Nivolumab

Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G4 (IgG4), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des lymphocytes T, et les tumeurs utilisent ses ligands pour inactiver les lymphocytes T qui les attaqueraient. En bloquant le récepteur, le nivolumab rétablit les réponses des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Opdualag associe le nivolumab au relatlimab, un anticorps dirigé contre le point de contrôle immunitaire LAG-3.

Mécanisme d’action

• Voie de PD-1 : PD-1 sur les lymphocytes T est engagé par PD-L1 et PD-L2, qui se trouvent sur les cellules présentatrices d’antigène et peuvent aussi être produits par les tumeurs ou par d’autres cellules de l’environnement tumoral. Cet engagement inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines.
• Blocage : le nivolumab bloque la liaison de PD-1 à PD-L1 et PD-L2 et potentialise ainsi les réponses des lymphocytes T, y compris les réponses antitumorales. Dans des modèles murins, le blocage de PD-1 a réduit la croissance tumorale.
• Avec l’ipilimumab : le blocage combiné de PD-1 (nivolumab) et de CTLA-4 (ipilimumab) a amélioré les réponses antitumorales dans le mélanome métastatique, et le double blocage s’est révélé synergique dans des modèles tumoraux murins.
• Schémas posologiques : la modélisation de la dose, de l’exposition, de l’efficacité et de la sécurité n’a montré aucune différence cliniquement significative entre 240 mg toutes les 2 semaines et 3 mg/kg toutes les 2 semaines, ni entre 480 mg toutes les 4 semaines et 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le mélanome adjuvant, le mélanome avancé et le carcinome à cellules rénales avancé.

Pharmacocinétique

• Exposition : administré par voie intraveineuse. La pharmacocinétique est linéaire entre 0,1 et 10 mg/kg. À 3 mg/kg toutes les 2 semaines, l’analyse de population a donné une clairance de 7,9 mL/h, une demi-vie terminale de 25,0 jours et une exposition moyenne à l’état d’équilibre de 86,6 µg/mL.
• Métabolisme : la voie n’a pas été caractérisée ; le nivolumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques, comme l’IgG endogène.
• Associations : avec l’ipilimumab, avec ou sans chimiothérapie, les modifications de la clairance des deux anticorps n’étaient pas cliniquement pertinentes.
• Maladies différentes : la clairance était inférieure d’environ 32 % dans le lymphome de Hodgkin classique par rapport au cancer du poumon, et inférieure d’environ 40 % à l’inclusion dans le mélanome adjuvant par rapport au mélanome avancé ; ces différences n’étaient pas cliniquement significatives.
• Populations particulières : l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le type de tumeur, la taille de la tumeur et l’insuffisance hépatique n’ont pas modifié la clairance. Le statut ECOG, le débit de filtration glomérulaire à l’inclusion, l’albumine, le poids corporel et l’insuffisance hépatique légère avaient un effet qui n’était pas cliniquement significatif. L’insuffisance rénale ou hépatique légère et modérée n’a pas modifié la clairance ; les données dans l’insuffisance rénale sévère sont trop limitées et l’insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale) n’a pas été étudiée. Chez les adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 50 kg, l’exposition à la dose adulte devrait être comparable à celle des adultes.

Opdivo (nivolumab)

