Nogapendekina alfa inbakicept

La nogapendekina alfa inbakicept es un complejo formado por dos moléculas de nogapendekina alfa unidas a inbakicept, producido en células de ovario de hámster chino (CHO-K1) mediante tecnología recombinante. Imita a la interleucina 15 (IL-15), una citocina que regula la función de los linfocitos citolíticos naturales (NK) y de los linfocitos T de memoria.

Mecanismo de acción

• Agonista del receptor de la IL-15: la IL-15 transmite señales a través de un receptor heterotrimérico formado por la cadena gamma común, la cadena beta y una subunidad alfa específica de la IL-15 (receptor α de la IL-15). La subunidad alfa presenta la IL-15 en trans al receptor compartido de la IL-2/IL-15 (cadenas beta y gamma) en los linfocitos T CD4+ y CD8+ y en los linfocitos NK.
• Activación inmunitaria: la unión del complejo produce la proliferación y activación de los linfocitos NK, los linfocitos T CD4+ y CD8+ y los linfocitos T de memoria, sin proliferación de los linfocitos T reguladores (Treg) inmunodepresores.
• Variante modificada: la nogapendekina alfa es una variante de la IL-15 con un cambio de asparagina por aspartato en la posición 72 (N72D), que aumenta la actividad biológica y prolonga la semivida sérica en comparación con la IL-15 libre (DrugBank).
• Actividad preclínica: en un modelo de cáncer de vejiga inducido por carcinógenos en ratas inmunocompetentes, la administración intravesical sola o con BCG mostró actividad antitumoral; con BCG redujo la carga tumoral y aumentó la infiltración de la vejiga por linfocitos T CD8+ y linfocitos NK estimulados (DrugBank).
• Inmunogenicidad: aparecieron anticuerpos antifármaco surgidos durante el tratamiento en el 5 % de los sujetos del estudio de fase 2b (QUILT-2.005) y en el 3 % de QUILT-3.032. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad, pero los datos son limitados.

Farmacocinética

• Exposición sistémica: tras la administración intravesical de la dosis recomendada, la exposición sistémica fue inferior a 100 pg/ml, valor por debajo del límite inferior de cuantificación en todos los pacientes. Por tanto, la absorción al organismo es insignificante.
• Distribución, metabolismo y eliminación: la ficha técnica no aporta más datos farmacocinéticos.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ni en caso de deterioro hepático o renal.

• CVNMI no respondedor a BCG: en combinación con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (CVNMI) no respondedor a BCG con carcinoma in situ (CIS), con o sin tumores papilares.

En el estudio pivotal de un solo grupo (QUILT-3.032, 100 adultos), la enfermedad no respondedora a BCG se definió como CIS persistente o recurrente, solo o con enfermedad Ta/T1, en los 12 meses siguientes a la finalización de un tratamiento adecuado con BCG.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

En el estudio clínico (180 pacientes de 46 a 93 años que recibieron Anktiva con BCG), las reacciones más frecuentes fueron disuria (35 %), hematuria (35 %), polaquiuria (32 %), infección del tracto urinario (24 %), micción urgente (22 %), fatiga (20 %), escalofríos (13 %), dolor musculoesquelético (11 %) y pirexia (10 %). Es posible que estas frecuencias no sean totalmente atribuibles a Anktiva, ya que pueden incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o del BCG. Las reacciones de grado 3 o superior observadas en más de un paciente fueron infección del tracto urinario (2 %), bacteriemia (1 %), sepsis (1 %), hematuria (3 %), dolor musculoesquelético (1 %) y mialgia (1 %). Las reacciones graves observadas en más de un paciente fueron infección del tracto urinario (2 %), bacteriemia (1 %) y hematuria (3 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, dolor musculoesquelético (incluido el dolor de espalda y de flanco), hematuria (incluida la cistitis hemorrágica), disuria, polaquiuria, micción urgente, fatiga, escalofríos, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cistitis, bacteriuria, bacteriemia, sepsis, anemia, leucocitosis, linfadenopatía, apetito disminuido, deshidratación, mareo, cefalea, disnea, diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, vómitos, sudores nocturnos, prurito, erupción, mialgia, artralgia, debilidad muscular, espasmo vesical, cistitis no infecciosa, nicturia, incontinencia urinaria, dolor en el tracto urinario, retención urinaria, dolor de vejiga, incontinencia imperiosa, síntomas del tracto urinario inferior, micción entrecortada, flujo de orina disminuido, leucocituria, dolor genital, prostatitis, hiperplasia benigna de próstata, enfermedad de tipo gripal, dolor torácico, creatinina en sangre elevada, células cancerosas presentes en la orina.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): artritis, anormalidad de la orina, poliuria, disminución de la tasa de filtración glomerular, aumento de la urea en sangre, secreción peneana, dolor en la zona de instilación.

Dado su mecanismo de activación inmunitaria, no se puede descartar una toxicidad de origen inmunitario, aunque la exposición sistémica tras el uso intravesical está por debajo del límite de cuantificación. Las reacciones graves destacables son infección del tracto urinario, bacteriemia y hematuria.

No se han realizado estudios de interacciones.

• BCG: Anktiva se utiliza solo en mezcla con BCG, por lo que a ese componente se aplica la ficha técnica del producto con BCG (incluida la posibilidad de infección sistémica grave por BCG, la retención en la vejiga y la colocación del paciente).
• Compatibilidad de la mezcla: Anktiva solo se ha estudiado con OncoTICE y BCG-medac (véase Período de validez).

