Nogapendekin alfa inbakicept

O nogapendekin alfa inbakicept é um complexo de duas moléculas de nogapendekin alfa ligadas ao inbakicept, produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO-K1) por tecnologia recombinante. Imita a interleucina 15 (IL-15), uma citocina que regula a função das células natural killer (NK) e das células T de memória.

Mecanismo de ação

• Agonista do recetor da IL-15: a IL-15 sinaliza através de um recetor heterotrimérico composto pela cadeia gama comum, pela cadeia beta e por uma subunidade alfa específica da IL-15 (recetor alfa da IL-15). A IL-15 é apresentada em trans pela subunidade alfa ao recetor partilhado IL-2/IL-15 (cadeias beta e gama) nas células T CD4+ e CD8+ e nas células NK.
• Ativação imunitária: a ligação do complexo provoca a proliferação e a ativação das células NK, das células T CD4+ e CD8+ e das células T de memória, sem proliferação das células T reguladoras (Treg) imunossupressoras.
• Variante modificada: o nogapendekin alfa é uma variante da IL-15 com uma substituição de asparagina por aspartato na posição 72 (N72D), que aumenta a atividade biológica e prolonga a semivida sérica em comparação com a IL-15 livre (DrugBank).
• Atividade pré-clínica: num modelo de cancro da bexiga induzido por carcinogéneo em ratos imunocompetentes, a administração intravesical isolada ou com BCG mostrou atividade antitumoral; com BCG, reduziu a carga tumoral e aumentou a infiltração da bexiga por células T CD8+ e células NK estimuladas (DrugBank).
• Imunogenicidade: ocorreram anticorpos anti-medicamento emergentes do tratamento em 5% dos participantes no estudo de fase 2b (QUILT-2.005) e em 3% no QUILT-3.032. Não foi observado qualquer efeito na farmacocinética, eficácia ou segurança, mas os dados são limitados.

Farmacocinética

• Exposição sistémica: após a administração intravesical da dose recomendada, a exposição sistémica foi inferior a 100 pg/ml, o que ficou abaixo do limite inferior de quantificação em todos os doentes. A absorção para o organismo é, por isso, desprezável.
• Distribuição, metabolismo e eliminação: o RCM não refere mais dados farmacocinéticos.
• Populações especiais: não é necessário ajuste posológico em doentes idosos nem em caso de compromisso hepático ou renal.

• NMIBC que não responde ao BCG: em associação com o bacilo de Calmette-Guérin (BCG), para o tratamento de doentes adultos com cancro da bexiga não músculo-invasivo (NMIBC) que não respondem ao BCG, com carcinoma in situ (CIS), com ou sem tumores papilares.

No estudo pivô de braço único (QUILT-3.032, 100 adultos), a doença que não responde ao BCG foi definida como CIS persistente ou recorrente, isolado ou com doença Ta/T1, nos 12 meses seguintes à conclusão de uma terapêutica adequada com BCG.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

No estudo clínico (180 doentes com idades entre 46 e 93 anos a quem foi administrado Anktiva com BCG), as reações mais frequentes foram disúria (35%), hematúria (35%), polaquiúria (32%), infeção do trato urinário (24%), urgência urinária (22%), fadiga (20%), calafrios (13%), dor musculoesquelética (11%) e pirexia (10%). Estas frequências podem não ser totalmente atribuíveis ao Anktiva, uma vez que podem incluir contributos da doença subjacente ou do BCG. As reações de grau 3 ou superior observadas em mais de um doente foram infeção do trato urinário (2%), bacteriemia (1%), sepsia (1%), hematúria (3%), dor musculoesquelética (1%) e mialgia (1%). As reações graves observadas em mais de um doente foram infeção do trato urinário (2%), bacteriemia (1%) e hematúria (3%).

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, dor musculoesquelética (incluindo dor nas costas e no flanco), hematúria (incluindo cistite hemorrágica), disúria, polaquiúria, urgência urinária, fadiga, calafrios, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cistite, bacteriúria, bacteriemia, sepsia, anemia, leucocitose, linfadenopatia, apetite diminuído, desidratação, tonturas, cefaleia, dispneia, diarreia, náuseas, dor abdominal, obstipação, vómito, suores noturnos, prurido, erupção cutânea, mialgia, artralgia, fraqueza muscular, espasmo vesical, cistite não infeciosa, noctúria, incontinência urinária, dor no trato urinário, retenção urinária, dor vesical, incontinência de urgência, sintomas do trato urinário inferior, hesitação urinária, fluxo urinário diminuído, leucocitúria, dor genital, prostatite, hiperplasia benigna da próstata, estado gripal, dor torácica, creatinina no sangue aumentada, presença de células cancerosas na urina.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): artrite, anormalidade da urina, poliúria, ritmo de filtração glomerular diminuído, ureia no sangue aumentada, descarga peniana, dor no local de instilação.

Dado o seu mecanismo imunoativador, não se pode excluir toxicidade imunorrelacionada, embora a exposição sistémica após a utilização intravesical seja inferior ao limite de quantificação. As reações graves dignas de nota são infeção do trato urinário, bacteriemia e hematúria.

Não foram realizados estudos de interação.

• BCG: o Anktiva é utilizado apenas como mistura com BCG, pelo que o RCM do produto BCG se aplica a esse componente (incluindo a possibilidade de infeção sistémica grave por BCG, a retenção na bexiga e o posicionamento do doente).
• Compatibilidade da mistura: o Anktiva foi estudado apenas com OncoTICE e BCG-medac (ver Prazo de validade).

