Ногапендекин альфа инбакицепт

Ногапендекин альфа инбакицепт — комплекс из двух молекул ногапендекина альфа, связанных с инбакицептом, получаемый в клетках яичника китайского хомячка (CHO-K1) с помощью рекомбинантной технологии. Он имитирует интерлейкин-15 (IL-15) — цитокин, регулирующий функцию естественных киллеров (NK-клеток) и Т-клеток памяти.

Механизм действия

• Агонист рецептора IL-15: IL-15 передаёт сигнал через гетеротримерный рецептор, состоящий из общей гамма-цепи, бета-цепи и IL-15-специфичной альфа-субъединицы (рецептор IL-15 альфа). Альфа-субъединица транс-презентирует IL-15 общему рецептору IL-2/IL-15 (бета- и гамма-цепи) на CD4+ и CD8+ Т-клетках и NK-клетках.
• Иммунная активация: связывание комплекса вызывает пролиферацию и активацию NK-клеток, CD4+ и CD8+ Т-клеток и Т-клеток памяти без пролиферации иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток (Treg).
• Модифицированный вариант: ногапендекин альфа — вариант IL-15 с заменой аспарагина на аспартат в положении 72 (N72D), которая повышает биологическую активность и увеличивает период полувыведения из сыворотки по сравнению со свободным IL-15 (DrugBank).
• Доклиническая активность: на модели рака мочевого пузыря, индуцированного канцерогеном, у иммунокомпетентных крыс внутрипузырное введение отдельно или с БЦЖ показало противоопухолевую активность; с БЦЖ оно уменьшало опухолевую нагрузку и усиливало инфильтрацию мочевого пузыря стимулированными CD8+ Т-клетками и NK-клетками (DrugBank).
• Иммуногенность: антитела к препарату, возникшие на фоне лечения, выявлены у 5 % участников исследования фазы 2b (QUILT-2.005) и у 3 % участников QUILT-3.032. Влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность не отмечено, но данные ограничены.

Фармакокинетика

• Системная экспозиция: после внутрипузырного введения в рекомендуемой дозе системная экспозиция была ниже 100 пг/мл, что ниже нижнего предела количественного определения у всех пациентов. Поэтому всасывание в организм пренебрежимо мало.
• Распределение, метаболизм и выведение: в SmPC другие фармакокинетические данные не приводятся.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов, а также при печёночной или почечной недостаточности.

• МНИРМП, не отвечающий на БЦЖ: в комбинации с бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) для лечения взрослых пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря (МНИРМП) с карциномой in situ (CIS), не отвечающим на БЦЖ, с папиллярными опухолями или без них.

В ключевом исследовании с одной группой (QUILT-3.032, 100 взрослых) заболевание, не отвечающее на БЦЖ, определялось как персистирующая или рецидивирующая CIS, отдельно или вместе с заболеванием Ta/T1, в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

В клиническом исследовании (180 пациентов в возрасте от 46 до 93 лет, получавших Anktiva с БЦЖ) наиболее частыми реакциями были дизурия (35 %), гематурия (35 %), поллакиурия (32 %), инфекция мочевыводящих путей (24 %), императивные позывы к мочеиспусканию (22 %), утомляемость (20 %), озноб (13 %), скелетно-мышечная боль (11 %) и лихорадка (10 %). Эти частоты могут быть не полностью связаны с препаратом Anktiva, так как могут включать вклад основного заболевания или БЦЖ. Реакции 3-й степени или выше, наблюдавшиеся более чем у одного пациента, — инфекция мочевыводящих путей (2 %), бактериемия (1 %), сепсис (1 %), гематурия (3 %), скелетно-мышечная боль (1 %) и миалгия (1 %). Серьёзные реакции, наблюдавшиеся более чем у одного пациента, — инфекция мочевыводящих путей (2 %), бактериемия (1 %) и гематурия (3 %).

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, скелетно-мышечная боль (включая боль в спине и в боку), гематурия (включая геморрагический цистит), дизурия, поллакиурия, императивные позывы к мочеиспусканию, утомляемость, озноб, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): цистит, бактериурия, бактериемия, сепсис, анемия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, снижение аппетита, обезвоживание, головокружение, головная боль, одышка, диарея, тошнота, боль в животе, запор, рвота, ночная потливость, зуд, сыпь, миалгия, артралгия, мышечная слабость, спазм мочевого пузыря, неинфекционный цистит, ноктурия, недержание мочи, боль в мочевыводящих путях, задержка мочи, боль в мочевом пузыре, императивное недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей, затруднённое начало мочеиспускания, снижение скорости потока мочи, лейкоцитурия, боль в области половых органов, простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, гриппоподобное состояние, боль в грудной клетке, повышение креатинина в крови, опухолевые клетки в моче.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): артрит, изменения мочи, полиурия, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение мочевины в крови, выделения из полового члена, боль в месте инстилляции.

Из-за механизма иммунной активации иммуноопосредованную токсичность исключить нельзя, хотя системная экспозиция после внутрипузырного применения ниже предела количественного определения. Из серьёзных реакций следует отметить инфекцию мочевыводящих путей, бактериемию и гематурию.

Исследования взаимодействий не проводились.

• БЦЖ: Anktiva применяется только в смеси с БЦЖ, поэтому к этому компоненту применяется SmPC препарата БЦЖ (включая возможность тяжёлой системной БЦЖ-инфекции, удержание в мочевом пузыре и положение пациента).
• Совместимость смеси: Anktiva изучали только с OncoTICE и BCG-medac (см. раздел «Срок годности»).