• Mélanome : en monothérapie pour le traitement adjuvant des adultes et des adolescents de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade IIB ou IIC, ou d’un mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique, après résection complète. En monothérapie ou en association avec l’ipilimumab pour le mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus ; par rapport au nivolumab seul, l’association a démontré une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale uniquement chez les patients ayant une faible expression tumorale de PD-L1.
• Cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) :
  • en association avec une chimiothérapie à base de platine en traitement néoadjuvant du NSCLC résécable à haut risque de récidive chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 à hauteur de 1 % ou plus ;
  • en association avec une chimiothérapie à base de platine en traitement néoadjuvant, suivie du nivolumab seul en traitement adjuvant, pour la même population ;
  • en association avec l’ipilimumab et 2 cycles de chimiothérapie à base de platine en traitement de première ligne du NSCLC métastatique chez les adultes sans mutation sensibilisante de l’EGFR ni translocation d’ALK ;
  • en monothérapie pour le NSCLC localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure chez les adultes.
• Mésothéliome pleural malin (MPM) : en association avec l’ipilimumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’une maladie non résécable.
• Carcinome à cellules rénales (RCC) : en association avec l’ipilimumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’un RCC avancé de risque intermédiaire/défavorable ; en association avec le cabozantinib, traitement de première ligne des adultes atteints d’un RCC avancé ; en monothérapie pour le RCC avancé après un traitement antérieur chez les adultes.
• Lymphome de Hodgkin classique (cHL) : en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d’une maladie de stade III ou IV non traitée auparavant ; en association avec le brentuximab védotine chez les enfants de 5 ans et plus, les adolescents et les adultes jusqu’à 30 ans atteints d’une maladie en rechute ou réfractaire après une ligne de traitement antérieure ; en monothérapie chez les adultes atteints d’une maladie en rechute ou réfractaire après une autogreffe de cellules souches et le brentuximab védotine.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) : en monothérapie pour la maladie récidivante ou métastatique chez les adultes en progression pendant ou après un traitement à base de platine.
• Carcinome urothélial (UC) : en monothérapie pour le traitement adjuvant des adultes atteints d’une maladie infiltrant le muscle avec une expression de PD-L1 sur les cellules tumorales de 1 % ou plus, à haut risque de récidive après résection radicale ; en association avec le cisplatine et la gemcitabine en traitement de première ligne de l’UC non résécable ou métastatique ; en monothérapie pour l’UC localement avancé non résécable ou métastatique chez les adultes après échec d’un traitement antérieur contenant du platine.
• Cancer colorectal (CRC) : en association avec l’ipilimumab, chez les adultes atteints d’une maladie avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), en traitement de première ligne du CRC non résécable ou métastatique ou pour le CRC métastatique après une chimiothérapie d’association antérieure à base de fluoropyrimidine.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage (OSCC) : en association avec l’ipilimumab, ou en association avec une chimiothérapie d’association à base de fluoropyrimidine et de platine, en traitement de première ligne des adultes atteints d’une maladie avancée non résécable, récidivante ou métastatique avec une expression de PD-L1 sur les cellules tumorales de 1 % ou plus ; en monothérapie après une chimiothérapie d’association antérieure à base de fluoropyrimidine et de platine.
• Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique (OC ou GEJC) : en monothérapie chez les adultes présentant une maladie résiduelle pathologique après une radiochimiothérapie néoadjuvante antérieure.
• Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage : en association avec une chimiothérapie d’association à base de fluoropyrimidine et de platine en traitement de première ligne des adultes atteints d’une maladie avancée ou métastatique HER2 négative dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné de 5 ou plus.
• Carcinome hépatocellulaire (HCC) : en association avec l’ipilimumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’un HCC non résécable ou avancé.

Opdivo solution injectable (voie sous-cutanée)

Opdivo solution injectable (nivolumab 120 mg/mL) est un produit distinct administré sous la peau. Ses indications ci-dessous concernent les adultes ; dans le mélanome, la solution à diluer pour perfusion intraveineuse couvre aussi les adolescents de 12 ans et plus.

