Nogapendekin alfa inbakicept

Nogapendekin alfa inbakicept ist ein Komplex aus zwei Nogapendekin-alfa-Molekülen, die an Inbakicept gebunden sind, und wird mittels rekombinanter Technologie in Zellen aus Ovarien des chinesischen Hamsters (CHO-K1) hergestellt. Er ahmt Interleukin-15 (IL-15) nach, ein Zytokin, das die Funktion der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und der Gedächtnis-T-Zellen reguliert.

Wirkmechanismus

• IL-15-Rezeptoragonist: IL-15 überträgt Signale über einen heterotrimeren Rezeptor, der aus der gemeinsamen Gamma-Kette, der Beta-Kette und einer IL-15-spezifischen Alpha-Untereinheit (IL-15-Rezeptor alpha) besteht. IL-15 wird durch die Alpha-Untereinheit an den gemeinsamen IL-2/IL-15-Rezeptor (Beta- und Gamma-Kette) auf CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie NK-Zellen transpräsentiert.
• Immunaktivierung: Die Bindung des Komplexes bewirkt die Proliferation und Aktivierung von NK-Zellen, CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie Gedächtnis-T-Zellen, ohne Proliferation immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen (Treg-Zellen).
• Modifizierte Variante: Nogapendekin alfa ist eine IL-15-Variante mit einem Austausch von Asparagin gegen Aspartat an Position 72 (N72D), der die biologische Aktivität erhöht und die Serumhalbwertszeit im Vergleich zu freiem IL-15 verlängert (DrugBank).
• Präklinische Aktivität: In einem karzinogeninduzierten Blasenkrebsmodell bei immunkompetenten Ratten zeigte die intravesikale Gabe allein oder mit BCG eine Antitumoraktivität; mit BCG verringerte sie die Tumorlast und erhöhte die Infiltration der Blase durch stimulierte CD8+-T-Zellen und NK-Zellen (DrugBank).
• Immunogenität: Unter der Behandlung aufgetretene Antikörper gegen den Wirkstoff (Anti-Drug-Antikörper) wurden in der Phase-2b-Studie (QUILT-2.005) bei 5 % der Teilnehmer und in QUILT-3.032 bei 3 % nachgewiesen. Es wurde kein Einfluss auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Datenlage ist jedoch begrenzt.

Pharmakokinetik

• Systemische Exposition: Nach intravesikaler Gabe der empfohlenen Dosis lag die systemische Exposition unter 100 pg/ml und damit bei allen Patienten unter der unteren Quantifizierungsgrenze. Die Aufnahme in den Körper ist daher vernachlässigbar.
• Verteilung, Metabolismus und Elimination: Die Fachinformation enthält keine weiteren pharmakokinetischen Daten.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten sowie bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

• BCG-unresponsiver NMIBC: in Kombination mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BCG-unresponsivem nichtmuskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) mit Carcinoma in situ (CIS) mit oder ohne papilläre Tumoren.

In der pivotalen einarmigen Studie (QUILT-3.032, 100 Erwachsene) war die BCG-unresponsive Erkrankung als persistierendes oder rezidivierendes CIS, allein oder mit Ta/T1-Erkrankung, innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer geeigneten BCG-Therapie definiert.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

In der klinischen Studie (180 Patienten im Alter von 46 bis 93 Jahren, die Anktiva mit BCG erhielten) waren die häufigsten Reaktionen Dysurie (35 %), Hämaturie (35 %), Pollakisurie (32 %), Harnwegsinfektion (24 %), Harndrang (22 %), Ermüdung (20 %), Schüttelfrost (13 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (11 %) und Fieber (10 %). Diese Häufigkeiten sind möglicherweise nicht vollständig auf Anktiva zurückzuführen, da sie Beiträge der Grunderkrankung oder von BCG enthalten können. Reaktionen vom Grad 3 oder höher, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Harnwegsinfektion (2 %), Bakteriämie (1 %), Sepsis (1 %), Hämaturie (3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1 %) und Myalgie (1 %). Schwerwiegende Reaktionen, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Harnwegsinfektion (2 %), Bakteriämie (1 %) und Hämaturie (3 %).

