Nogapendekin alfa inbakicept

Nogapendekin alfa inbakicept is een complex van twee nogapendekin alfa-moleculen gebonden aan inbakicept, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) met recombinante technologie. Het bootst interleukine-15 (IL-15) na, een cytokine dat de functie van natural killer-cellen (NK-cellen) en geheugen-T-cellen reguleert.

Werkingsmechanisme

• IL-15-receptoragonist: IL-15 signaleert via een heterotrimere receptor die bestaat uit de gemeenschappelijke gamma-keten, de bèta-keten en een IL-15-specifieke alfa-subeenheid (IL-15-receptor alfa). IL-15 wordt door de alfa-subeenheid getranspresenteerd aan de gedeelde IL-2/IL-15-receptor (bèta- en gamma-keten) op CD4+- en CD8+-T-cellen en NK-cellen.
• Immuunactivatie: binding van het complex veroorzaakt proliferatie en activering van NK-cellen, CD4+- en CD8+-T-cellen en geheugen-T-cellen, zonder proliferatie van immunosuppressieve regulatoire T-cellen (Treg-cellen).
• Gemodificeerde variant: nogapendekin alfa is een IL-15-variant met een verandering van asparagine naar aspartaat op positie 72 (N72D), die de biologische activiteit verhoogt en de serumhalfwaardetijd verlengt in vergelijking met vrij IL-15 (DrugBank).
• Preklinische activiteit: in een door carcinogenen geïnduceerd blaaskankermodel bij immuuncompetente ratten vertoonde intravesicale toediening, alleen of met BCG, antitumoractiviteit; met BCG verminderde het de tumorlast en nam de infiltratie van de blaas door gestimuleerde CD8+-T-cellen en NK-cellen toe (DrugBank).
• Immunogeniciteit: tijdens de behandeling ontstane antilichamen tegen het geneesmiddel traden op bij 5% van de proefpersonen in de fase 2b-studie (QUILT-2.005) en bij 3% in QUILT-3.032. Er werd geen effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid gezien, maar de gegevens zijn beperkt.

Farmacokinetiek

• Systemische blootstelling: na intravesicale toediening van de aanbevolen dosis was de systemische blootstelling lager dan 100 pg/ml, wat bij alle patiënten onder de onderste kwantificeringsgrens lag. Absorptie in het lichaam is dus verwaarloosbaar.
• Distributie, metabolisme en eliminatie: de SmPC vermeldt geen verdere farmacokinetische gegevens.
• Speciale populaties: bij oudere patiënten of bij een verminderde lever- of nierfunctie zijn geen dosisaanpassingen nodig.

• NMIBC die niet reageert op behandeling met BCG: in combinatie met Bacillus Calmette-Guérin (BCG), voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) die niet reageert op behandeling met BCG, met carcinoma in situ (CIS), met of zonder papillaire tumoren.

In het cruciale eenarmige onderzoek (QUILT-3.032, 100 volwassenen) werd ziekte die niet op BCG reageert gedefinieerd als aanhoudende of terugkerende CIS, alleen of met Ta/T1-ziekte, binnen 12 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

In het klinische onderzoek (180 patiënten van 46 tot 93 jaar die Anktiva met BCG kregen) waren de meest voorkomende reacties dysurie (35%), hematurie (35%), pollakisurie (32%), urineweginfectie (24%), dringende urinelozing (22%), vermoeidheid (20%), koude rillingen (13%), skeletspierstelselpijn (11%) en pyrexie (10%). Deze frequenties zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan Anktiva, omdat ze bijdragen van de onderliggende ziekte of van BCG kunnen bevatten. Reacties van graad 3 of hoger die bij meer dan één patiënt werden gezien, waren urineweginfectie (2%), bacteriëmie (1%), sepsis (1%), hematurie (3%), skeletspierstelselpijn (1%) en myalgie (1%). Ernstige reacties die bij meer dan één patiënt werden gezien, waren urineweginfectie (2%), bacteriëmie (1%) en hematurie (3%).

