Ногапендекін альфа інбакіцепт

Ногапендекін альфа інбакіцепт — комплекс із двох молекул ногапендекіну альфа, зв’язаних з інбакіцептом, який отримують у клітинах яєчника китайського хом’яка (CHO-K1) за допомогою рекомбінантної технології. Він імітує інтерлейкін-15 (IL-15) — цитокін, що регулює функцію природних кілерів (NK-клітин) і Т-клітин пам’яті.

Механізм дії

• Агоніст рецептора IL-15: IL-15 передає сигнал через гетеротримерний рецептор, що складається із загального гамма-ланцюга, бета-ланцюга та IL-15-специфічної альфа-субодиниці (рецептор IL-15 альфа). Альфа-субодиниця транс-презентує IL-15 спільному рецептору IL-2/IL-15 (бета- та гамма-ланцюги) на CD4+ і CD8+ Т-клітинах та NK-клітинах.
• Імунна активація: зв’язування комплексу спричиняє проліферацію та активацію NK-клітин, CD4+ і CD8+ Т-клітин та Т-клітин пам’яті без проліферації імуносупресивних регуляторних Т-клітин (Treg).
• Модифікований варіант: ногапендекін альфа — варіант IL-15 із заміною аспарагіну на аспартат у положенні 72 (N72D), що підвищує біологічну активність і подовжує період напіввиведення із сироватки порівняно з вільним IL-15 (DrugBank).
• Доклінічна активність: на моделі раку сечового міхура, індукованого канцерогеном, в імунокомпетентних щурів внутрішньоміхурове введення окремо або з БЦЖ виявило протипухлинну активність; з БЦЖ воно зменшувало пухлинне навантаження та посилювало інфільтрацію сечового міхура стимульованими CD8+ Т-клітинами та NK-клітинами (DrugBank).
• Імуногенність: антитіла до препарату, що виникли на тлі лікування, виявлено у 5 % учасників дослідження фази 2b (QUILT-2.005) і у 3 % учасників QUILT-3.032. Впливу на фармакокінетику, ефективність або безпеку не спостерігалося, але дані обмежені.

Фармакокінетика

• Системна експозиція: після внутрішньоміхурового введення рекомендованої дози системна експозиція була нижчою за 100 пг/мл, що нижче за нижню межу кількісного визначення в усіх пацієнтів. Тому всмоктування в організм незначне.
• Розподіл, метаболізм і виведення: у SmPC інших фармакокінетичних даних не наведено.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна пацієнтам літнього віку, а також при печінковій або нирковій недостатності.

• NMIBC, що не відповідає на БЦЖ: у комбінації з бацилою Кальметта-Герена (БЦЖ) для лікування дорослих пацієнтів із м’язово-неінвазивним раком сечового міхура (NMIBC) з карциномою in situ (CIS), що не відповідає на БЦЖ, з папілярними пухлинами або без них.

У ключовому дослідженні з однією групою (QUILT-3.032, 100 дорослих) захворювання, що не відповідає на БЦЖ, визначали як персистентну або рецидивну CIS, окремо або разом із захворюванням Ta/T1, протягом 12 місяців після завершення адекватної терапії БЦЖ.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

У клінічному дослідженні (180 пацієнтів віком від 46 до 93 років, які отримували Anktiva з БЦЖ) найчастішими реакціями були дизурія (35 %), гематурія (35 %), полакіурія (32 %), інфекція сечовивідних шляхів (24 %), імперативні позиви до сечовипускання (22 %), втомлюваність (20 %), озноб (13 %), скелетно-м’язовий біль (11 %) та лихоманка (10 %). Ці частоти можуть не повністю зумовлюватися препаратом Anktiva, оскільки можуть включати внесок основного захворювання або БЦЖ. Реакції 3-го ступеня або вище, що спостерігалися більш ніж в одного пацієнта, — інфекція сечовивідних шляхів (2 %), бактеріємія (1 %), сепсис (1 %), гематурія (3 %), скелетно-м’язовий біль (1 %) та міалгія (1 %). Серйозні реакції, що спостерігалися більш ніж в одного пацієнта, — інфекція сечовивідних шляхів (2 %), бактеріємія (1 %) та гематурія (3 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, скелетно-м’язовий біль (включно з болем у спині та в боці), гематурія (включно з геморагічним циститом), дизурія, полакіурія, імперативні позиви до сечовипускання, втомлюваність, озноб, лихоманка.

