Nogapendekin alfa inbakicept

Nogapendekin alfa inbakicept è un complesso di due molecole di nogapendekin alfa legate a inbakicept, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO-K1) mediante tecnologia ricombinante. Mima l’interleuchina 15 (IL-15), una citochina che regola la funzione dei linfociti natural killer (NK) e dei linfociti T della memoria.

Meccanismo d’azione

• Agonista del recettore IL-15: IL-15 trasmette segnali attraverso un recettore eterotrimerico costituito dalla catena gamma comune, dalla catena beta e da una subunità alfa specifica per IL-15 (recettore α di IL-15). IL-15 è transpresentata dalla subunità alfa al recettore condiviso IL-2/IL-15 (catene beta e gamma) sui linfociti T CD4+ e CD8+ e sui linfociti NK.
• Attivazione immunitaria: il legame del complesso determina la proliferazione e l’attivazione dei linfociti NK, dei linfociti T CD4+ e CD8+ e dei linfociti T della memoria, senza proliferazione dei linfociti T regolatori (Treg) immunosoppressivi.
• Variante ingegnerizzata: nogapendekin alfa è una variante di IL-15 con una sostituzione di asparagina con aspartato in posizione 72 (N72D), che aumenta l’attività biologica e prolunga l’emivita sierica rispetto a IL-15 libera (DrugBank).
• Attività preclinica: in un modello di cancro della vescica indotto da cancerogeno in ratti immunocompetenti, la somministrazione endovescicale da sola o con BCG ha mostrato attività antitumorale; con BCG ha ridotto il carico tumorale e aumentato l’infiltrazione della vescica da parte di linfociti T CD8+ e linfociti NK stimolati (DrugBank).
• Immunogenicità: anticorpi antifarmaco emergenti dal trattamento si sono verificati nel 5% dei soggetti nello studio di fase 2b (QUILT-2.005) e nel 3% in QUILT-3.032. Non è stato osservato alcun effetto su farmacocinetica, efficacia o sicurezza, ma i dati sono limitati.

Farmacocinetica

• Esposizione sistemica: dopo la somministrazione endovescicale della dose raccomandata, l’esposizione sistemica è stata inferiore a 100 pg/ml, valore inferiore al limite inferiore di quantificazione in tutti i pazienti. L’assorbimento nell’organismo è pertanto trascurabile.
• Distribuzione, metabolismo ed eliminazione: l’RCP non riporta ulteriori dati farmacocinetici.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani né in caso di compromissione epatica o renale.

• NMIBC non reattivo a BCG: in associazione al bacillo di Calmette-Guérin (BCG), per il trattamento di pazienti adulti con cancro alla vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) non reattivo a BCG con carcinoma in situ (CIS), con o senza tumori papillari.

Nello studio pivotal a braccio singolo (QUILT-3.032, 100 adulti), la malattia non reattiva a BCG è stata definita come CIS persistente o recidivante, da solo o con malattia Ta/T1, entro 12 mesi dal completamento di una terapia con BCG adeguata.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Nello studio clinico (180 pazienti di età compresa tra 46 e 93 anni trattati con Anktiva e BCG) le reazioni più comuni sono state disuria (35%), ematuria (35%), pollachiuria (32%), infezione delle vie urinarie (24%), urgenza della minzione (22%), stanchezza (20%), brividi (13%), dolore muscoloscheletrico (11%) e piressia (10%). Queste frequenze potrebbero non essere completamente attribuibili ad Anktiva, perché possono includere contributi della malattia sottostante o di BCG. Le reazioni di grado 3 o superiore osservate in più di un paziente sono state infezione delle vie urinarie (2%), batteriemia (1%), sepsi (1%), ematuria (3%), dolore muscoloscheletrico (1%) e mialgia (1%). Le reazioni gravi osservate in più di un paziente sono state infezione delle vie urinarie (2%), batteriemia (1%) ed ematuria (3%).

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, dolore muscoloscheletrico (compresi dolore dorsale e dolore al fianco), ematuria (compresa cistite emorragica), disuria, pollachiuria, urgenza della minzione, stanchezza, brividi, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): cistite, batteriuria, batteriemia, sepsi, anemia, leucocitosi, linfoadenopatia, appetito ridotto, disidratazione, capogiro, cefalea, dispnea, diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, vomito, sudorazioni notturne, prurito, eruzione cutanea, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, spasmo vescicale, cistite non infettiva, nicturia, incontinenza urinaria, dolore delle vie urinarie, ritenzione di urina, dolore vescicale, incontinenza da urgenza, sintomi del tratto urinario inferiore, esitazione minzionale, flusso urinario diminuito, leucocituria, dolore genitale, prostatite, iperplasia prostatica benigna, malattia simil-influenzale, dolore toracico, creatinina ematica aumentata, cellule tumorali presenti nelle urine.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): artrite, alterazione dell’urina, poliuria, velocità di filtrazione glomerulare ridotta, urea ematica aumentata, secrezione del pene, dolore in sede di instillazione.

A causa del suo meccanismo di attivazione immunitaria, non si può escludere una tossicità immuno-correlata, sebbene l’esposizione sistemica dopo l’uso endovescicale sia al di sotto del limite di quantificazione. Le reazioni gravi degne di nota sono infezione delle vie urinarie, batteriemia ed ematuria.

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

• BCG: Anktiva è usato solo come miscela con BCG, pertanto per tale componente si applica l’RCP del prodotto BCG (compresa la possibilità di grave infezione sistemica da BCG, la ritenzione nella vescica e il posizionamento del paziente).
• Compatibilità della miscela: Anktiva è stato studiato solo con OncoTICE e BCG-medac (vedere Durata di conservazione).