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, skeletspierstelselpijn (waaronder rug- en flankpijn), hematurie (waaronder hemorragische cystitis), dysurie, pollakisurie, dringende urinelozing, vermoeidheid, koude rillingen, pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): cystitis, bacteriurie, bacteriëmie, sepsis, anemie, leukocytose, lymfadenopathie, verminderde eetlust, dehydratatie, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, diarree, nausea, buikpijn, constipatie, braken, nachtzweet, pruritus, huiduitslag, myalgie, artralgie, spierzwakte, blaasspasme, niet-infectieuze cystitis, nachtelijke mictie, urine-incontinentie, urinewegpijn, urineretentie, blaaspijn, urge-incontinentie, onderste-urinewegsymptomen, urineaarzeling, verminderde urinestroom, leukocyturie, geslachtsorgaanpijn, prostatitis, benigne prostaathyperplasie, influenza-achtige ziekte, borstkaspijn, verhoogd bloedcreatinine, kankercellen in de urine aanwezig.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): artritis, afwijkende urine, polyurie, verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid, verhoogd ureumgehalte in het bloed, afscheiding uit de penis, pijn op de instillatieplaats.

Vanwege het immuunactiverende mechanisme kan immuungerelateerde toxiciteit niet worden uitgesloten, hoewel de systemische blootstelling na intravesicaal gebruik onder de kwantificeringsgrens ligt. De opvallende ernstige reacties zijn urineweginfectie, bacteriëmie en hematurie.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

• BCG: Anktiva wordt alleen gebruikt als mengsel met BCG, dus voor die component geldt de SmPC van het BCG-product (waaronder de mogelijkheid van ernstige systemische BCG-infectie, retentie in de blaas en positionering van de patiënt).
• Compatibiliteit van het mengsel: Anktiva is alleen onderzocht met OncoTICE en BCG-medac (zie Houdbaarheid).

Anktiva wordt alleen in de blaas (intravesicaal) toegediend, als mengsel met BCG, via een urinekatheter. Het mag niet worden toegediend als subcutane, intraveneuze of intramusculaire injectie. De injectieflacon mag niet worden geschud, en verdunning vóór intravesicaal gebruik wordt beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Inductie: 400 microgram intravesicaal, als mengsel met BCG in een volume van 50 ml, eenmaal per week gedurende 6 weken.
• Herinductie: een tweede inductiekuur kan worden gegeven als CIS, met of zonder hooggradige Ta, aanwezig blijft bij de eerste beoordeling na inductie (week 12). De SmPC vraagt dat bij geschikte patiënten vóór herinductie cystectomie opnieuw wordt overwogen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Onderhoud: voor patiënten zonder ziekte of met laaggradige Ta, 400 microgram met BCG eenmaal per week gedurende 3 opeenvolgende weken in maand 4, 7, 10, 13 en 19 (in totaal 15 doses). Bij laaggradige Ta is vóór de instillatie een transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) nodig; de behandeling kan zo nodig tot 28 dagen na de TURBT worden uitgesteld.
• Verlengd onderhoud: patiënten met een aanhoudende volledige respons in maand 25 of later (negatieve cystoscopie, met TURBT of biopsieën indien van toepassing, en negatieve urinecytologie) kunnen drie wekelijkse instillaties krijgen in maand 25, 31 en 37, tot 9 extra instillaties.
• Beoordeling en duur: de tumorstatus wordt gedurende maximaal 24 maanden elke 3 maanden beoordeeld en daarna volgens de lokale normen. De behandeling wordt voortgezet totdat de ziekte aanhoudt na de laatste inductiekuur, de ziekte terugkeert of progressie vertoont (nieuwe CIS en/of T1-ziekte of hoger), de toxiciteit onaanvaardbaar is of een maximum van 37 maanden is bereikt.

