Obinutuzumab

Obinutuzumab is een recombinant, gehumaniseerd, geglycoengineerd type II anti-CD20-antilichaam van het IgG1-isotype. Het bindt aan de extracellulaire lus van het transmembraan-antigeen CD20 op normale en kwaadaardige pre-B-cellen en rijpe B-lymfocyten en veroorzaakt zo depletie van B-cellen. Bij lymfoïde kankers verwijdert dit de kwaadaardige cellen; bij lupusnefritis verwijdert het de B-cellen die de auto-immuunnieraandoening aandrijven.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: CD20 komt voor op pre-B-cellen en rijpe B-lymfocyten, zowel normale als kwaadaardige, maar niet op hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel.
• Directe celdood: als type II-antilichaam induceert obinutuzumab bij een gelijkwaardige dosis sterker directe celdood en minder complementafhankelijke cytotoxiciteit dan type I-antilichamen. In vivo bemiddelt het slechts een laag niveau van complementafhankelijke cytotoxiciteit.
• Immuuneffectorcellen: glycoengineering van het Fc-deel geeft een hogere affiniteit voor FcγRIII-receptoren op natural-killercellen, macrofagen en monocyten. Dit versterkt de antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en fagocytose in vergelijking met niet-geglycoengineerde antilichamen bij een gelijkwaardige dosis.
• B-celdepletie: in diermodellen leidde obinutuzumab tot een krachtige B-celdepletie en antitumorwerking. In de pivotale CLL-studie (CLL11) was 91% (40 van de 44) van de evalueerbare patiënten aan het einde van de behandeling B-cel-gedepleteerd (aantal CD19-positieve B-cellen lager dan 0,07 × 10⁹/l) en bleef dat gedurende de eerste 6 maanden van de follow-up. B-cellen herstelden binnen 12–18 maanden bij 35% van de patiënten zonder progressieve ziekte en bij 13% van de patiënten met progressieve ziekte.

Farmacokinetiek

• Absorptie: obinutuzumab wordt intraveneus gegeven, dus absorptie is niet van toepassing. Na de infusie op dag 1 van cyclus 6 geven populatiemodellen een mediane piekconcentratie van 465,7 μg/ml bij CLL en 539,3 μg/ml bij indolent non-Hodgkin-lymfoom (iNHL), met een AUC over het doseringsinterval van 8.961 en 10.956 μg·dag/ml. Bij lupusnefritis (LN) in steady state is de mediane piekconcentratie 468 μg/ml en de AUC 8.740 μg·dag/ml.
• Distributie: het volume van het centrale compartiment is 2,98 l bij CLL, 2,97 l bij iNHL en 2,22 l bij LN, dicht bij het serumvolume. De distributie is grotendeels beperkt tot plasma en interstitiële vloeistof.
• Metabolisme: niet rechtstreeks onderzocht. Antilichamen worden voornamelijk door katabolisme geklaard.
• Eliminatie: de klaring is ongeveer 0,11 l/dag bij CLL en 0,08 l/dag bij iNHL, met een mediane eliminatiehalfwaardetijd van 26,4 dagen bij CLL en 36,8 dagen bij iNHL. Bij LN is de klaring in steady state ongeveer 0,13 l/dag en de mediane halfwaardetijd 22,4 dagen. Twee parallelle routes ruimen het op: een lineaire route en een niet-lineaire, in de tijd variërende route. Vroeg in de behandeling domineert de niet-lineaire route (doelwitgemedieerde dispositie, omdat veel CD20-positieve cellen het antilichaam verwijderen), en de rol ervan neemt af naarmate de doelcellen gebonden en gedepleteerd zijn.
• Speciale populaties: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd of bij lichte tot matige nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

• Chronische lymfatische leukemie (CLL): in combinatie met chloorambucil, voor volwassenen met niet eerder behandelde CLL en met comorbiditeiten waardoor zij niet geschikt zijn voor een op fludarabine gebaseerde behandeling in volledige dosis.
• Folliculair lymfoom (FL), niet eerder behandeld: in combinatie met chemotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling met Gazyvaro bij patiënten die reageren, voor patiënten met niet eerder behandeld gevorderd FL.
• Folliculair lymfoom, na rituximab: in combinatie met bendamustine, gevolgd door onderhoudsbehandeling met Gazyvaro, voor patiënten met FL die niet reageerden of die progressie vertoonden tijdens of tot 6 maanden na behandeling met rituximab of een rituximabbevattend regime.
• Lupusnefritis (LN): in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF), voor volwassenen met actieve lupusnefritis klasse III of IV, met of zonder gelijktijdige klasse V. Dit is het nefrologische gebruik van het geneesmiddel.