Anktiva se administra únicamente en la vejiga (por vía intravesical), en mezcla con BCG, a través de un catéter urinario. No debe administrarse mediante inyección subcutánea, intravenosa ni intramuscular. El vial no debe agitarse, y la dilución antes del uso intravesical se describe en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• Inducción: 400 microgramos por vía intravesical, en mezcla con BCG en un volumen de 50 ml, una vez a la semana durante 6 semanas.
• Reinducción: puede administrarse un segundo ciclo de inducción si persiste CIS, con o sin Ta de alto grado, en la primera evaluación tras la inducción (semana 12). La ficha técnica pide reconsiderar la cistectomía antes de la reinducción en los pacientes aptos (véase Precauciones especiales).
• Mantenimiento: para los pacientes sin enfermedad o con Ta de bajo grado, 400 microgramos con BCG una vez a la semana durante 3 semanas consecutivas en los meses 4, 7, 10, 13 y 19 (15 dosis en total). El Ta de bajo grado requiere una resección transuretral del tumor de vejiga (RTUTV) antes de la instilación; si es necesario, el tratamiento puede retrasarse hasta 28 días después de la RTUTV.
• Mantenimiento prolongado: los pacientes con una respuesta completa continua en el mes 25 o posteriores (cistoscopia negativa, con RTUTV o biopsias según corresponda, y citología de orina negativa) pueden recibir tres instilaciones semanales en los meses 25, 31 y 37, hasta un máximo de 9 instilaciones adicionales.
• Evaluación y duración: el estado del tumor se evalúa cada 3 meses durante un máximo de 24 meses y, después, según los estándares locales. El tratamiento continúa hasta que la enfermedad persiste tras el último ciclo de inducción, la enfermedad recurre o progresa (nuevo CIS y/o cualquier enfermedad T1 o superior), la toxicidad es inaceptable o se alcanza un máximo de 37 meses.

Forma de administración

• La mezcla de 50 ml de Anktiva y BCG se aspira, bien conectando un catéter al recipiente o mediante una jeringa de 50 ml, y se instila en la vejiga a través de un catéter urinario. El catéter se retira tras la instilación.
• La mezcla se retiene en la vejiga durante 2 horas y después se elimina. Los pacientes que no puedan retenerla durante 2 horas pueden orinar antes si es necesario; no se repite la dosis si el paciente orina antes de las 2 horas.
• La ficha técnica del producto con BCG ofrece información sobre la retención en la vejiga y la colocación del paciente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Deterioro hepático o renal: sin ajuste de dosis.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en niños de 0 a menos de 18 años en esta indicación.

Trazabilidad y vía de administración

Con objeto de mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado. Anktiva es solo para uso intravesical.

Infecciones sistémicas graves por BCG

Antes de iniciar el tratamiento con BCG debe considerarse la posibilidad de una infección sistémica grave por BCG que requiera tratamiento antituberculoso. La ficha técnica del producto con BCG específico utilizado ofrece los detalles.

Retraso de la cistectomía

Retrasar la cistectomía en pacientes con CVNMI no respondedor a BCG con CIS, con o sin tumores papilares, tratados con Anktiva y BCG podría conducir a un cáncer de vejiga invasivo muscular o metastásico. De los 100 pacientes evaluables de QUILT-3.032, el 10 % progresó a enfermedad invasiva muscular (T2 o superior) y el 5 % de todos los participantes desarrolló enfermedad metastásica a los 24 meses (ninguno a los 12 meses). Si un paciente con CIS médicamente apto para la cistectomía no ha alcanzado una respuesta completa (ausencia de enfermedad o Ta de bajo grado) en la evaluación de las 12 semanas tras la inducción, debe reconsiderarse la cistectomía como alternativa a la reinducción. El riesgo de enfermedad invasiva muscular o metastásica aumenta cuanto más se retrasa la cistectomía mientras persiste el CIS.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.
• Embarazo: no existen datos en mujeres embarazadas ni estudios de reproducción animal. En modelos murinos de gestación, la vía de la IL-15 aumenta los linfocitos NK uterinos y el interferón gamma, lo que altera la tolerancia materna al feto y aumenta la pérdida embriofetal. No se recomienda el tratamiento durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos.
• Lactancia: la exposición sistémica de la mujer en período de lactancia es insignificante (por debajo del límite de cuantificación), por lo que no se prevén efectos en el lactante, y la ficha técnica indica que el tratamiento puede utilizarse durante la lactancia. No existen datos sobre el paso a la leche materna. Lo anterior se refiere únicamente a Anktiva; la ficha técnica del producto con BCG establece su propio consejo.
• Fertilidad: sin datos clínicos. No se prevén efectos sobre la fertilidad, ya que la exposición sistémica está por debajo del límite de cuantificación.

Excipientes

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de potasio y de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

La influencia de Anktiva sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Al ser un producto refrigerado, viaja en la cadena de frío desde el suministro hasta la clínica o el hospital.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Mezcla con BCG: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 2 horas a 2–8 °C, protegida de la luz, con OncoTICE, y hasta 24 horas en las mismas condiciones con BCG-medac. Anktiva solo se ha estudiado con estos dos productos con BCG.
• Punto de vista microbiológico: salvo que el método de apertura, reconstitución o dilución excluya el riesgo de contaminación, el producto debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx). Anktiva se mezcla con BCG y los profesionales sanitarios lo instilan en la vejiga a través de un catéter urinario, por lo que se suministra a la clínica o al hospital que lo administra. Se requiere entrega en cadena de frío a 2–8 °C.