Wijze van toediening

• Het mengsel van 50 ml Anktiva en BCG wordt opgetrokken, ofwel door een katheter op de container aan te sluiten, ofwel met een spuit van 50 ml, en via een urinekatheter in de blaas geïnstilleerd. De katheter wordt na de instillatie verwijderd.
• Het mengsel wordt 2 uur in de blaas gehouden en daarna uitgeplast. Patiënten die het niet 2 uur kunnen vasthouden, mogen zo nodig eerder plassen; de dosis wordt niet herhaald als de patiënt vóór 2 uur plast.
• De SmPC van het BCG-product geeft informatie over retentie in de blaas en positionering van de patiënt.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Verminderde lever- of nierfunctie: geen dosisaanpassing.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij kinderen van 0 tot jonger dan 18 jaar voor deze indicatie.

Traceerbaarheid en toedieningsweg

Om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd. Anktiva is alleen voor intravesicaal gebruik.

Ernstige systemische BCG-infecties

Voordat de BCG-therapie wordt gestart, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een ernstige systemische BCG-infectie waarvoor anti-tuberculosetherapie nodig is. De SmPC van het specifieke gebruikte BCG-product geeft de details.

Uitstel van cystectomie

Uitstel van cystectomie bij patiënten met NMIBC met CIS die niet reageert op behandeling met BCG, met of zonder papillaire tumoren, die worden behandeld met Anktiva en BCG, kan leiden tot spierinvasieve of gemetastaseerde blaaskanker. Van de 100 evalueerbare patiënten in QUILT-3.032 vertoonde 10% progressie naar spierinvasieve ziekte (T2 of hoger), en 5% van alle deelnemers ontwikkelde binnen 24 maanden gemetastaseerde ziekte (geen enkele na 12 maanden). Als een patiënt met CIS die medisch in aanmerking komt voor cystectomie bij de beoordeling 12 weken na de inductie geen volledige respons heeft bereikt (afwezigheid van ziekte of laaggradige Ta), moet cystectomie opnieuw worden overwogen als alternatief voor herinductie. Het risico op spierinvasieve of gemetastaseerde ziekte neemt toe naarmate de cystectomie langer wordt uitgesteld bij aanhoudende CIS.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en geen reproductieonderzoeken bij dieren. In muizenmodellen van zwangerschap verhoogt de IL-15-route het aantal natural killer-cellen in de baarmoeder en interferon-gamma, wat de tolerantie van de moeder voor de foetus verstoort en het embryo-foetale verlies verhoogt. De behandeling wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: de systemische blootstelling van de borstvoeding gevende vrouw is verwaarloosbaar (onder de kwantificeringsgrens), dus er worden geen effecten op het kind verwacht, en volgens de SmPC kan de behandeling tijdens borstvoeding worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over overgang in de moedermelk. De bovenstaande uitspraken hebben alleen betrekking op Anktiva; de SmPC van het BCG-product geeft zijn eigen advies.
• Vruchtbaarheid: geen klinische gegevens. Er worden geen effecten op de vruchtbaarheid verwacht, omdat de systemische blootstelling onder de kwantificeringsgrens ligt.

Hulpstoffen

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (39 mg) kalium en minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen kaliumvrij en natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Anktiva heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In de koelkast bewaren bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Als gekoeld product wordt het vanaf de levering tot aan de kliniek of het ziekenhuis in de koudeketen vervoerd.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Mengsel met BCG: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 2 uur bij 2–8 °C, beschermd tegen licht, met OncoTICE en gedurende maximaal 24 uur onder dezelfde omstandigheden met BCG-medac. Anktiva is alleen met deze twee BCG-producten onderzocht.
• Microbiologisch oogpunt: tenzij de wijze van openen, reconstitutie of verdunning het risico op microbiële besmetting uitsluit, moet het product onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Alleen op voorschrift (Rx). Anktiva wordt gemengd met BCG en door zorgprofessionals via een urinekatheter in de blaas geïnstilleerd, dus het wordt geleverd aan de kliniek of het ziekenhuis dat het toedient. Levering in de koudeketen bij 2–8 °C is vereist.