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (einschließlich Rücken- und Flankenschmerzen), Hämaturie (einschließlich hämorrhagischer Zystitis), Dysurie, Pollakisurie, Harndrang, Ermüdung, Schüttelfrost, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Zystitis, Bakteriurie, Bakteriämie, Sepsis, Anämie, Leukozytose, Lymphadenopathie, verminderter Appetit, Dehydratation, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation, Erbrechen, Nachtschweiß, Pruritus, Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, muskuläre Schwäche, Blasenspasmus, nichtinfektiöse Zystitis, Nykturie, Harninkontinenz, Schmerzen im Harnwegsbereich, Harnretention, Blasenschmerzen, Dranginkontinenz, Symptome der unteren Harnwege, Harnverhaltung, verminderter Harnfluss, Leukozyturie, Schmerzen im Genitalbereich, Prostatitis, gutartige Prostatahyperplasie, grippeähnliche Erkrankung, Brustkorbschmerz, Kreatinin im Blut erhöht, Krebszellen im Urin.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Arthritis, Urinanomalie, Polyurie, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Harnstoff im Blut erhöht, Penisaufluss, Schmerzen an der Instillationsstelle.

Aufgrund des immunaktivierenden Mechanismus kann eine immunbedingte Toxizität nicht ausgeschlossen werden, obwohl die systemische Exposition nach intravesikaler Anwendung unter der Quantifizierungsgrenze liegt. Die erwähnenswerten schwerwiegenden Reaktionen sind Harnwegsinfektion, Bakteriämie und Hämaturie.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• BCG: Anktiva wird nur als Mischung mit BCG angewendet, daher gilt für diese Komponente die Fachinformation des BCG-Produkts (einschließlich der Möglichkeit einer schweren systemischen BCG-Infektion, der Blasenretention und der Lagerung des Patienten).
• Kompatibilität der Mischung: Anktiva wurde nur mit OncoTICE und BCG-medac untersucht (siehe Haltbarkeit).

Anktiva wird nur in die Blase (intravesikal) als Mischung mit BCG über einen Harnkatheter verabreicht. Es darf nicht als subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden, und die Verdünnung vor der intravesikalen Anwendung ist in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.

Empfohlene Dosis

• Induktionstherapie: 400 Mikrogramm intravesikal als Mischung mit BCG in einem Volumen von 50 ml einmal wöchentlich über 6 Wochen.
• Re-Induktion: Ein zweiter Induktionszyklus kann gegeben werden, wenn bei der ersten Beurteilung nach der Induktion (Woche 12) noch ein CIS, mit oder ohne hochgradiges Ta, vorhanden ist. Die Fachinformation sieht vor, dass bei geeigneten Patienten vor der Re-Induktion eine Zystektomie erneut in Erwägung gezogen wird (siehe Besondere Hinweise).
• Erhaltungstherapie: Für Patienten ohne Erkrankung oder mit niedriggradigem Ta 400 Mikrogramm mit BCG einmal wöchentlich über 3 aufeinanderfolgende Wochen in den Monaten 4, 7, 10, 13 und 19 (insgesamt 15 Dosen). Bei niedriggradigem Ta ist vor der Instillation eine transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT) erforderlich; die Behandlung kann nach der TURBT bei Bedarf um bis zu 28 Tage verschoben werden.
• Verlängerte Erhaltungstherapie: Patienten mit anhaltendem vollständigem Ansprechen in Monat 25 oder später (negative Zystoskopie, gegebenenfalls mit TURBT oder Biopsien, und negative Urinzytologie) können drei wöchentliche Instillationen in den Monaten 25, 31 und 37 erhalten, bis zu 9 zusätzliche Instillationen.
• Beurteilung und Dauer: Der Tumorstatus wird über bis zu 24 Monate alle 3 Monate beurteilt, danach nach den örtlichen Standards. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Erkrankung nach dem letzten Induktionszyklus persistiert, die Erkrankung rezidiviert oder fortschreitet (neues CIS und/oder jede T1-Erkrankung oder höher), die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist oder eine Höchstdauer von 37 Monaten erreicht ist.