Anktiva viene somministrato solo nella vescica (per via endovescicale), come miscela con BCG, attraverso un catetere urinario. Non deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea, endovenosa o intramuscolare. Il flaconcino non deve essere agitato e la diluizione prima dell’uso endovescicale è descritta nel paragrafo 6.6 dell’RCP.

Dose raccomandata

• Induzione: 400 microgrammi per via endovescicale, come miscela con BCG in un volume di 50 ml, una volta alla settimana per 6 settimane.
• Reinduzione: un secondo ciclo di induzione può essere somministrato se persiste CIS, con o senza Ta di alto grado, alla prima valutazione dopo l’induzione (settimana 12). L’RCP chiede che la cistectomia sia riconsiderata prima della reinduzione nei pazienti idonei (vedere Avvertenze speciali).
• Mantenimento: per i pazienti senza malattia o con Ta di basso grado, 400 microgrammi con BCG una volta alla settimana per 3 settimane consecutive ai mesi 4, 7, 10, 13 e 19 (15 dosi in totale). Il Ta di basso grado richiede una resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) prima dell’instillazione; il trattamento può essere posticipato fino a 28 giorni dopo la TURBT, se necessario.
• Mantenimento esteso: i pazienti con risposta completa continua al mese 25 o successivi (cistoscopia negativa, con TURBT o biopsie come applicabile, e citologia urinaria negativa) possono ricevere tre instillazioni settimanali ai mesi 25, 31 e 37, fino a 9 instillazioni aggiuntive.
• Valutazione e durata: lo stato del tumore viene valutato ogni 3 mesi fino a 24 mesi e, successivamente, secondo gli standard locali. Il trattamento prosegue fino alla persistenza della malattia dopo l’ultimo ciclo di induzione, alla recidiva o progressione della malattia (nuovo CIS e/o qualsiasi malattia T1 o superiore), alla tossicità inaccettabile o al raggiungimento di un massimo di 37 mesi.

Modo di somministrazione

• La miscela da 50 ml di Anktiva e BCG viene prelevata, collegando un catetere al contenitore oppure tramite una siringa da 50 ml, e instillata nella vescica attraverso un catetere urinario. Il catetere viene rimosso dopo l’instillazione.
• La miscela viene trattenuta nella vescica per 2 ore e poi eliminata. I pazienti che non riescono a trattenerla per 2 ore possono urinare prima, se necessario; la dose non viene ripetuta se il paziente urina prima di 2 ore.
• L’RCP del prodotto BCG fornisce informazioni sulla ritenzione nella vescica e sul posizionamento del paziente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica o renale: nessun aggiustamento della dose.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nei bambini di età compresa tra 0 e meno di 18 anni in questa indicazione.

Tracciabilità e via di somministrazione

Al fine di migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Anktiva è solo per uso endovescicale.

Infezioni sistemiche gravi da BCG

Prima di iniziare la terapia con BCG si deve considerare la possibilità di una grave infezione sistemica da BCG che richieda una terapia antitubercolare. L’RCP dello specifico prodotto BCG utilizzato fornisce i dettagli.

Ritardo della cistectomia

Il ritardo della cistectomia nei pazienti con NMIBC con CIS non reattivo a BCG, con o senza tumori papillari, trattati con Anktiva e BCG potrebbe portare a un cancro della vescica muscolo-invasivo o metastatico. Su 100 pazienti valutabili in QUILT-3.032, il 10% ha avuto progressione a malattia muscolo-invasiva (T2 o superiore) e il 5% di tutti i partecipanti ha sviluppato malattia metastatica entro 24 mesi (nessuno a 12 mesi). Se un paziente con CIS, idoneo dal punto di vista medico alla cistectomia, non ha raggiunto una risposta completa (assenza di malattia o Ta di basso grado) alla valutazione a 12 settimane dopo l’induzione, la cistectomia deve essere riconsiderata come alternativa alla reinduzione. Il rischio di malattia muscolo-invasiva o metastatica aumenta quanto più a lungo si ritarda la cistectomia in presenza di CIS persistente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza né studi di riproduzione sugli animali. Nei modelli murini di gravidanza, la via di IL-15 aumenta le cellule NK uterine e l’interferone-gamma, il che compromette la tolleranza materna al feto e aumenta la perdita embrio-fetale. Il trattamento non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace.
• Allattamento: l’esposizione sistemica della donna che allatta è trascurabile (al di sotto del limite di quantificazione), pertanto non si prevedono effetti sul lattante e l’RCP afferma che il trattamento può essere usato durante l’allattamento. Non esistono dati sul passaggio nel latte materno. Le affermazioni precedenti riguardano solo Anktiva; l’RCP del prodotto BCG fornisce le proprie indicazioni.
• Fertilità: nessun dato clinico. Non si prevedono effetti sulla fertilità, perché l’esposizione sistemica è al di sotto del limite di quantificazione.

Eccipienti

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente senza potassio e senza sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Anktiva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Essendo un prodotto refrigerato, viaggia nella catena del freddo dalla fornitura alla clinica o all’ospedale.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Miscela con BCG: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 2 ore a 2–8 °C, protetta dalla luce, con OncoTICE e fino a 24 ore nelle stesse condizioni con BCG-medac. Anktiva è stato studiato solo con questi due prodotti BCG.
• Punto di vista microbiologico: a meno che il metodo di apertura, ricostituzione o diluizione escluda il rischio di contaminazione, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente; in caso contrario i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx). Anktiva viene miscelato con BCG e instillato nella vescica attraverso un catetere urinario da operatori sanitari, pertanto viene fornito alla clinica o all’ospedale che lo somministra. È richiesta la consegna in catena del freddo a 2–8 °C.