Nogapendékine alfa inbakicept

Le nogapendékine alfa inbakicept est un complexe de deux molécules de nogapendékine alfa liées à l’inbakicept, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l’ADN recombinant. Il mime l’interleukine 15 (IL-15), une cytokine qui régule la fonction des cellules natural killer (NK) et des cellules T mémoires.

Mécanisme d’action

• Agoniste du récepteur de l’IL-15 : l’IL-15 transmet son signal via un récepteur hétérotrimérique composé de la chaîne gamma commune, de la chaîne bêta et d’une sous-unité alpha spécifique de l’IL-15 (récepteur α de l’IL-15). L’IL-15 est trans-présentée par la sous-unité alpha au récepteur commun IL-2/IL-15 (chaînes bêta et gamma) à la surface des cellules T CD4+ et CD8+ et des cellules NK.
• Activation immunitaire : la liaison du complexe provoque la prolifération et l’activation des cellules NK, des cellules T CD4+ et CD8+ et des cellules T mémoires, sans prolifération des cellules T régulatrices (Treg) immunosuppressives.
• Variante modifiée : la nogapendékine alfa est une variante de l’IL-15 présentant un remplacement d’une asparagine par un aspartate en position 72 (N72D), qui augmente l’activité biologique et allonge la demi-vie sérique par rapport à l’IL-15 libre (DrugBank).
• Activité préclinique : dans un modèle de cancer de la vessie induit par un cancérogène chez des rats immunocompétents, l’administration intravésicale seule ou avec le BCG a montré une activité antitumorale ; avec le BCG, elle a réduit la charge tumorale et augmenté l’infiltration de la vessie par des cellules T CD8+ et des cellules NK stimulées (DrugBank).
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament apparus sous traitement ont été observés chez 5 % des sujets de l’étude de phase 2b (QUILT-2.005) et chez 3 % des sujets de l’étude QUILT-3.032. Aucun effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé, mais les données sont limitées.

Pharmacocinétique

• Exposition systémique : après administration intravésicale de la dose recommandée, l’exposition systémique était inférieure à 100 pg/ml, ce qui était inférieur à la limite inférieure de quantification chez tous les patients. L’absorption dans l’organisme est donc négligeable.
• Distribution, métabolisme et élimination : le RCP ne rapporte pas d’autres données pharmacocinétiques.
• Populations particulières : aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés ni en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

• NMIBC ne répondant pas au BCG : en association avec le bacille de Calmette-Guérin (BCG), pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la vessie n’infiltrant pas le muscle (NMIBC) ne répondant pas au BCG, avec carcinome in situ (CIS), avec ou sans tumeurs papillaires.

Dans l’étude pivot à un seul bras (QUILT-3.032, 100 adultes), la maladie ne répondant pas au BCG était définie comme un CIS persistant ou récurrent, seul ou avec une maladie Ta/T1, dans les 12 mois suivant la fin d’un traitement adéquat par le BCG.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Dans l’étude clinique (180 patients âgés de 46 à 93 ans ayant reçu Anktiva avec le BCG), les réactions les plus fréquentes étaient la dysurie (35 %), l’hématurie (35 %), la pollakiurie (32 %), l’infection des voies urinaires (24 %), l’impériosité mictionnelle (22 %), la fatigue (20 %), les frissons (13 %), la douleur musculosquelettique (11 %) et la pyrexie (10 %). Ces fréquences peuvent ne pas être entièrement attribuables à Anktiva, car elles peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du BCG. Les réactions de grade 3 ou supérieur observées chez plus d’un patient étaient l’infection des voies urinaires (2 %), la bactériémie (1 %), le sepsis (1 %), l’hématurie (3 %), la douleur musculosquelettique (1 %) et la myalgie (1 %). Les réactions graves observées chez plus d’un patient étaient l’infection des voies urinaires (2 %), la bactériémie (1 %) et l’hématurie (3 %).

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, douleur musculosquelettique (y compris dorsalgie et douleur du flanc), hématurie (y compris cystite hémorragique), dysurie, pollakiurie, impériosité mictionnelle, fatigue, frissons, pyrexie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cystite, bactériurie, bactériémie, sepsis, anémie, leucocytose, lymphadénopathie, appétit diminué, déshydratation, sensation vertigineuse, céphalée, dyspnée, diarrhée, nausée, douleur abdominale, constipation, vomissements, sueurs nocturnes, prurit, rash, myalgie, arthralgie, faiblesse musculaire, spasme vésical, cystite non infectieuse, nycturie, incontinence urinaire, douleur des voies urinaires, rétention urinaire, vessie douloureuse, incontinence par impériosité, symptômes des voies urinaires basses, délai à la miction, débit d’urine diminué, leucocyturie, douleur génitale, prostatite, hypertrophie bénigne de la prostate, syndrome grippal, douleur thoracique, créatinine sanguine augmentée, cellules cancéreuses présentes dans l’urine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : arthrite, anormalité de l’urine, polyurie, débit de filtration glomérulaire diminué, urée sanguine augmentée, écoulement pénien, douleur au site d’instillation.

En raison de son mécanisme d’activation immunitaire, une toxicité d’origine immunologique ne peut être exclue, bien que l’exposition systémique après administration intravésicale soit inférieure à la limite de quantification. Les réactions graves à noter sont l’infection des voies urinaires, la bactériémie et l’hématurie.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• BCG : Anktiva est utilisé uniquement sous forme de mélange avec le BCG ; le RCP du produit BCG s’applique donc à ce composant (y compris la possibilité d’une infection systémique sévère due au BCG, la rétention dans la vessie et le positionnement du patient).
• Compatibilité du mélange : Anktiva n’a été étudié qu’avec OncoTICE et BCG-medac (voir Durée de conservation).

