les patients exposés à un risque aigu de crise hypertensive, évaluer les bénéfices et les risques de leur suspension.
• Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants : ils peuvent aggraver les événements liés à la thrombopénie, surtout au cours du premier cycle.

Gazyvaro doit être administré sous la surveillance étroite d’un médecin expérimenté, dans un environnement où un matériel de réanimation complet est immédiatement disponible. Il est administré en perfusion intraveineuse par une tubulure dédiée après dilution (voir la rubrique 6.6 du RCP), jamais en injection intraveineuse directe ni en bolus. Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être enregistrés.

Prophylaxie et prémédication

• Syndrome de lyse tumorale : les patients ayant une charge tumorale élevée, un nombre de lymphocytes circulants supérieur à 25 × 10⁹/l ou une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont à risque et doivent recevoir une prophylaxie : hydratation adéquate et un uricostatique tel que l’allopurinol, ou une urate oxydase telle que la rasburicase, en commençant 12–24 heures avant la perfusion. Répéter avant chaque perfusion si nécessaire.
• Réactions liées à la perfusion dans la LLC et le LF : au jour 1 du cycle 1, un corticoïde intraveineux terminé au moins 1 heure avant la perfusion (obligatoire dans la LLC, recommandé dans le LF), plus un analgésique/antipyrétique oral tel que le paracétamol et un antihistaminique au moins 30 minutes avant. Dans la LLC, un corticoïde intraveineux est également obligatoire au jour 2 du cycle 1. Les exemples sont 100 mg de prednisone/prednisolone, 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone ; l’hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n’a pas réduit les taux de RLP.
• Perfusions suivantes dans la LLC et le LF : un analgésique/antipyrétique oral si la perfusion précédente n’a pas provoqué de RLP ; ajouter un antihistaminique après une RLP de grade 1 ou 2 ; administrer un corticoïde intraveineux, un analgésique et un antihistaminique après une RLP de grade 3 ou lorsque le nombre de lymphocytes avant le traitement suivant est supérieur à 25 × 10⁹/l.
• Néphrite lupique : tous les patients reçoivent de la méthylprednisolone par voie intraveineuse (80 mg) terminée 30–60 minutes avant la perfusion, un analgésique/antipyrétique oral (par exemple 650–1 000 mg de paracétamol) et un antihistaminique. À partir de la dose 6, le corticoïde n’est administré qu’aux patients ayant eu une RLP lors de la perfusion précédente.

Dose recommandée

• LLC (avec le chlorambucil, six cycles de 28 jours) : le cycle 1 comprend 100 mg au jour 1, 900 mg au jour 2 (ou suite du jour 1), puis 1 000 mg au jour 8 et au jour 15. Les cycles 2–6 comprennent 1 000 mg au jour 1. Deux poches de perfusion (100 mg et 900 mg) sont préparées. Si la première poche se termine sans changement de vitesse ni interruption, la seconde peut être administrée le même jour sans répéter la prémédication, à condition que le temps, les conditions et la surveillance le permettent. Si la vitesse a été modifiée ou la perfusion interrompue pendant les 100 premiers mg, administrer la seconde poche le lendemain.
• LF, non traité précédemment : avec une chimiothérapie sous la forme de six cycles de 28 jours avec la bendamustine, six cycles de 21 jours avec CHOP suivis de 2 cycles supplémentaires de Gazyvaro seul, ou huit cycles de 21 jours avec CVP. Le cycle 1 comprend 1 000 mg aux jours 1, 8 et 15, puis 1 000 mg au jour 1 des cycles suivants. Les patients ayant une réponse complète ou partielle reçoivent ensuite 1 000 mg seul tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu’à progression.
• LF, après rituximab : avec la bendamustine pendant six cycles de 28 jours, selon le même schéma de 1 000 mg (jours 1, 8 et 15 du cycle 1, puis jour 1 des cycles 2–6). Les patients ayant une réponse complète ou partielle, ou une maladie stable, reçoivent ensuite 1 000 mg tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu’à progression.
• Néphrite lupique (avec le mycophénolate mofétil) : 1 000 mg par voie intraveineuse en perfusion initiale, puis à la semaine 2, à la semaine 24 et à la semaine 26, puis tous les 6 mois (dose 5 six mois après la dose 4). L’état de la maladie et la réponse sont évalués à la semaine 76 et au-delà, avec une analyse bénéfice-risque avant de poursuivre.