• Overgevoeligheid voor obinutuzumab of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn infusiegerelateerde reacties (IRR’s), die vooral optreden tijdens de eerste 1.000 mg. De SmPC beschrijft de veiligheidsgegevens voor oncologie (CLL en FL) en lupusnefritis afzonderlijk. De onderstaande frequenties gelden voor CLL en indolent non-Hodgkin-lymfoom, inclusief FL, uit de drie pivotale studies (CLL11, GALLIUM en GADOLIN), voor reacties die ten minste 2% vaker voorkwamen dan bij de vergelijker. Obinutuzumab werd gegeven met chloorambucil, bendamustine, CHOP of CVP, dus sommige reacties komen deels van de chemotherapie.

Zeer vaak (≥1/10): infusiegerelateerde reacties; infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, urineweginfectie, pneumonie, herpes zoster, nasofaryngitis; neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie; slapeloosheid; hoofdpijn; hoesten; diarree, constipatie; alopecia, pruritus; artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit; pyrexie, asthenie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): orale herpes, rinitis, faryngitis, longinfectie, influenza; plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom; febriele neutropenie; tumorlysissyndroom, hyperurikemie, hypokaliëmie; depressie, angst; atriumfibrilleren; hypertensie; verstopte neus, rinorroe, orofaryngeale pijn; dyspepsie, hemorroïden, gastro-intestinale perforatie; eczeem; musculoskeletale pijn op de borst, botpijn; dysurie, urine-incontinentie; pijn op de borst; verlaagd aantal witte bloedcellen en neutrofielen, gewichtstoename.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): reactivering van hepatitis B; gedissemineerde intravasale stolling; hypogammaglobulinemie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): cytokinevrijgavesyndroom.

Niet bekend: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3–5) zijn neutropenie, trombocytopenie en infusiegerelateerde reacties. Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige of levensbedreigende IRR’s en overgevoeligheid, tumorlysissyndroom, langdurige of laat optredende neutropenie, acute trombocytopenie met fatale bloeding, gedissemineerde intravasale stolling, ernstige infecties waaronder reactivering van hepatitis B en PML, en hartgebeurtenissen bij patiënten met een hartaandoening.

Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd, hoewel beperkte substudies zijn gedaan met bendamustine, CHOP, fludarabine met cyclofosfamide en chloorambucil. Een risico op interactie met andere geneesmiddelen kan niet worden uitgesloten.

• Farmacokinetische interacties: obinutuzumab is geen substraat, remmer of inductor van cytochroom P450-enzymen, UGT-enzymen of transporters zoals P-glycoproteïne, dus er wordt geen interactie verwacht met geneesmiddelen die door deze systemen worden verwerkt. Het veranderde de farmacokinetiek van bendamustine, fludarabine met cyclofosfamide, chloorambucil of de CHOP-componenten niet, en geen van hen veranderde die van obinutuzumab.
• Levend-virusvaccins: niet aanbevolen tijdens de behandeling en tot herstel van de B-cellen, vanwege het immunosuppressieve effect van obinutuzumab.
• Chemotherapie: combinatie van obinutuzumab met chloorambucil, bendamustine, CHOP of CVP kan het risico op neutropenie verhogen.
• Antihypertensiva: tijdens de infusie kan hypotensie optreden. Overweeg het tijdelijk staken van antihypertensiva gedurende 12 uur vóór en tijdens elke infusie en gedurende het eerste uur daarna; weeg bij patiënten met een acuut risico op een hypertensieve crisis de voordelen en risico’s van het staken ervan af.
• Plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia: deze kunnen aan trombocytopenie gerelateerde voorvallen verergeren, vooral in de eerste cyclus.