• Mélanome : en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome de stade IIB ou IIC, ou du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique, après résection complète ; en monothérapie ou en association avec l’ipilimumab pour le mélanome avancé (non résécable ou métastatique). Comme pour le produit intraveineux, le bénéfice de l’association par rapport au nivolumab seul n’est établi que chez les patients ayant une faible expression tumorale de PD-L1.
• Cancer bronchique non à petites cellules : en association avec une chimiothérapie à base de platine en traitement néoadjuvant de la maladie résécable à haut risque de récidive avec une expression tumorale de PD-L1 de 1 % ou plus, ou le même traitement néoadjuvant suivi du nivolumab seul en traitement adjuvant ; en monothérapie pour la maladie localement avancée ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. L’association de première ligne avec l’ipilimumab et une chimiothérapie n’est pas listée pour le produit sous-cutané.
• Carcinome à cellules rénales : en association avec l’ipilimumab pour le traitement de première ligne de la maladie avancée de risque intermédiaire/défavorable ; en association avec le cabozantinib pour le traitement de première ligne de la maladie avancée ; en monothérapie pour la maladie avancée après un traitement antérieur.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou : en monothérapie pour la maladie récidivante ou métastatique en progression pendant ou après un traitement à base de platine.
• Carcinome urothélial : en monothérapie pour le traitement adjuvant de la maladie infiltrant le muscle avec une expression de PD-L1 sur les cellules tumorales de 1 % ou plus à haut risque de récidive après résection radicale ; en association avec le cisplatine et la gemcitabine pour le traitement de première ligne de la maladie non résécable ou métastatique ; en monothérapie pour la maladie localement avancée non résécable ou métastatique après échec d’un traitement contenant du platine.
• Cancer colorectal dMMR ou MSI-H : en association avec l’ipilimumab pour le traitement de première ligne de la maladie non résécable ou métastatique, et pour la maladie métastatique après une chimiothérapie d’association antérieure à base de fluoropyrimidine.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage : en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine pour le traitement de première ligne de la maladie avancée non résécable, récidivante ou métastatique avec une expression de PD-L1 sur les cellules tumorales de 1 % ou plus ; en monothérapie après une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine et de platine.
• Cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique : en monothérapie pour le traitement adjuvant de la maladie résiduelle pathologique après radiochimiothérapie néoadjuvante.
• Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage : en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine pour le traitement de première ligne de la maladie avancée ou métastatique HER2 négative avec un score positif combiné de PD-L1 de 5 ou plus.
• Carcinome hépatocellulaire : en association avec l’ipilimumab pour le traitement de première ligne de la maladie non résécable ou avancée.

Opdualag (nivolumab avec relatlimab)

• Mélanome : traitement de première ligne du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus avec une expression de PD-L1 sur les cellules tumorales inférieure à 1 %.

• Hypersensibilité au nivolumab ou à l’un des excipients.

Avec le nivolumab seul (4 646 patients, tous types de tumeurs confondus), les réactions les plus fréquentes (10 % ou plus) ont été la fatigue (44 %), les douleurs musculosquelettiques (28 %), la diarrhée (26 %), le rash (24 %), la toux (22 %), les nausées (22 %), le prurit (19 %), la diminution de l’appétit (17 %), l’arthralgie (17 %), la constipation (16 %), la dyspnée (16 %), les douleurs abdominales (15 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (15 %), la fièvre (13 %), les céphalées (13 %), l’anémie (13 %) et les vomissements (12 %). La plupart étaient légères ou modérées (grade 1 ou 2). Des réactions de grade 3 à 5 sont survenues chez 44 % des patients et des réactions fatales attribuées au médicament chez 0,3 %. Aucun nouveau signal de sécurité n’est apparu après au moins 63 mois de suivi dans le cancer du poumon.

Les fréquences ci-dessous concernent la monothérapie et peuvent refléter en partie la maladie sous-jacente. Les associations ajoutent généralement les réactions du médicament partenaire et, avec l’ipilimumab, rendent les réactions d’origine immunologique plus fréquentes :