Vitesse de perfusion

• LLC : cycle 1, jour 1 (100 mg) à 25 mg/h pendant 4 heures, sans augmenter la vitesse. Jour 2 (900 mg) à 50 mg/h si la perfusion précédente n’a pas provoqué de RLP, en augmentant de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h ; après une RLP, commencer à 25 mg/h. Les perfusions ultérieures de 1 000 mg débutent à 100 mg/h (en augmentant de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à 400 mg/h) s’il n’y a pas eu de RLP et si la dernière vitesse précédente était de 100 mg/h ou plus ; après une RLP, commencer à 50 mg/h.
• LF : cycle 1, jour 1 à 50 mg/h, en augmentant de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Les perfusions ultérieures débutent à 100 mg/h (en augmentant de 100 mg/h toutes les 30 minutes) en l’absence de RLP ou après une RLP de grade 1, et à 50 mg/h après une RLP de grade 2 ou plus. Les patients sans RLP de grade 3 ou plus au cycle 1 peuvent recevoir une perfusion de courte durée (environ 90 minutes) à partir du cycle 2 : 100 mg/h pendant 30 minutes, puis 900 mg/h pendant environ 60 minutes.
• Néphrite lupique : la perfusion initiale débute à 50 mg/h et augmente de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à 400 mg/h ; à partir de la dose 2, 100 mg/h en augmentant de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à 400 mg/h. Les patients sans RLP de grade 3 ou plus lors de la perfusion précédente peuvent recevoir la perfusion de courte durée (100 mg/h pendant 30 minutes, puis 900 mg/h pendant environ 60 minutes) à partir de la dose 2, avec poursuite de la prémédication.
• Après une RLP de grade 1–2 avec symptômes persistants, ou une RLP de grade 3, pendant une perfusion de courte durée, la perfusion suivante est administrée à la vitesse standard.

Prise en charge des réactions liées à la perfusion

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : arrêter la perfusion et interrompre définitivement le traitement.
• Grade 3 (sévère) : arrêter temporairement la perfusion et traiter les symptômes. À leur résolution, reprendre à pas plus de la moitié de la vitesse précédente et reprendre l’augmentation de la vitesse s’il n’y a plus de symptômes. Une deuxième RLP de grade 3 impose l’arrêt de la perfusion et l’interruption définitive du traitement.
• Grade 1–2 (léger à modéré) : réduire la vitesse et traiter les symptômes. Poursuivre une fois les symptômes résolus et reprendre l’augmentation de la vitesse s’il n’y a plus de symptômes. Dans la néphrite lupique, réduire la vitesse à la moitié de celle au moment de la réaction.