Gazyvaro moet worden gegeven onder nauw toezicht van een ervaren arts, in een omgeving waar volledige reanimatievoorzieningen onmiddellijk beschikbaar zijn. Het wordt na verdunning als intraveneuze infusie gegeven via een aparte lijn (zie rubriek 6.6 van de SmPC), nooit als intraveneuze push of bolus. De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten worden vastgelegd.

Profylaxe en premedicatie

• Tumorlysissyndroom: patiënten met een hoge tumorlast, een circulerend lymfocytenaantal boven 25 × 10⁹/l of nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 70 ml/min) lopen risico en moeten profylaxe krijgen: adequate hydratatie en een uricostaticum zoals allopurinol, of een uraatoxidase zoals rasburicase, te beginnen 12–24 uur vóór de infusie. Indien nodig herhalen vóór elke infusie.
• Infusiegerelateerde reacties bij CLL en FL: op dag 1 van cyclus 1 een intraveneus corticosteroïd dat ten minste 1 uur vóór de infusie is voltooid (verplicht bij CLL, aanbevolen bij FL), plus een orale pijnstiller/koortswerend middel zoals paracetamol en een antihistaminicum ten minste 30 minuten daarvoor. Bij CLL is op dag 2 van cyclus 1 eveneens een intraveneus corticosteroïd verplicht. Voorbeelden zijn 100 mg prednison/prednisolon, 20 mg dexamethason of 80 mg methylprednisolon; hydrocortison mag niet worden gebruikt omdat het de IRR-percentages niet heeft verlaagd.
• Latere infusies bij CLL en FL: een orale pijnstiller/koortswerend middel als de vorige infusie geen IRR veroorzaakte; voeg een antihistaminicum toe na een IRR van graad 1 of 2; geef een intraveneus corticosteroïd, een pijnstiller en een antihistaminicum na een IRR van graad 3 of wanneer het lymfocytenaantal vóór de volgende behandeling hoger is dan 25 × 10⁹/l.
• Lupusnefritis: alle patiënten krijgen intraveneus methylprednisolon (80 mg) voltooid 30–60 minuten vóór de infusie, een orale pijnstiller/koortswerend middel (bijvoorbeeld 650–1.000 mg paracetamol) en een antihistaminicum. Vanaf dosis 6 wordt het corticosteroïd alleen gegeven aan patiënten die bij de vorige infusie een IRR hadden.

Aanbevolen dosis

• CLL (met chloorambucil, zes cycli van 28 dagen): cyclus 1 is 100 mg op dag 1, 900 mg op dag 2 (of voortzetting van dag 1), daarna 1.000 mg op dag 8 en op dag 15. Cycli 2–6 zijn 1.000 mg op dag 1. Er worden twee infusiezakken (100 mg en 900 mg) bereid. Als de eerste zak zonder snelheidswijzigingen of onderbrekingen is doorgelopen, mag de tweede dezelfde dag worden gegeven zonder de premedicatie te herhalen, mits tijd, omstandigheden en toezicht dit toelaten. Als de snelheid is gewijzigd of de infusie is onderbroken tijdens de eerste 100 mg, geef dan de tweede zak de volgende dag.
• FL, niet eerder behandeld: met chemotherapie als zes cycli van 28 dagen met bendamustine, zes cycli van 21 dagen met CHOP gevolgd door 2 aanvullende cycli met alleen Gazyvaro, of acht cycli van 21 dagen met CVP. Cyclus 1 is 1.000 mg op dag 1, 8 en 15, daarna 1.000 mg op dag 1 van de latere cycli. Patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons krijgen daarna om de 2 maanden 1.000 mg alleen gedurende 2 jaar of tot progressie.
• FL, na rituximab: met bendamustine gedurende zes cycli van 28 dagen, volgens hetzelfde schema van 1.000 mg (dag 1, 8 en 15 van cyclus 1, daarna dag 1 van cycli 2–6). Patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons, of stabiele ziekte, krijgen daarna om de 2 maanden 1.000 mg gedurende 2 jaar of tot progressie.
• Lupusnefritis (met mycofenolaatmofetil): 1.000 mg intraveneus als eerste infusie, daarna in week 2, week 24 en week 26 en vervolgens elke 6 maanden (dosis 5 zes maanden na dosis 4). De toestand en respons worden beoordeeld in week 76 en daarna, met een risico-batenanalyse voordat wordt doorgegaan.