• Avec l’ipilimumab, avec ou sans chimiothérapie (2 626 patients) : la fatigue (47 %), le rash (37 %), la diarrhée (35 %), le prurit (29 %), les nausées (27 %) et les douleurs musculosquelettiques (26 %) étaient les plus fréquents. Des réactions de grade 3 à 5 sont survenues chez 66 % des patients et des réactions fatales chez 1,0 %.
• Avec une chimiothérapie (1 800 patients) : nausées (48 %), fatigue (40 %), neuropathie périphérique (33 %), diminution de l’appétit (31 %) et constipation (31 %) ; grade 3 à 5 chez 69 % et fatales chez 1,2 %.
• Avec l’AVD dans le lymphome de Hodgkin (490 patients) : nausées (70,4 %), neutropénie (61 %), fatigue (59,0 %), anémie (52 %) et constipation (49,2 %) ; grade 3 à 5 chez 71,2 % et fatales chez 0,6 %.
• Avec le cabozantinib dans le RCC (320 patients) : diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), stomatite (38,8 %), douleurs musculosquelettiques (37,5 %) et hypertension (37,2 %) ; grade 3 à 5 chez 78 % et fatales chez 0,3 %.
• Avec le brentuximab védotine dans le lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire (72 patients) : nausées (50,0 %), rash (29,2 %), fièvre (26,4 %), céphalées (25,0 %) et diarrhée (25,0 %) ; grade 3 à 5 chez 36,1 % et aucune fatale.
• Opdualag : pour son profil de sécurité, voir son propre RCP.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, lymphopénie, anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie, diminution de l’appétit, hyperglycémie, céphalées, dyspnée, toux, diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales, constipation, rash, prurit, douleurs musculosquelettiques, arthralgie, fatigue, fièvre et anomalies biologiques (élévation des ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, créatinine, lipase et amylase ; diminution du sodium, de l’albumine, du calcium, du magnésium et du potassium ; élévation du potassium et du calcium).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, bronchite, réaction liée à la perfusion (y compris syndrome de relargage de cytokines), hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique), hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, déshydratation, perte de poids, hypoglycémie, neuropathie périphérique, sensation vertigineuse, vision floue, sécheresse oculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire, hypertension, pneumopathie inflammatoire, épanchement pleural, colite, stomatite, bouche sèche, vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, arthrite, insuffisance rénale (y compris atteinte rénale aiguë), douleur, douleur thoracique, œdème, élévation de la bilirubine totale, élévation du sodium et du magnésium.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : éosinophilie, sarcoïdose, insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidose métabolique, polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs facial et abducens), uvéite, myocardite, atteintes péricardiques, arythmie (y compris arythmie ventriculaire), infiltration pulmonaire, pancréatite, gastrite, hépatite, cholestase, psoriasis, rosacée, érythème polymorphe, urticaire, pseudo-polyarthrite rhizomélique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : méningite aseptique, lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi), acidocétose diabétique, hypoparathyroïdie, syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalite, névrite optique, vascularite, ulcère duodénal, insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (y compris polymyosite), rhabdomyolyse, néphrite tubulo-interstitielle, cystite non infectieuse.

Fréquence indéterminée : lymphohistiocytose hémophagocytaire, rejet de greffe d’organe solide, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, myélite (y compris myélite transverse), syndrome de lyse tumorale, lichen scléreux et autres lichens.

Les réactions graves importantes sont celles d’origine immunologique : pneumopathie inflammatoire, colite, hépatite, néphrite, troubles endocriniens (thyroïde, hypophyse, surrénales, diabète), réactions cutanées dont le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, et myocardite. La plupart se sont améliorées ou ont disparu sous corticoïdes et avec une modification du traitement.

• Métabolisme : le nivolumab est un anticorps monoclonal ; aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a donc été réalisée. Les anticorps ne sont pas métabolisés par le cytochrome P450 ni par d’autres enzymes métabolisant les médicaments ; l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par d’autres médicaments ne devrait donc pas modifier les concentrations de nivolumab.
• Corticoïdes systémiques et autres immunosuppresseurs : doivent être évités avant de commencer le nivolumab, car ils peuvent interférer avec son activité pharmacodynamique. Ils peuvent être utilisés après le début du traitement pour traiter les réactions d’origine immunologique, et les premiers résultats suggèrent que cela n’exclut pas une réponse au nivolumab.
• Médicaments associés : pour les interactions relatives à ces médicaments, voir le RCP de l’ipilimumab, du cabozantinib, de la chimiothérapie, du brentuximab védotine ou du relatlimab.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Lorsque l’indication l’exige, l’expression de PD-L1 doit être évaluée à l’aide d’un test portant le marquage CE (ou d’un test validé si aucun n’est disponible), et le statut MSI-H/dMMR à l’aide d’un test portant le marquage CE. Les patients reçoivent la carte patient et sont informés des risques du traitement. Opdivo solution à diluer pour perfusion est administré uniquement en perfusion intraveineuse de 30 ou 60 minutes, à travers un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (taille des pores de 0,2–1,2 µm), non dilué (10 mg/mL) ou dilué avec du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à 50 mg/mL (5 %). Il n’est jamais administré en injection rapide ni en bolus. Opdivo solution injectable est un produit sous-cutané distinct, avec ses propres doses, décrites ci-dessous. Dans les associations, le nivolumab est administré en premier, puis l’ipilimumab, puis la chimiothérapie le même jour (avec l’AVD, la chimiothérapie vient en premier ; avec le brentuximab védotine, le nivolumab est administré au moins 30 minutes après), en utilisant des poches et des filtres séparés.