Anktiva вводят только в мочевой пузырь (внутрипузырно) в виде смеси с БЦЖ через мочевой катетер. Его нельзя вводить подкожно, внутривенно или внутримышечно. Флакон нельзя встряхивать, а разведение перед внутрипузырным применением описано в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• Индукция: 400 мкг внутрипузырно в виде смеси с БЦЖ в объёме 50 мл один раз в неделю в течение 6 недель.
• Повторная индукция: второй курс индукции может быть проведён, если при первой оценке после индукции (неделя 12) сохраняется CIS, с Ta высокой степени злокачественности или без неё. В SmPC указано, что у подходящих пациентов до повторной индукции следует повторно рассмотреть цистэктомию (см. раздел «Особые указания»).
• Поддерживающая терапия: для пациентов без заболевания или с Ta низкой степени злокачественности — 400 мкг с БЦЖ один раз в неделю в течение 3 последовательных недель в месяцы 4, 7, 10, 13 и 19 (всего 15 доз). При Ta низкой степени злокачественности перед инстилляцией необходима трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (ТУР); при необходимости лечение можно отложить не более чем на 28 дней после ТУР.
• Продлённая поддерживающая терапия: пациенты с сохраняющимся полным ответом на 25-м месяце или позднее (отрицательная цистоскопия, при необходимости с ТУР или биопсиями, и отрицательная цитология мочи) могут получать три еженедельные инстилляции в месяцы 25, 31 и 37, до 9 дополнительных инстилляций.
• Оценка и длительность: статус опухоли оценивают каждые 3 месяца в течение до 24 месяцев, а далее — в соответствии с местными стандартами. Лечение продолжают до сохранения заболевания после последнего курса индукции, до рецидива или прогрессирования заболевания (новая CIS и/или любое заболевание T1 или выше), до неприемлемой токсичности или до достижения максимума в 37 месяцев.

Способ введения

• Смесь Anktiva и БЦЖ объёмом 50 мл набирают — либо подсоединив катетер к контейнеру, либо с помощью шприца на 50 мл — и вводят в мочевой пузырь через мочевой катетер. После инстилляции катетер удаляют.
• Смесь удерживают в мочевом пузыре 2 часа, а затем выводят с мочой. Пациенты, которые не могут удерживать её 2 часа, при необходимости могут помочиться раньше; если пациент помочился до истечения 2 часов, дозу не повторяют.
• Информацию об удержании в мочевом пузыре и положении пациента содержит SmPC препарата БЦЖ.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Печёночная или почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Дети и подростки: значимого применения у детей в возрасте от 0 до менее 18 лет по данному показанию нет.

Прослеживаемость и путь введения

Чтобы улучшить прослеживаемость этого биологического лекарственного препарата, название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать. Anktiva предназначен только для внутрипузырного применения.

Тяжёлые системные БЦЖ-инфекции

Перед началом терапии БЦЖ следует учитывать возможность тяжёлой системной БЦЖ-инфекции, требующей противотуберкулёзного лечения. Подробности приведены в SmPC конкретного используемого препарата БЦЖ.

Отсрочка цистэктомии

Отсрочка цистэктомии у пациентов с не отвечающим на БЦЖ МНИРМП с CIS, с папиллярными опухолями или без них, получающих Anktiva и БЦЖ, может привести к мышечно-инвазивному или метастатическому раку мочевого пузыря. Из 100 пациентов, подлежавших оценке в QUILT-3.032, у 10 % отмечено прогрессирование до мышечно-инвазивного заболевания (T2 или выше), а у 5 % всех участников к 24 месяцам развилось метастатическое заболевание (ни у кого — к 12 месяцам). Если у пациента с CIS, которому по медицинским показаниям возможна цистэктомия, не достигнут полный ответ (отсутствие заболевания или Ta низкой степени злокачественности) при оценке через 12 недель после индукции, цистэктомию следует рассмотреть повторно как альтернативу повторной индукции. Риск мышечно-инвазивного или метастатического заболевания растёт тем больше, чем дольше откладывается цистэктомия при сохраняющейся CIS.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, исследований репродуктивной токсичности на животных не проводилось. На мышиных моделях беременности путь IL-15 повышает число NK-клеток матки и уровень интерферона-гамма, что нарушает материнскую толерантность к плоду и увеличивает эмбрио-фетальные потери. Лечение не рекомендуется при беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: системная экспозиция кормящей женщины пренебрежимо мала (ниже предела количественного определения), поэтому влияния на ребёнка не ожидается, а в SmPC указано, что лечение можно применять во время грудного вскармливания. Данных о переходе в грудное молоко нет. Сказанное выше относится только к препарату Anktiva; в SmPC препарата БЦЖ содержатся собственные рекомендации.
• Фертильность: клинических данных нет. Влияния на фертильность не ожидается, так как системная экспозиция ниже предела количественного определения.

Вспомогательные вещества

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия и менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит калия и натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Anktiva не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Как охлаждаемый препарат, он транспортируется по холодовой цепи от поставки до клиники или больницы.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Смесь с БЦЖ: химическая и физическая стабильность в процессе использования показана в течение до 2 часов при 2–8 °C с защитой от света для смеси с OncoTICE и в течение до 24 часов в тех же условиях для смеси с BCG-medac. Anktiva изучали только с этими двумя препаратами БЦЖ.
• С микробиологической точки зрения: если способ вскрытия, восстановления или разведения не исключает риск контаминации, препарат следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за время и условия хранения в процессе использования несёт пользователь.

Только по рецепту (Rx). Anktiva смешивают с БЦЖ и вводят в мочевой пузырь через мочевой катетер медицинские работники, поэтому он поставляется в клинику или больницу, где его вводят. Требуется доставка по холодовой цепи при 2–8 °C.