Modifications de la dose, doses retardées et oubliées

• Aucune réduction de la dose de Gazyvaro n’est recommandée.
• Si une dose prévue est oubliée, l’administrer dès que possible sans attendre la prochaine dose prévue, et conserver l’intervalle prévu entre les doses. Dans le LF, si une toxicité avant le jour 8 ou le jour 15 du cycle 1 retarde le traitement, ces doses sont administrées après la résolution de la toxicité et les visites suivantes sont décalées en conséquence. Pendant l’entretien, conserver le calendrier initial.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose. La sécurité et l’efficacité dans la néphrite lupique au-delà de 65 ans n’ont pas été établies.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine 30–89 ml/min). La sécurité et l’efficacité en cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min) n’ont pas été établies.
• Insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies, et aucune recommandation posologique spécifique ne peut être formulée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Les RLP ont été les effets indésirables les plus fréquents, surtout au cours des premiers 1 000 mg, et peuvent être liées au syndrome de relargage des cytokines. Elles peuvent être cliniquement indiscernables des réactions allergiques à médiation IgE telles que l’anaphylaxie. La plupart étaient légères à modérées et ont été prises en charge en ralentissant ou en interrompant brièvement la première perfusion, mais des RLP sévères et menaçant le pronostic vital sont survenues. Le risque est plus élevé en cas de charge tumorale élevée ou de nombre de lymphocytes circulants supérieur à 25 × 10⁹/l dans la LLC, d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min), et de score de la Cumulative Illness Rating Scale supérieur à 6 associé à une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min. Aucune nouvelle perfusion ne doit être administrée après des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital, une RLP de grade 4 ou une deuxième RLP de grade 3. Les patients atteints d’une maladie cardiaque ou pulmonaire préexistante nécessitent une surveillance attentive pendant et après la perfusion.

Une hypersensibilité immédiate (anaphylaxie) et retardée (maladie sérique) a été rapportée, rarement lors de la première perfusion. En cas de suspicion, arrêter la perfusion et interrompre définitivement le traitement.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté. Les patients à risque nécessitent la prophylaxie décrite ci-dessus et une surveillance attentive de la fonction rénale, de la kaliémie et de l’uricémie dans les premiers jours. Il est traité par la correction des anomalies électrolytiques, la surveillance de la fonction rénale et de l’équilibre hydrique, et des soins de support comprenant la dialyse selon les indications.

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie sévère et menaçant le pronostic vital, y compris une neutropénie fébrile, a été rapportée. Surveiller par des analyses de sang régulières jusqu’à sa résolution, envisager le G-CSF et envisager de retarder les doses. Une prophylaxie antimicrobienne est fortement recommandée en cas de neutropénie sévère durant plus d’une semaine, et une prophylaxie antivirale et antifongique doit être envisagée. Une neutropénie d’apparition tardive (plus de 28 jours après la fin du traitement) ou une neutropénie prolongée peut survenir, et l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min) augmente le risque.

Une thrombopénie sévère et menaçant le pronostic vital a été observée, y compris une thrombopénie aiguë dans les 24 heures suivant une perfusion, et des événements hémorragiques fatals ont été rapportés au cycle 1, bien qu’aucun lien clair n’ait été établi. Surveiller étroitement les plaquettes, surtout au cours du premier cycle, envisager de retarder les doses et tenir compte des antiagrégants plaquettaires et des anticoagulants. La transfusion est laissée à l’appréciation du médecin traitant.

Anomalies de la coagulation

Une coagulation intravasculaire disséminée, y compris des cas fatals, a été rapportée. La plupart des cas étaient non patents, avec des modifications des plaquettes et des paramètres biologiques de la coagulation 1–2 jours après la première perfusion, qui se sont généralement résolues en une à deux semaines. Surveiller les cas suspects et arrêter Gazyvaro dès le premier signe de CIVD patente suspectée.

Affections cardiaques

Chez les patients atteints d’une cardiopathie sous-jacente, des arythmies (telles que la fibrillation auriculaire), une angine de poitrine, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque sont survenus, parfois dans le cadre d’une RLP et parfois avec une issue fatale. Surveiller étroitement ces patients et les hydrater avec prudence afin d’éviter une surcharge hydrique.

Infections, hépatite B et LEMP

Ne pas administrer Gazyvaro en cas d’infection active, et être prudent chez les patients présentant des infections récurrentes ou chroniques. Des infections bactériennes et fongiques graves ainsi que des infections virales nouvelles ou réactivées peuvent survenir pendant et après le traitement, et certaines ont été fatales. Dans la LLC, les patients ayant un score de la Cumulative Illness Rating Scale supérieur à 6 et une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min sont exposés à un risque plus élevé. Dans le LF, les taux d’infection les plus élevés ont été observés pendant la phase d’entretien.