Dose recommandée : monothérapie

• Mélanome (avancé ou adjuvant) : adultes et adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 50 kg, 240 mg toutes les 2 semaines (30 minutes) ou 480 mg toutes les 4 semaines (60 minutes, ou 30 minutes pour le mélanome adjuvant). Adolescents de moins de 50 kg, 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou 6 mg/kg toutes les 4 semaines.
• Carcinome à cellules rénales et carcinome urothélial infiltrant le muscle en traitement adjuvant : 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines en 60 minutes.
• Cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique en traitement adjuvant : 240 mg toutes les 2 semaines, ou 480 mg toutes les 4 semaines en 30 minutes pendant les 16 premières semaines, puis 480 mg toutes les 4 semaines.
• NSCLC, lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire, cancer de la tête et du cou, carcinome urothélial et carcinome épidermoïde de l’œsophage : 240 mg toutes les 2 semaines en 30 minutes.
• Le traitement adjuvant dure jusqu’à 12 mois. Lors du passage du schéma toutes les 2 semaines au schéma toutes les 4 semaines, la première dose de 480 mg est administrée 2 semaines après la dernière dose de 240 mg ; lors du passage du schéma toutes les 4 semaines au schéma toutes les 2 semaines, la première dose de 240 mg est administrée 4 semaines après la dernière dose de 480 mg.

Dose recommandée : associations

• Mélanome avec l’ipilimumab : nivolumab 1 mg/kg avec ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis nivolumab seul à la dose de la monothérapie (première dose 3 semaines plus tard pour le schéma toutes les 2 semaines, 6 semaines plus tard pour le schéma toutes les 4 semaines).
• Mésothéliome avec l’ipilimumab : nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression.
• RCC avec l’ipilimumab : nivolumab 3 mg/kg avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines.
• RCC avec le cabozantinib : nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines avec cabozantinib 40 mg par voie orale une fois par jour. Le nivolumab est poursuivi jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois sans progression ; le cabozantinib jusqu’à la progression ou une toxicité inacceptable.
• Cancer colorectal dMMR ou MSI-H : en première ligne, nivolumab 240 mg avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines. Après une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine, nivolumab 3 mg/kg avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines. Le traitement dure jusqu’à 24 mois sans progression.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage avec l’ipilimumab : nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois sans progression.
• Carcinome hépatocellulaire avec l’ipilimumab : nivolumab 1 mg/kg avec ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines, jusqu’à 24 mois.
• NSCLC avec l’ipilimumab et une chimiothérapie : nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pour 2 cycles, puis nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines avec ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, jusqu’à 24 mois sans progression.
• NSCLC néoadjuvant : nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines avec chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pour 3 cycles. NSCLC néoadjuvant et adjuvant : la même association pour 4 cycles, puis nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines seul jusqu’à la progression ou la récidive, une toxicité inacceptable, ou jusqu’à 13 cycles.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage avec une chimiothérapie : nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine toutes les 4 semaines, jusqu’à 24 mois sans progression.
• Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage : nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine toutes les 3 semaines ou toutes les 2 semaines selon le protocole, jusqu’à 24 mois sans progression.
• Carcinome urothélial avec le cisplatine et la gemcitabine : nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines avec une chimiothérapie toutes les 3 semaines pour un maximum de 6 cycles, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois à partir de la première dose.
• Lymphome de Hodgkin de stade III ou IV non traité auparavant avec l’AVD : nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines (3 mg/kg pour les adolescents de moins de 80 kg) avec l’AVD toutes les 2 semaines, pour 6 cycles de 28 jours.
• Lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire avec le brentuximab védotine : nivolumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines avec brentuximab védotine 1,8 mg/kg (maximum 180 mg) toutes les 3 semaines ; au cycle 1, le brentuximab védotine est administré au jour 1 et le nivolumab au jour 8. Le traitement est basé sur le risque et adapté à la réponse, jusqu’à 6 cycles en cas de faible risque de rechute et jusqu’à 4 cycles en cas de risque standard, avec une évaluation tumorale après chaque 2 cycles.
• Opdualag : 480 mg de nivolumab et 160 mg de relatlimab toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes, pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus (la dose est établie pour les adolescents pesant au moins 30 kg). L’expression de PD-L1 doit être confirmée par un test validé, et les patients reçoivent la carte patient. Opdualag peut être administré non dilué ou dilué avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %, jamais en injection rapide ni en bolus.
• Durée : tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à intolérance, dans la limite de tout maximum indiqué ci-dessus. Les patients cliniquement stables présentant des signes précoces de progression (des réponses atypiques surviennent) peuvent continuer jusqu’à confirmation de la progression. L’augmentation ou la réduction de la dose n’est pas recommandée, que ce soit pour Opdivo ou pour Opdualag.