Часті (≥1/100 до <1/10): цистит, бактеріурія, бактеріємія, сепсис, анемія, лейкоцитоз, лімфаденопатія, зниження апетиту, зневоднення, запаморочення, головний біль, задишка, діарея, нудота, біль у животі, запор, блювання, нічна пітливість, свербіж, висип, міалгія, артралгія, м’язова слабкість, спазм сечового міхура, неінфекційний цистит, ніктурія, нетримання сечі, біль у сечовивідних шляхах, затримка сечі, біль у сечовому міхурі, імперативне нетримання сечі, симптоми нижніх сечовивідних шляхів, утруднений початок сечовипускання, зниження швидкості потоку сечі, лейкоцитурія, біль у ділянці статевих органів, простатит, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, грипоподібний стан, біль у грудній клітці, підвищення креатиніну в крові, пухлинні клітини в сечі.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): артрит, зміни сечі, поліурія, зниження швидкості клубочкової фільтрації, підвищення сечовини в крові, виділення зі статевого члена, біль у місці інстиляції.

Через механізм імунної активації не можна виключити імуноопосередковану токсичність, хоча системна експозиція після внутрішньоміхурового застосування нижча за межу кількісного визначення. З серйозних реакцій слід відзначити інфекцію сечовивідних шляхів, бактеріємію та гематурію.

Досліджень взаємодій не проводилося.

• БЦЖ: Anktiva застосовують лише в суміші з БЦЖ, тому до цього компонента застосовується SmPC препарату БЦЖ (включно з можливістю тяжкої системної інфекції БЦЖ, утриманням у сечовому міхурі та положенням пацієнта).
• Сумісність суміші: Anktiva вивчали лише з OncoTICE та BCG-medac (див. розділ «Термін придатності»).

Anktiva вводять лише в сечовий міхур (внутрішньоміхурово) у вигляді суміші з БЦЖ через сечовий катетер. Його не можна вводити підшкірно, внутрішньовенно чи внутрішньом’язово. Флакон не можна струшувати, а розведення перед внутрішньоміхуровим застосуванням описано в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• Індукція: 400 мкг внутрішньоміхурово у вигляді суміші з БЦЖ в об’ємі 50 мл один раз на тиждень протягом 6 тижнів.
• Повторна індукція: другий курс індукції можна провести, якщо при першій оцінці після індукції (тиждень 12) зберігається CIS, з Ta високого ступеня злоякісності або без нього. У SmPC зазначено, що у придатних пацієнтів до повторної індукції слід повторно розглянути цистектомію (див. розділ «Особливі застереження»).
• Підтримувальна терапія: для пацієнтів без захворювання або з Ta низького ступеня злоякісності — 400 мкг з БЦЖ один раз на тиждень протягом 3 послідовних тижнів у місяці 4, 7, 10, 13 і 19 (усього 15 доз). При Ta низького ступеня злоякісності перед інстиляцією потрібна трансуретральна резекція пухлини сечового міхура (TURBT); за потреби лікування можна відкласти щонайбільше на 28 днів після TURBT.
• Подовжена підтримувальна терапія: пацієнти зі стійкою повною відповіддю на 25-му місяці або пізніше (негативна цистоскопія, за потреби з TURBT або біопсіями, та негативна цитологія сечі) можуть отримувати три щотижневі інстиляції в місяці 25, 31 і 37, до 9 додаткових інстиляцій.
• Оцінка та тривалість: стан пухлини оцінюють кожні 3 місяці протягом до 24 місяців, а далі — відповідно до місцевих стандартів. Лікування триває до збереження захворювання після останнього курсу індукції, до рецидиву або прогресування захворювання (нова CIS та/або будь-яка стадія T1 чи вище), до неприйнятної токсичності або до досягнення максимуму в 37 місяців.