Infusiesnelheid

• CLL: cyclus 1 dag 1 (100 mg) met 25 mg/uur gedurende 4 uur, zonder de snelheid te verhogen. Dag 2 (900 mg) met 50 mg/uur als de vorige infusie geen IRR veroorzaakte, met verhoging met 50 mg/uur elke 30 minuten tot een maximum van 400 mg/uur; na een IRR beginnen met 25 mg/uur. Latere infusies van 1.000 mg beginnen met 100 mg/uur (met verhoging met 100 mg/uur elke 30 minuten tot 400 mg/uur) als er geen IRR was en de laatste eerdere snelheid 100 mg/uur of hoger was; na een IRR beginnen met 50 mg/uur.
• FL: cyclus 1 dag 1 met 50 mg/uur, met verhoging met 50 mg/uur elke 30 minuten tot een maximum van 400 mg/uur. Latere infusies beginnen met 100 mg/uur (met verhoging met 100 mg/uur elke 30 minuten) na geen IRR of een IRR van graad 1, en met 50 mg/uur na een IRR van graad 2 of hoger. Patiënten zonder een IRR van graad 3 of hoger in cyclus 1 mogen vanaf cyclus 2 een infusie van korte duur (ongeveer 90 minuten) krijgen: 100 mg/uur gedurende 30 minuten, daarna 900 mg/uur gedurende ongeveer 60 minuten.
• Lupusnefritis: de eerste infusie begint met 50 mg/uur en wordt elke 30 minuten met 50 mg/uur verhoogd tot 400 mg/uur; vanaf dosis 2 met 100 mg/uur, elke 30 minuten met 100 mg/uur verhoogd tot 400 mg/uur. Patiënten zonder een IRR van graad 3 of hoger bij de vorige infusie mogen vanaf dosis 2 de infusie van korte duur krijgen (100 mg/uur gedurende 30 minuten, daarna 900 mg/uur gedurende ongeveer 60 minuten), met voortgezette premedicatie.
• Na een IRR van graad 1–2 met aanhoudende symptomen, of een IRR van graad 3, tijdens een infusie van korte duur wordt de volgende infusie met de standaardsnelheid gegeven.

Behandeling van infusiegerelateerde reacties

• Graad 4 (levensbedreigend): stop de infusie en staak de behandeling definitief.
• Graad 3 (ernstig): onderbreek de infusie tijdelijk en behandel de symptomen. Wanneer deze verdwenen zijn, hervat met niet meer dan de helft van de vorige snelheid en hervat de snelheidsverhoging als er geen verdere symptomen zijn. Een tweede IRR van graad 3 betekent de infusie stoppen en definitief staken.
• Graad 1–2 (licht tot matig): verlaag de snelheid en behandel de symptomen. Ga door zodra ze verdwenen zijn en hervat de snelheidsverhoging als er geen verdere symptomen zijn. Verlaag bij lupusnefritis de snelheid tot de helft van de snelheid op het moment van de reactie.

Dosisaanpassingen, vertraagde en gemiste doses

• Er worden geen dosisverlagingen van Gazyvaro aanbevolen.
• Als een geplande dosis wordt gemist, geef deze dan zo snel mogelijk zonder op de volgende geplande dosis te wachten, en houd het geplande interval tussen de doses aan. Als bij FL toxiciteit vóór dag 8 of dag 15 van cyclus 1 de behandeling vertraagt, worden die doses gegeven nadat de toxiciteit is verdwenen en verschuiven de latere bezoeken dienovereenkomstig. Houd tijdens de onderhoudsbehandeling het oorspronkelijke schema aan.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing. De veiligheid en werkzaamheid bij lupusnefritis boven 65 jaar zijn niet vastgesteld.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis (creatinineklaring 30–89 ml/min). De veiligheid en werkzaamheid bij ernstige stoornis (lager dan 30 ml/min) zijn niet vastgesteld.
• Leverfunctiestoornis: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er kan geen specifieke doseringsaanbeveling worden gedaan.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheid

IRR’s waren de meest voorkomende bijwerkingen, meestal tijdens de eerste 1.000 mg, en kunnen samenhangen met cytokinevrijgavesyndroom. Ze kunnen klinisch niet te onderscheiden zijn van IgE-gemedieerde allergische reacties zoals anafylaxie. De meeste waren licht tot matig en werden behandeld door de eerste infusie te vertragen of kort te onderbreken, maar er zijn ernstige en levensbedreigende IRR’s opgetreden. Het risico is hoger bij een hoge tumorlast of een circulerend lymfocytenaantal boven 25 × 10⁹/l bij CLL, bij nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 50 ml/min) en bij een score op de Cumulative Illness Rating Scale boven 6 samen met een creatinineklaring lager dan 70 ml/min. Na acute levensbedreigende ademhalingssymptomen, een IRR van graad 4 of een tweede IRR van graad 3 mogen geen verdere infusies worden gegeven. Patiënten met bestaande hart- of longziekte hebben tijdens en na de infusie zorgvuldige controle nodig.

Overgevoeligheid van het directe type (anafylaxie) en het vertraagde type (serumziekte) is gemeld, zelden bij de eerste infusie. Bij vermoeden: stop de infusie en staak de behandeling definitief.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is gemeld. Patiënten met risico hebben de hierboven beschreven profylaxe en zorgvuldige controle van nierfunctie, kalium en urinezuur in de eerste dagen nodig. Het wordt behandeld door elektrolytafwijkingen te corrigeren, de nierfunctie en vochtbalans te controleren en ondersteunende zorg, inclusief dialyse indien geïndiceerd.

Neutropenie en trombocytopenie

Ernstige en levensbedreigende neutropenie, inclusief febriele neutropenie, is gemeld. Controleer met regelmatige bloedonderzoeken tot het verdwenen is, overweeg G-CSF en overweeg doses uit te stellen. Antimicrobiële profylaxe wordt sterk aanbevolen bij ernstige neutropenie die langer dan een week duurt, en antivirale en antifungale profylaxe moeten worden overwogen. Laat optredende neutropenie (meer dan 28 dagen na het einde van de behandeling) of langdurige neutropenie kan voorkomen, en nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 50 ml/min) verhoogt het risico.

Ernstige en levensbedreigende trombocytopenie is waargenomen, inclusief acute trombocytopenie binnen 24 uur na een infusie, en fatale hemorragische voorvallen zijn gemeld in cyclus 1, hoewel een duidelijk verband niet is vastgesteld. Controleer de bloedplaatjes nauwlettend, vooral in de eerste cyclus, overweeg doses uit te stellen en houd rekening met plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia. Transfusie is ter beoordeling van de behandelend arts.

Stollingsafwijkingen

Gedissemineerde intravasale stolling, inclusief fatale gevallen, is gemeld. De meeste gevallen waren niet manifest, met veranderingen in bloedplaatjes en laboratoriumstollingsparameters 1–2 dagen na de eerste infusie die meestal binnen een tot twee weken verdwenen. Controleer vermoedelijke gevallen en stop Gazyvaro bij het eerste teken van vermoedelijke manifeste DIC.

Hartaandoeningen

Bij patiënten met een onderliggende hartaandoening zijn aritmieën (zoals atriumfibrilleren), angina pectoris, acuut coronair syndroom, myocardinfarct en hartfalen opgetreden, soms als onderdeel van een IRR en soms met fatale afloop. Controleer deze patiënten nauwlettend en hydrateer voorzichtig om vochtoverbelasting te voorkomen.

Infecties, hepatitis B en PML

Geef Gazyvaro niet tijdens een actieve infectie en wees voorzichtig bij patiënten met terugkerende of chronische infecties. Ernstige bacteriële en schimmelinfecties en nieuwe of gereactiveerde virale infecties kunnen optreden tijdens en na de behandeling, en sommige waren fataal. Bij CLL lopen patiënten met een score op de Cumulative Illness Rating Scale boven 6 en een creatinineklaring lager dan 70 ml/min een hoger risico. Bij FL waren de infectiepercentages het hoogst in de onderhoudsfase.