O Anktiva é administrado apenas na bexiga (por via intravesical), como mistura com BCG, através de um cateter urinário. Não deve ser administrado por injeção subcutânea, intravenosa ou intramuscular. O frasco para injetáveis não deve ser agitado, e a diluição antes da utilização intravesical está descrita na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• Indução: 400 microgramas por via intravesical, como mistura com BCG num volume de 50 ml, uma vez por semana durante 6 semanas.
• Reindução: pode ser administrado um segundo ciclo de indução se persistir CIS, com ou sem Ta de alto grau, na primeira avaliação após a indução (semana 12). O RCM solicita que a cistectomia seja reconsiderada antes da reindução em doentes elegíveis (ver Advertências e precauções especiais).
• Manutenção: para doentes sem doença ou com Ta de baixo grau, 400 microgramas com BCG uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas nos meses 4, 7, 10, 13 e 19 (num total de 15 doses). O Ta de baixo grau requer uma ressecção transuretral do tumor da bexiga (RTUTB) antes da instilação; o tratamento pode ser adiado até 28 dias após a RTUTB, se necessário.
• Manutenção prolongada: os doentes com resposta completa contínua no mês 25 ou posteriormente (cistoscopia negativa, com RTUTB ou biópsias, se aplicável, e citologia da urina negativa) podem receber três instilações semanais nos meses 25, 31 e 37, até um máximo de 9 instilações adicionais.
• Avaliação e duração: o estado do tumor é avaliado a cada 3 meses durante um máximo de 24 meses e, depois, de acordo com as normas locais. O tratamento continua até à persistência da doença após o último ciclo de indução, à recorrência ou progressão da doença (novo CIS e/ou qualquer doença T1 ou superior), toxicidade inaceitável ou até ao máximo de 37 meses.

Modo de administração

• A mistura de 50 ml de Anktiva e BCG é aspirada, ligando um cateter ao recipiente ou através de uma seringa de 50 ml, e instilada na bexiga através de um cateter urinário. O cateter é removido após a instilação.
• A mistura é retida na bexiga durante 2 horas e depois eliminada. Os doentes que não consigam retê-la durante 2 horas podem urinar mais cedo, se necessário; a dose não é repetida se o doente urinar antes das 2 horas.
• O RCM do produto BCG fornece informações sobre a retenção na bexiga e o posicionamento do doente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste posológico.
• Compromisso hepático ou renal: sem ajuste posológico.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante em crianças dos 0 aos menos de 18 anos de idade nesta indicação.

Rastreabilidade e via de administração

De modo a melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico, o nome e o número de lote do produto administrado devem ser registados de forma clara. O Anktiva destina-se exclusivamente à via intravesical.

Infeções sistémicas graves por BCG

A possibilidade de infeção sistémica grave por BCG com necessidade de terapêutica antituberculose deve ser considerada antes de iniciar a terapêutica com BCG. O RCM do produto BCG específico utilizado fornece os pormenores.

Adiamento da cistectomia

O adiamento da cistectomia em doentes com NMIBC com CIS que não respondem ao BCG, com ou sem tumores papilares, tratados com Anktiva e BCG pode levar a cancro da bexiga músculo-invasivo ou metastático. Dos 100 doentes avaliáveis no QUILT-3.032, 10% progrediram para doença músculo-invasiva (T2 ou superior) e 5% de todos os participantes desenvolveram doença metastática aos 24 meses (nenhum aos 12 meses). Se um doente com CIS clinicamente elegível para cistectomia não tiver atingido uma resposta completa (ausência de doença ou Ta de baixo grau) na avaliação às 12 semanas após a indução, a cistectomia deve ser reconsiderada como alternativa à reindução. O risco de doença músculo-invasiva ou metastática aumenta quanto mais a cistectomia for adiada na presença de CIS persistente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 1 semana após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas nem estudos de reprodução animal. Em modelos murinos de gestação, a via da IL-15 aumenta as células NK uterinas e o interferão gama, o que perturba a tolerância materna ao feto e aumenta a perda embriofetal. O tratamento não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz.
• Amamentação: a exposição sistémica da mulher a amamentar é desprezável (abaixo do limite de quantificação), pelo que não são esperados efeitos no lactente, e o RCM refere que o tratamento pode ser utilizado durante a amamentação. Não existem dados sobre a passagem para o leite materno. As afirmações anteriores dizem respeito apenas ao Anktiva; o RCM do produto BCG estabelece o seu próprio aconselhamento.
• Fertilidade: sem dados clínicos. Não são esperados efeitos na fertilidade, uma vez que a exposição sistémica é inferior ao limite de quantificação.

Excipientes

Cada dose contém menos de 1 mmol (39 mg) de potássio e menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de potássio e de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O Anktiva tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Sendo um produto refrigerado, é transportado na cadeia de frio desde o fornecimento até à clínica ou ao hospital.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Mistura com BCG: a estabilidade química e física em utilização foi demonstrada durante um máximo de 2 horas a 2–8 °C, protegida da luz, com OncoTICE e durante um máximo de 24 horas nas mesmas condições com BCG-medac. O Anktiva foi estudado apenas com estes dois produtos BCG.
• Ponto de vista microbiológico: a menos que o método de abertura, reconstituição ou diluição exclua o risco de contaminação, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Anktiva é misturado com BCG e instilado na bexiga através de um cateter urinário por profissionais de saúde, pelo que é fornecido à clínica ou ao hospital que o administra. É necessária a entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.