Спосіб введення

• Суміш Anktiva та БЦЖ об’ємом 50 мл набирають — або приєднавши катетер до контейнера, або за допомогою шприца на 50 мл — і вводять у сечовий міхур через сечовий катетер. Після інстиляції катетер видаляють.
• Суміш утримують у сечовому міхурі 2 години, а потім виводять із сечею. Пацієнти, які не можуть утримувати її 2 години, за потреби можуть помочитися раніше; якщо пацієнт помочився до закінчення 2 годин, дозу не повторюють.
• Інформацію про утримання в сечовому міхурі та положення пацієнта містить SmPC препарату БЦЖ.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Печінкова або ниркова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Діти та підлітки: значущого застосування у дітей віком від 0 до менше ніж 18 років за цим показанням немає.

Відстежуваність і шлях введення

Щоб покращити відстежуваність цього біологічного лікарського засобу, назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати. Anktiva призначений лише для внутрішньоміхурового застосування.

Тяжкі системні інфекції БЦЖ

Перед початком терапії БЦЖ слід враховувати можливість тяжкої системної інфекції БЦЖ, що потребує протитуберкульозного лікування. Подробиці наведено в SmPC конкретного препарату БЦЖ, що застосовується.

Відстрочка цистектомії

Відстрочка цистектомії у пацієнтів із NMIBC, що не відповідає на БЦЖ, з CIS, з папілярними пухлинами або без них, які отримують Anktiva та БЦЖ, може призвести до м’язово-інвазивного або метастатичного раку сечового міхура. З 100 пацієнтів, яких можна було оцінити в QUILT-3.032, у 10 % відзначено прогресування до м’язово-інвазивного захворювання (T2 або вище), а у 5 % усіх учасників до 24 місяців розвинулося метастатичне захворювання (ні в кого — до 12 місяців). Якщо в пацієнта з CIS, якому за медичними показаннями можлива цистектомія, не досягнуто повної відповіді (відсутність захворювання або Ta низького ступеня злоякісності) при оцінці через 12 тижнів після індукції, цистектомію слід повторно розглянути як альтернативу повторній індукції. Ризик м’язово-інвазивного або метастатичного захворювання зростає тим більше, чим довше відкладають цистектомію за наявності стійкої CIS.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, досліджень репродуктивної токсичності на тваринах не проводилося. На мишачих моделях вагітності шлях IL-15 підвищує кількість NK-клітин матки та рівень інтерферону-гамма, що порушує материнську толерантність до плода та збільшує ембріо-фетальні втрати. Лікування не рекомендується під час вагітності та жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом, які не використовують ефективну контрацепцію.
• Грудне вигодовування: системна експозиція жінки, що годує груддю, незначна (нижче межі кількісного визначення), тому впливу на дитину не очікується, а в SmPC зазначено, що лікування можна застосовувати під час грудного вигодовування. Даних про проходження в грудне молоко немає. Сказане вище стосується лише препарату Anktiva; у SmPC препарату БЦЖ наведено власні рекомендації.
• Фертильність: клінічних даних немає. Впливу на фертильність не очікується, оскільки системна експозиція нижча за межу кількісного визначення.

Допоміжні речовини

Кожна доза містить менше ніж 1 ммоль (39 мг) калію та менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить калію та натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Anktiva не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Як охолоджуваний препарат, він транспортується за холодовим ланцюгом від постачання до клініки чи лікарні.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Суміш з БЦЖ: хімічну та фізичну стабільність у процесі використання показано протягом до 2 годин за 2–8 °C із захистом від світла для суміші з OncoTICE та протягом до 24 годин за тих самих умов для суміші з BCG-medac. Anktiva вивчали лише з цими двома препаратами БЦЖ.
• З мікробіологічної точки зору: якщо спосіб відкриття, відновлення чи розведення не виключає ризику контамінації, препарат слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за час і умови зберігання в процесі використання несе користувач.

Лише за рецептом (Rx). Anktiva змішують з БЦЖ і вводять у сечовий міхур через сечовий катетер медичні працівники, тому він постачається до клініки чи лікарні, де його вводять. Потрібна доставка за холодовим ланцюгом за 2–8 °C.