Solution injectable sous-cutanée

Opdivo solution injectable (120 mg/mL ; 300 mg dans un flacon de 2,5 mL ou 600 mg dans un flacon de 5 mL) est un produit distinct, prêt à l’emploi, qui est injecté sous la peau. Il n’est ni dilué ni mélangé à d’autres médicaments. Les patients recevant le nivolumab intraveineux seul, ou avec une chimiothérapie ou le cabozantinib, peuvent passer à ce produit. Le traitement est initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer, et les exigences relatives aux tests PD-L1 et MSI-H/dMMR sont les mêmes que pour la perfusion.

• Monothérapie : 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines. Lors du passage de 600 mg toutes les 2 semaines à 1 200 mg toutes les 4 semaines, la première dose de 1 200 mg est administrée 2 semaines après la dernière dose de 600 mg ; lors du passage de 1 200 mg toutes les 4 semaines à 600 mg toutes les 2 semaines, la première dose de 600 mg est administrée 4 semaines après la dernière dose de 1 200 mg.
• Après le nivolumab avec l’ipilimumab (mélanome, carcinome à cellules rénales, cancer colorectal dMMR ou MSI-H, carcinome hépatocellulaire) : jusqu’à 4 cycles de nivolumab avec l’ipilimumab sont administrés par voie intraveineuse aux doses ci-dessus, puis le nivolumab est poursuivi en injection sous-cutanée, 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines. Dans le mélanome et le carcinome à cellules rénales, la première dose sous-cutanée est administrée 3 semaines après la dernière dose de l’association pour le schéma toutes les 2 semaines et 6 semaines après pour le schéma toutes les 4 semaines ; dans le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire, elle est administrée 3 semaines après la dernière dose de l’association. Dans le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire, le traitement est recommandé jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois.
• Avec le cabozantinib (carcinome à cellules rénales) : nivolumab 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines avec cabozantinib 40 mg par voie orale chaque jour. Le nivolumab est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression ; le cabozantinib jusqu’à la progression ou une toxicité inacceptable.
• Avec une chimiothérapie : pour le carcinome épidermoïde de l’œsophage, nivolumab 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine toutes les 4 semaines ; pour l’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage, nivolumab 600 mg toutes les 2 semaines ou 900 mg toutes les 3 semaines avec cette chimiothérapie toutes les 2 ou 3 semaines, selon le schéma de nivolumab ; dans les deux cas, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois sans progression. Pour le carcinome urothélial, nivolumab 900 mg toutes les 3 semaines avec le cisplatine et la gemcitabine toutes les 3 semaines pour un maximum de 6 cycles, puis 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois à partir de la première dose.
• Cancer bronchique non à petites cellules avec une chimiothérapie à base de platine : traitement néoadjuvant, nivolumab 900 mg toutes les 3 semaines avec une chimiothérapie toutes les 3 semaines pour 3 cycles ; traitement néoadjuvant suivi d’un traitement adjuvant, la même association pour 4 cycles, puis nivolumab 1 200 mg toutes les 4 semaines seul jusqu’à la progression ou la récidive, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 13 cycles.
• Durée : tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que le patient ne tolère plus le traitement, dans la limite de tout maximum indiqué ci-dessus. Le traitement adjuvant dure jusqu’à 12 mois.
• Administration de l’injection : le flacon n’est pas agité et on le laisse atteindre la température ambiante. La dose est prélevée avec une seringue et une aiguille de transfert (5 mL pour 600 mg, 7,5 mL pour 900 mg, 10 mL pour 1 200 mg) et injectée par voie sous-cutanée avec une aiguille hypodermique de 23G–25G ou un dispositif d’administration sous-cutanée (par exemple à ailettes ou de type papillon). L’aiguille est fixée à la seringue juste avant l’injection, pour éviter l’obstruction, et la dose préparée est utilisée immédiatement ; voir Durée de conservation pour la conservation dans la seringue.