Anktiva est administré uniquement dans la vessie (voie intravésicale), sous forme de mélange avec le BCG, au moyen d’un cathéter urinaire. Il ne doit pas être administré par injection sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. Le flacon ne doit pas être agité, et la dilution avant l’administration intravésicale est décrite à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Induction : 400 microgrammes par voie intravésicale, sous forme de mélange avec le BCG dans un volume de 50 ml, une fois par semaine pendant 6 semaines.
• Ré-induction : un deuxième cycle d’induction peut être administré si un CIS, avec ou sans Ta de haut grade, persiste lors de la première évaluation après l’induction (semaine 12). Le RCP demande que la cystectomie soit reconsidérée avant la ré-induction chez les patients éligibles (voir Précautions particulières).
• Entretien : pour les patients sans maladie ou avec un Ta de bas grade, 400 microgrammes avec le BCG une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives aux mois 4, 7, 10, 13 et 19 (15 doses au total). Un Ta de bas grade nécessite une résection transurétrale de la tumeur de la vessie (RTUV) avant l’instillation ; le traitement peut être retardé de jusqu’à 28 jours après la RTUV si nécessaire.
• Entretien prolongé : les patients présentant une réponse complète continue au mois 25 ou ultérieurement (cystoscopie négative, avec RTUV ou biopsies le cas échéant, et cytologie urinaire négative) peuvent recevoir trois instillations hebdomadaires aux mois 25, 31 et 37, jusqu’à 9 instillations supplémentaires.
• Évaluation et durée : le statut tumoral est évalué tous les 3 mois pendant 24 mois au maximum, puis selon les normes locales. Le traitement est poursuivi jusqu’à la persistance de la maladie après le dernier cycle d’induction, la récidive ou la progression de la maladie (nouveau CIS et/ou toute maladie T1 ou de stade supérieur), une toxicité inacceptable ou l’atteinte d’une durée maximale de 37 mois.

Mode d’administration

• Le mélange de 50 ml d’Anktiva et de BCG est prélevé, soit en raccordant un cathéter au contenant, soit à l’aide d’une seringue de 50 ml, puis instillé dans la vessie par un cathéter urinaire. Le cathéter est retiré après l’instillation.
• Le mélange est gardé dans la vessie pendant 2 heures, puis évacué. Les patients qui ne peuvent pas le retenir pendant 2 heures peuvent uriner plus tôt si nécessaire ; la dose n’est pas répétée si le patient urine avant 2 heures.
• Le RCP du produit BCG donne des informations sur la rétention dans la vessie et le positionnement du patient.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de la posologie.
• Insuffisance hépatique ou rénale : aucun ajustement de la posologie.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans cette indication.

Traçabilité et voie d’administration

Afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Anktiva est réservé à l’usage intravésical.

Infections systémiques sévères dues au BCG

La possibilité d’une infection systémique sévère due au BCG, nécessitant un traitement antituberculeux, doit être prise en compte avant de commencer le traitement par le BCG. Le RCP du produit BCG spécifique utilisé donne les détails.

Retard de la cystectomie

Retarder la cystectomie chez les patients atteints d’un NMIBC avec CIS ne répondant pas au BCG, avec ou sans tumeurs papillaires, traités par Anktiva et le BCG, pourrait conduire à un cancer de la vessie infiltrant le muscle ou métastatique. Sur 100 patients évaluables dans QUILT-3.032, 10 % ont évolué vers une maladie infiltrant le muscle (T2 ou stade supérieur), et 5 % de tous les participants ont développé une maladie métastatique à 24 mois (aucun à 12 mois). Si un patient atteint d’un CIS et médicalement éligible à une cystectomie n’a pas obtenu de réponse complète (absence de maladie ou Ta de bas grade) lors de l’évaluation à 12 semaines après l’induction, la cystectomie doit être reconsidérée comme alternative à la ré-induction. Le risque de maladie infiltrant le muscle ou métastatique augmente à mesure que la cystectomie est retardée en présence d’un CIS persistant.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni d’études de reproduction chez l’animal. Dans des modèles murins de grossesse, la voie IL-15 augmente les cellules NK utérines et l’interféron-gamma, ce qui perturbe la tolérance maternelle au fœtus et augmente les pertes embryofœtales. Le traitement n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : l’exposition systémique de la femme qui allaite est négligeable (inférieure à la limite de quantification), de sorte qu’aucun effet sur le nourrisson n’est attendu, et le RCP indique que le traitement peut être utilisé pendant l’allaitement. Il n’existe pas de données sur le passage dans le lait maternel. Les déclarations ci-dessus concernent Anktiva seul ; le RCP du produit BCG formule ses propres recommandations.
• Fertilité : pas de données cliniques. Aucun effet sur la fertilité n’est attendu, car l’exposition systémique est inférieure à la limite de quantification.

Excipients

Chaque dose contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans potassium et sans sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Anktiva n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

À conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. En tant que produit réfrigéré, il est acheminé dans la chaîne du froid de l’approvisionnement jusqu’à la clinique ou à l’hôpital.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Mélange avec le BCG : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 2 heures au maximum à 2–8 °C, à l’abri de la lumière, avec OncoTICE, et pendant 24 heures au maximum dans les mêmes conditions avec BCG-medac. Anktiva n’a été étudié qu’avec ces deux produits BCG.
• Point de vue microbiologique : sauf si la méthode d’ouverture, de reconstitution ou de dilution exclut tout risque de contamination, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Anktiva est mélangé au BCG et instillé dans la vessie par des professionnels de santé à l’aide d’un cathéter urinaire ; il est donc fourni à la clinique ou à l’hôpital qui l’administre. Une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C est requise.