Reactivering van hepatitis B, soms met fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden, kan optreden met anti-CD20-antilichamen. Screen elke patiënt vóór de behandeling op hepatitis B (ten minste HBsAg en HBcAb). Patiënten met actieve hepatitis B mogen niet worden behandeld, en patiënten met positieve serologie moeten worden gecontroleerd en begeleid om reactivering te voorkomen (in de oncologie na advies van leverziektespecialisten).

PML is gemeld. Overweeg het bij elke patiënt met nieuwe of veranderde neurologische verschijnselen. Onderbreek Gazyvaro tijdens het onderzoek (neuroloog, MRI, liquoronderzoek op JC-virus-DNA) en staak definitief als PML wordt bevestigd; overweeg ook de gelijktijdige chemotherapie of immunosuppressie te verminderen of te staken. PML is niet gemeld in de placebogecontroleerde studies bij lupusnefritis.

Immunisatie

Levende of verzwakte virusvaccins worden niet aanbevolen tijdens de behandeling en tot herstel van de B-cellen. Zuigelingen van moeders die tijdens de zwangerschap aan Gazyvaro zijn blootgesteld, moeten worden gecontroleerd op B-celdepletie, en levende vaccins moeten worden uitgesteld tot het aantal B-cellen van de zuigeling hersteld is; het tijdstip wordt besproken met de arts van de zuigeling.

Folliculair lymfoom met laag risico

Bij niet eerder behandeld FL is de werkzaamheid bij FLIPI-laagrisicopatiënten (0–1) momenteel niet doorslaggevend. Bij de keuze van de behandeling voor deze patiënten moeten het veiligheidsprofiel van Gazyvaro plus chemotherapie en de situatie van de patiënt worden afgewogen.

Lupusnefritis

De waarschuwingen over infecties, hepatitis B-screening, neutropenie, IRR’s, PML en immunisatie gelden ook bij lupusnefritis. Voor IRR’s is premedicatie met corticosteroïden verplicht (zie hierboven). De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld boven 65 jaar of bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende 18 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Een studie bij cynomolgusapen toonde geen embryofoetale toxiciteit of teratogene effecten, maar wel volledige depletie van B-lymfocyten bij de nakomelingen, die herstelden met herstelde immuunfunctie binnen 6 maanden na de geboorte. Het antilichaam lijkt de placenta te passeren, en B-celdepletie kan worden verwacht bij blootgestelde zuigelingen. Gazyvaro mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
• Borstvoeding: obinutuzumab wordt bij dieren in de melk uitgescheiden en humaan IgG wordt in de moedermelk uitgescheiden. Vrouwen moeten tijdens de behandeling en gedurende 18 maanden na de laatste dosis stoppen met borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen specifieke dierstudies naar het effect op de vruchtbaarheid uitgevoerd.

Effect op rijvaardigheid

Gazyvaro heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. IRR’s komen zeer vaak voor bij de eerste infusie, en patiënten met infusiegerelateerde symptomen moeten niet rijden of machines bedienen totdat deze zijn verdwenen.

Bewaar de injectieflacon in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Houd de koudeketen tijdens transport en hantering ononderbroken.

Na verdunning in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)-oplossing tot 0,4–20 mg/ml is de infusieoplossing chemisch en fysisch stabiel gedurende 72 uur bij 2–8 °C, gevolgd door 48 uur (inclusief infusietijd) bij maximaal 30 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de bereide infusie onmiddellijk worden gebruikt. Anders zijn bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Elke verpakking bevat één heldere injectieflacon van type I-glas van 50 ml met een butylrubber stop, die 40 ml concentraat bevat.

3 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Zie voor de verdunde oplossing Bewaarcondities.

Alleen op recept (Rx), een geneesmiddel onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), gestart en onder toezicht van een ervaren arts. Gazyvaro wordt als intraveneuze infusie gegeven waar volledige reanimatievoorzieningen beschikbaar zijn, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, via levering in de koudeketen bij 2–8 °C.