Suspension et arrêt du traitement

• Pneumopathie inflammatoire : grade 2, suspendre jusqu’à la disparition des symptômes, l’amélioration de l’imagerie et la fin du traitement par corticoïdes ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Colite : diarrhée ou colite de grade 2, suspendre ; grade 3, suspendre avec le nivolumab seul mais arrêter définitivement avec l’ipilimumab (et pendant la phase de nivolumab qui suit l’association) ; grade 4, arrêter.
• Hépatite : élévation des ASAT, ALAT ou de la bilirubine de grade 2, suspendre ; grade 3 ou 4, arrêter. Dans le carcinome hépatocellulaire, les seuils dépendent des valeurs initiales (voir le RCP). Avec le cabozantinib, si les ALAT ou ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure et jusqu’à 10 fois celle-ci sans bilirubine égale ou supérieure à 2 fois, les deux médicaments sont suspendus ; au-delà de 10 fois, ou au-delà de 3 fois avec une bilirubine égale ou supérieure à 2 fois, les deux sont arrêtés.
• Néphrite et dysfonction rénale : élévation de la créatinine de grade 2 ou 3, suspendre ; grade 4, arrêter.
• Troubles endocriniens : troubles thyroïdiens ou hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3, insuffisance surrénalienne de grade 2 ou diabète de grade 3, suspendre jusqu’à la disparition des symptômes (le traitement peut être poursuivi sous traitement hormonal substitutif sans symptômes) ; troubles thyroïdiens, hypophysite ou diabète de grade 4, et insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4, arrêter.
• Peau : rash de grade 3, suspendre ; rash de grade 4, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique, arrêter.
• Myocardite : grade 2, suspendre ; grade 3 ou 4, arrêter. Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie : grade 2, suspendre ; grade 3 ou 4, arrêter.
• Autres réactions d’origine immunologique : premier épisode de grade 3, suspendre. Arrêter en cas de toute réaction de grade 4 ou de réaction récurrente de grade 3, de réactions de grade 2 ou 3 persistant malgré la modification du traitement, ou si la dose de corticoïde ne peut être réduite à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
• Avec l’ipilimumab : si l’un des anticorps est suspendu, l’autre l’est aussi ; après un délai, l’association ou le nivolumab seul peut être repris. Avec une chimiothérapie, les autres agents peuvent être poursuivis si l’un est suspendu.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données dans l’insuffisance sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données dans l’insuffisance sévère sont trop limitées. Utiliser avec prudence en cas d’insuffisance sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale avec toute valeur d’ASAT).
• Enfants et adolescents : non établi avant l’âge de 18 ans, sauf chez les adolescents de 12 ans et plus atteints d’un mélanome ou d’un lymphome de Hodgkin non traité auparavant, et chez les patients de 5 ans et plus atteints d’un lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire. Opdualag n’est pas établi avant l’âge de 12 ans.