Une réactivation de l’hépatite B, parfois avec hépatite fulminante, insuffisance hépatique et décès, peut survenir avec les anticorps anti-CD20. Dépister l’hépatite B chez tous les patients avant le traitement (au moins l’AgHBs et les anticorps anti-HBc). Les patients atteints d’hépatite B active ne doivent pas être traités, et ceux dont la sérologie est positive doivent être surveillés et pris en charge pour prévenir la réactivation (en oncologie, après avis d’experts des maladies du foie).

Une LEMP a été rapportée. L’envisager chez tout patient présentant des signes neurologiques nouveaux ou modifiés. Suspendre Gazyvaro pendant les investigations (neurologue, IRM, analyse du liquide céphalo-rachidien à la recherche de l’ADN du virus JC) et l’arrêter définitivement si la LEMP est confirmée ; envisager également de réduire ou d’arrêter la chimiothérapie ou l’immunosuppression concomitantes. Aucune LEMP n’a été rapportée dans les études sur la néphrite lupique contrôlées par placebo.

Immunisation

Les vaccins viraux vivants ou atténués ne sont pas recommandés pendant le traitement et jusqu’à la reconstitution des lymphocytes B. Les nourrissons de mères exposées à Gazyvaro pendant la grossesse doivent être surveillés pour détecter une déplétion en lymphocytes B, et les vaccins vivants doivent être reportés jusqu’à la reconstitution du taux de lymphocytes B du nourrisson ; le calendrier est discuté avec le médecin du nourrisson.

Lymphome folliculaire à faible risque

Dans le LF non traité précédemment, l’efficacité chez les patients à faible risque selon le FLIPI (0–1) n’est pas concluante à ce jour. Le choix du traitement pour ces patients doit tenir compte du profil de sécurité de Gazyvaro associé à une chimiothérapie et de la situation du patient.

Néphrite lupique

Les mises en garde concernant les infections, le dépistage de l’hépatite B, la neutropénie, les RLP, la LEMP et l’immunisation s’appliquent également dans la néphrite lupique. Pour les RLP, la prémédication par corticoïde est obligatoire (voir ci-dessus). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies au-delà de 65 ans ni en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 18 mois qui suivent.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Une étude chez le singe cynomolgus n’a montré aucune toxicité embryo-fœtale ni effet tératogène, mais une déplétion complète des lymphocytes B chez les petits, qui se sont reconstitués avec rétablissement de la fonction immunitaire dans les 6 mois suivant la naissance. L’anticorps semble traverser le placenta, et une déplétion en lymphocytes B peut être attendue chez les nourrissons exposés. Gazyvaro ne doit pas être administré aux femmes enceintes sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.
• Allaitement : l’obinutuzumab est excrété dans le lait chez l’animal et les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel. Les femmes doivent arrêter l’allaitement pendant le traitement et pendant les 18 mois suivant la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude animale spécifique de l’effet sur la fertilité n’a été réalisée.

Effet sur la conduite

Gazyvaro n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les RLP sont très fréquentes lors de la première perfusion, et les patients présentant des symptômes liés à la perfusion ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que ceux-ci ne se sont pas dissipés.

Conserver le flacon au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton d’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid sans rupture pendant le transport et la manipulation.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à 0,4–20 mg/ml, la solution pour perfusion est stable chimiquement et physiquement pendant 72 heures à 2–8 °C, puis 48 heures (temps de perfusion compris) à une température allant jusqu’à 30 °C. D’un point de vue microbiologique, utiliser immédiatement la perfusion préparée. Sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Chaque boîte contient un flacon en verre transparent de type I de 50 ml avec un bouchon en caoutchouc butyle, contenant 40 ml de concentré.

3 ans pour le flacon non ouvert. Pour la solution diluée, voir Conditions de conservation.

Sur ordonnance uniquement (Rx), médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), initié et surveillé par un médecin expérimenté. Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse là où un matériel de réanimation complet est disponible ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, par livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.