Nogapendekin alfa inbakicept

Nogapendekin alfa inbakicept jest kompleksem dwóch cząsteczek nogapendekinu alfa związanych z inbakiceptem, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO-K1) z zastosowaniem technologii rekombinacji. Naśladuje on interleukinę 15 (IL-15), cytokinę regulującą czynność komórek NK (natural killer) i limfocytów T pamięci.

Mechanizm działania

• Agonista receptora IL-15: IL-15 przekazuje sygnały za pośrednictwem heterotrimerycznego receptora złożonego ze wspólnego łańcucha gamma, łańcucha beta i swoistej dla IL-15 podjednostki alfa (receptor α IL-15). IL-15 jest trans-prezentowana przez podjednostkę alfa wspólnemu receptorowi IL-2/IL-15 (łańcuchy beta i gamma) na limfocytach T CD4+ i CD8+ oraz komórkach NK.
• Aktywacja immunologiczna: wiązanie kompleksu powoduje proliferację i aktywację komórek NK, limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz limfocytów T pamięci, bez proliferacji immunosupresyjnych limfocytów T regulatorowych (Treg).
• Zmodyfikowany wariant: nogapendekin alfa jest wariantem IL-15 z zamianą asparaginy na asparaginian w pozycji 72 (N72D), która zwiększa aktywność biologiczną i wydłuża okres półtrwania w surowicy w porównaniu z wolną IL-15 (DrugBank).
• Aktywność przedkliniczna: w modelu raka pęcherza moczowego indukowanego czynnikiem rakotwórczym u szczurów immunokompetentnych podanie do pęcherza samodzielnie lub z BCG wykazało działanie przeciwnowotworowe; w połączeniu z BCG zmniejszało obciążenie guzem i zwiększało nacieczenie pęcherza przez pobudzone limfocyty T CD8+ i komórki NK (DrugBank).
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe powstałe w trakcie leczenia wystąpiły u 5% uczestników badania fazy 2b (QUILT-2.005) i u 3% uczestników badania QUILT-3.032. Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania, ale dane są ograniczone.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja ogólnoustrojowa: po podaniu do pęcherza zalecanej dawki ekspozycja ogólnoustrojowa wynosiła poniżej 100 pg/ml, czyli była poniżej dolnej granicy oznaczalności u wszystkich pacjentów. Wchłanianie do organizmu jest zatem znikome.
• Dystrybucja, metabolizm i eliminacja: SmPC nie podaje dalszych danych farmakokinetycznych.
• Szczególne populacje: u pacjentów w podeszłym wieku oraz w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.

• Oporny na BCG NMIBC: w skojarzeniu ze szczepionką BCG (Bacillus Calmette-Guérin), w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na BCG rakiem pęcherza moczowego nienaciekającym mięśniówki (NMIBC) w stadium raka in situ (CIS), z obecnością guzów brodawkowatych lub bez.

W kluczowym badaniu z jedną grupą (QUILT-3.032, 100 dorosłych) chorobę oporną na BCG zdefiniowano jako przetrwały lub nawracający CIS, samodzielnie lub z chorobą Ta/T1, w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniego leczenia BCG.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W badaniu klinicznym (180 pacjentów w wieku od 46 do 93 lat, którym podawano Anktiva z BCG) najczęstszymi reakcjami były dyzuria (35%), krwiomocz (35%), częstomocz (32%), zakażenie układu moczowego (24%), naglące parcie na mocz (22%), zmęczenie (20%), dreszcze (13%), ból mięśniowo-szkieletowy (11%) i gorączka (10%). Te częstości mogą nie być w pełni związane z produktem Anktiva, ponieważ mogą obejmować udział choroby podstawowej lub BCG. Reakcjami stopnia 3 lub wyższego, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta, były zakażenie układu moczowego (2%), bakteriemia (1%), sepsa (1%), krwiomocz (3%), ból mięśniowo-szkieletowy (1%) i mialgia (1%). Reakcjami poważnymi, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta, były zakażenie układu moczowego (2%), bakteriemia (1%) i krwiomocz (3%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie układu moczowego, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból pleców i boku), krwiomocz (w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego), dyzuria, częstomocz, naglące parcie na mocz, zmęczenie, dreszcze, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie pęcherza moczowego, bakteriomocz, bakteriemia, sepsa, niedokrwistość, leukocytoza, limfadenopatia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie, zawroty głowy, ból głowy, duszność, biegunka, nudności, ból w jamie brzusznej, zaparcie, wymioty, nocne poty, świąd, wysypka, mialgia, bóle stawów, osłabienie mięśni, skurcz pęcherza moczowego, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, nykturia, nietrzymanie moczu, ból dróg moczowych, zatrzymanie moczu, ból pęcherza moczowego, nietrzymanie moczu z parcia naglącego, objawy ze strony dolnych dróg moczowych, trudności z rozpoczęciem mikcji, zmniejszenie przepływu moczu, leukocyturia, ból narządów płciowych, zapalenie gruczołu krokowego, łagodny rozrost gruczołu krokowego, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej, kreatynina we krwi podwyższona, komórki nowotworowe w moczu obecne.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie stawów, nieprawidłowości w moczu, wielomocz, współczynnik filtracji kłębuszkowej obniżony, mocznik we krwi podwyższony, wydzielina z prącia, ból w miejscu instylacji.