Art der Anwendung

• Die 50 ml Mischung aus Anktiva und BCG wird aufgezogen, entweder durch Anschluss eines Katheters an den Behälter oder über eine 50-ml-Spritze, und über einen Harnkatheter in die Blase instilliert. Der Katheter wird nach der Instillation entfernt.
• Die Mischung verbleibt 2 Stunden in der Blase und wird dann ausgeschieden. Patienten, die sie nicht 2 Stunden halten können, dürfen bei Bedarf früher die Blase entleeren; die Dosis wird nicht wiederholt, wenn der Patient vor Ablauf von 2 Stunden die Blase entleert.
• Informationen zur Retention in der Blase und zur Lagerung des Patienten enthält die Fachinformation des BCG-Produkts.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: keine Dosisanpassung.
• Kinder und Jugendliche: In dieser Indikation gibt es keine relevante Anwendung bei Kindern im Alter von 0 bis unter 18 Jahren.

Rückverfolgbarkeit und Anwendungsweg

Um die Rückverfolgbarkeit dieses biologischen Arzneimittels zu verbessern, müssen die Bezeichnung und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Anktiva ist nur zur intravesikalen Anwendung bestimmt.

Schwere systemische BCG-Infektionen

Die Möglichkeit einer schweren systemischen BCG-Infektion, die eine Tuberkulosetherapie erforderlich machen könnte, sollte vor Beginn der BCG-Therapie berücksichtigt werden. Die Fachinformation des jeweils verwendeten BCG-Produkts enthält die Einzelheiten.

Verzögerung der Zystektomie

Eine Verzögerung der Zystektomie bei Patienten mit BCG-unresponsivem NMIBC mit CIS, mit oder ohne papilläre Tumoren, die mit Anktiva und BCG behandelt wurden, könnte zu muskelinvasivem oder metastasiertem Blasenkrebs führen. Von 100 auswertbaren Patienten in QUILT-3.032 schritten 10 % zu einer muskelinvasiven Erkrankung (T2 oder höher) fort, und 5 % aller Teilnehmer entwickelten innerhalb von 24 Monaten eine metastasierte Erkrankung (keine nach 12 Monaten). Wenn ein Patient mit CIS, der medizinisch für eine Zystektomie in Frage kommt, bei der Beurteilung 12 Wochen nach der Induktion kein vollständiges Ansprechen (keine Erkrankung oder niedriggradiges Ta) erreicht hat, sollte die Zystektomie als Alternative zur Re-Induktion erneut in Erwägung gezogen werden. Das Risiko für muskelinvasiven oder metastasierten Blasenkrebs steigt, je länger die Zystektomie bei persistierendem CIS hinausgezögert wird.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren und keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien vor. In murinen Schwangerschaftsmodellen erhöht der IL-15-Signalweg die natürlichen Killerzellen der Gebärmutter und Interferon-gamma, was die maternale Toleranz gegenüber dem Fötus stört und embryo-fetale Verluste erhöht. Die Behandlung wird in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Die systemische Exposition der stillenden Frau ist vernachlässigbar (unter der Quantifizierungsgrenze), daher sind keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten, und laut Fachinformation kann die Behandlung während der Stillzeit angewendet werden. Es liegen keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vor. Die vorstehenden Aussagen betreffen nur Anktiva; die Fachinformation des BCG-Produkts enthält eigene Empfehlungen.
• Fertilität: Keine klinischen Daten. Es sind keine Auswirkungen auf die Fertilität zu erwarten, da die systemische Exposition unter der Quantifizierungsgrenze liegt.

Sonstige Bestandteile

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium und weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist nahezu kalium- und natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Anktiva hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Als gekühltes Produkt wird es von der Lieferung bis zur Klinik oder zum Krankenhaus in der Kühlkette transportiert.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Mischung mit BCG: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 2 Stunden bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, mit OncoTICE und für bis zu 24 Stunden unter denselben Bedingungen mit BCG-medac nachgewiesen. Anktiva wurde nur mit diesen beiden BCG-Produkten untersucht.
• Mikrobiologischer Gesichtspunkt: Sofern die Methode des Öffnens, der Rekonstitution oder der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt, sollte das Produkt sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx). Anktiva wird mit BCG gemischt und von medizinischem Fachpersonal über einen Harnkatheter in die Blase instilliert, daher wird es an die Klinik oder das Krankenhaus geliefert, die bzw. das es verabreicht. Eine Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C ist erforderlich.