Ze względu na mechanizm pobudzający układ odpornościowy nie można wykluczyć toksyczności o podłożu immunologicznym, chociaż ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu do pęcherza jest poniżej granicy oznaczalności. Do godnych uwagi reakcji poważnych należą zakażenie układu moczowego, bakteriemia i krwiomocz.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

• BCG: produkt Anktiva jest stosowany wyłącznie w mieszaninie z BCG, dlatego do tego składnika ma zastosowanie SmPC produktu BCG (w tym możliwość ciężkiego ogólnoustrojowego zakażenia BCG, utrzymywanie w pęcherzu i pozycja pacjenta).
• Zgodność mieszaniny: produkt Anktiva badano wyłącznie z OncoTICE i BCG-medac (patrz Okres ważności).

Produkt Anktiva podaje się wyłącznie do pęcherza moczowego (dopęcherzowo), w mieszaninie z BCG, przez cewnik moczowy. Nie wolno go podawać we wstrzyknięciu podskórnym, dożylnym ani domięśniowym. Fiolki nie wolno wstrząsać, a rozcieńczanie przed podaniem dopęcherzowym opisano w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• Indukcja: 400 mikrogramów dopęcherzowo, w mieszaninie z BCG w objętości 50 ml, raz na tydzień przez 6 tygodni.
• Ponowna indukcja: drugi cykl indukcji można podać, jeśli CIS, z guzem Ta o wysokim stopniu złośliwości lub bez niego, utrzymuje się w pierwszej ocenie po indukcji (tydzień 12). SmPC wymaga, aby u kwalifikujących się pacjentów przed ponowną indukcją ponownie rozważyć cystektomię (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Leczenie podtrzymujące: u pacjentów bez choroby lub z guzem Ta o niskim stopniu złośliwości 400 mikrogramów z BCG raz na tydzień przez 3 kolejne tygodnie w miesiącach 4, 7, 10, 13 i 19 (łącznie 15 dawek). Guz Ta o niskim stopniu złośliwości wymaga przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) przed instylacją; w razie potrzeby leczenie można odroczyć o maksymalnie 28 dni po TURBT.
• Przedłużone leczenie podtrzymujące: pacjenci z utrzymującą się pełną odpowiedzią w miesiącu 25 lub później (ujemna cystoskopia, w razie potrzeby z TURBT lub biopsjami, oraz ujemna cytologia moczu) mogą otrzymać trzy cotygodniowe instylacje w miesiącach 25, 31 i 37, maksymalnie 9 dodatkowych instylacji.
• Ocena i czas trwania: stan guza ocenia się co 3 miesiące przez okres do 24 miesięcy, a potem zgodnie z lokalnymi standardami. Leczenie kontynuuje się do czasu utrzymywania się choroby po ostatnim cyklu indukcji, nawrotu lub progresji choroby (nowy CIS i (lub) jakakolwiek choroba w stadium T1 lub wyższym), niedopuszczalnej toksyczności lub osiągnięcia maksymalnie 37 miesięcy.

Sposób podawania

• Mieszaninę 50 ml produktu Anktiva i BCG pobiera się, podłączając cewnik do pojemnika lub używając strzykawki 50 ml, i podaje do pęcherza moczowego przez cewnik moczowy. Cewnik usuwa się po zakończeniu instylacji.
• Mieszaninę utrzymuje się w pęcherzu przez 2 godziny, a następnie oddaje z moczem. Pacjenci, którzy nie są w stanie utrzymać jej przez 2 godziny, mogą w razie potrzeby oddać mocz wcześniej; dawki nie powtarza się, jeśli pacjent oddał mocz przed upływem 2 godzin.
• Informacje o utrzymywaniu w pęcherzu i pozycji pacjenta zawiera SmPC produktu BCG.

Szczególne populacje

• Pacjenci w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: bez dostosowania dawki.
• Dzieci i młodzież: w tym wskazaniu nie ma właściwego zastosowania u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat.

Identyfikowalność i droga podania

W celu poprawy identyfikowalności tego biologicznego produktu leczniczego należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu. Produkt Anktiva jest przeznaczony wyłącznie do podawania do pęcherza moczowego.

Ciężkie ogólnoustrojowe zakażenia BCG

Przed rozpoczęciem leczenia BCG należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego ogólnoustrojowego zakażenia BCG wymagającego leczenia przeciwgruźliczego. Szczegóły podaje SmPC konkretnego stosowanego produktu BCG.

Opóźnienie cystektomii

Opóźnienie cystektomii u pacjentów z opornym na BCG NMIBC z CIS, z guzami brodawkowatymi lub bez nich, leczonych produktem Anktiva i BCG, może prowadzić do raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę lub przerzutowego. Spośród 100 pacjentów kwalifikujących się do oceny w badaniu QUILT-3.032 u 10% doszło do progresji do choroby naciekającej mięśniówkę (T2 lub wyższy), a u 5% wszystkich uczestników do 24 miesięcy rozwinęła się choroba przerzutowa (u żadnego do 12 miesięcy). Jeśli pacjent z CIS, który kwalifikuje się medycznie do cystektomii, nie osiągnął pełnej odpowiedzi (brak choroby lub guz Ta o niskim stopniu złośliwości) w ocenie po 12 tygodniach od indukcji, należy ponownie rozważyć cystektomię jako alternatywę dla ponownej indukcji. Ryzyko choroby naciekającej mięśniówkę lub przerzutowej rośnie wraz z wydłużaniem się czasu odroczenia cystektomii przy utrzymującym się CIS.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży i brak badań reprodukcji na zwierzętach. W mysich modelach ciąży szlak IL-15 zwiększa liczbę komórek NK macicy i interferonu gamma, co zaburza tolerancję matki wobec płodu i zwiększa utratę zarodka lub płodu. Leczenie nie jest zalecane w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią: ekspozycja ogólnoustrojowa kobiety karmiącej piersią jest znikoma (poniżej granicy oznaczalności), dlatego nie należy spodziewać się wpływu na niemowlę, a według SmPC leczenie może być stosowane w okresie karmienia piersią. Brak danych dotyczących przenikania do mleka. Powyższe stwierdzenia dotyczą wyłącznie produktu Anktiva; SmPC produktu BCG podaje własne zalecenia.
• Płodność: brak danych klinicznych. Nie należy spodziewać się wpływu na płodność, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa jest poniżej granicy oznaczalności.

Substancje pomocnicze

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu i mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt uznaje się za wolny od potasu i sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Produkt Anktiva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jako produkt wymagający chłodzenia jest transportowany w łańcuchu chłodniczym od dostawy do kliniki lub szpitala.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Mieszanina z BCG: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez okres do 2 godzin w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem w przypadku OncoTICE oraz przez okres do 24 godzin w tych samych warunkach w przypadku BCG-medac. Produkt Anktiva badano wyłącznie z tymi dwoma produktami BCG.
• Punkt widzenia mikrobiologiczny: jeśli sposób otwarcia, rekonstytucji lub rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka skażenia, produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx). Produkt Anktiva jest mieszany z BCG i podawany przez pracowników ochrony zdrowia do pęcherza moczowego za pomocą cewnika moczowego, dlatego jest dostarczany do kliniki lub szpitala, które go podają. Wymagana jest dostawa w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.