Réactions d’origine immunologique

Les réactions d’origine immunologique sont plus fréquentes lorsque le nivolumab est administré avec l’ipilimumab que seul, et surviennent à des fréquences similaires avec le cabozantinib, le brentuximab védotine ou l’AVD qu’avec le nivolumab seul. Elles peuvent toucher plusieurs organes à la fois et peuvent débuter à tout moment, pendant le traitement ou après celui-ci ; les patients doivent donc être surveillés pendant au moins 5 mois après la dernière dose. En cas de suspicion de réaction, la cause est confirmée ou d’autres causes sont exclues ; selon la gravité, le traitement est suspendu et des corticoïdes sont administrés, puis réduits progressivement sur au moins 1 mois après l’amélioration, car une réduction rapide peut faire réapparaître la réaction. Un immunosuppresseur non corticoïde est ajouté en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration. Le nivolumab n’est pas repris tant que le patient nécessite des doses immunosuppressives. Les données observationnelles suggèrent que le risque de réactions d’origine immunologique peut être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante, dont la maladie sous-jacente s’est souvent aggravée (le plus souvent de manière légère).

Réactions cardiaques et pulmonaires avec les associations

Des événements cardiaques et pulmonaires, y compris l’embolie pulmonaire, ont été rapportés avec le traitement d’association. Les patients sont surveillés pour ces événements ainsi que pour des signes de troubles électrolytiques et de déshydratation, et le nivolumab avec l’ipilimumab est arrêté définitivement en cas de réactions cardiaques ou pulmonaires mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions sévères récurrentes.

Autres problèmes d’origine immunologique

Des cas de rejet de greffe d’organe solide ont été rapportés après la commercialisation avec les inhibiteurs de PD-1, et le traitement peut augmenter le risque chez les receveurs de greffe. Une lymphohistiocytose hémophagocytaire a été observée ; si elle est confirmée, le nivolumab est arrêté et l’affection traitée. Des réactions sévères liées à la perfusion sont possibles.

Lymphome de Hodgkin et greffe de cellules souches

Une maladie aiguë du greffon contre l’hôte et une mortalité liée à la greffe sont survenues chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin qui avaient reçu une greffe allogénique de cellules souches après le nivolumab. Après une greffe allogénique, une maladie du greffon contre l’hôte sévère d’apparition rapide, parfois fatale, a été rapportée avec le nivolumab, principalement en cas d’antécédents de celle-ci. Le bénéfice et le risque doivent être évalués au cas par cas. Avec l’AVD, la neutropénie de grade 3 et 4 était plus fréquente ; la numération sanguine est donc vérifiée avant chaque cycle et une prophylaxie par facteur de stimulation des colonies de granulocytes est envisagée chez les patients présentant un risque accru de neutropénie fébrile, y compris les adultes plus âgés.

Sélection des patients

Le statut PD-L1 et MSI/MMR doit être évalué avec une méthode robuste et bien validée. Dans le mélanome, l’association avec l’ipilimumab améliore la survie sans progression par rapport au nivolumab seul uniquement chez les patients ayant une faible expression tumorale de PD-L1, et les patients dont la maladie progresse rapidement doivent être évalués en tenant compte du délai d’apparition de l’effet.

Précautions spécifiques à chaque maladie

• Décès précoces : davantage de décès sont survenus dans les 3 mois avec le nivolumab qu’avec le docétaxel dans le cancer de la tête et du cou ; davantage dans les 4 mois avec le nivolumab plus l’ipilimumab qu’avec la chimiothérapie dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage en première ligne ; davantage dans les 2,5 mois avec le nivolumab qu’avec la chimiothérapie dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage déjà traité ; et davantage dans les 6 mois avec le nivolumab plus l’ipilimumab qu’avec le lenvatinib ou le sorafénib dans le carcinome hépatocellulaire. Le délai d’apparition de l’effet et les facteurs de mauvais pronostic doivent être pris en compte avant de commencer.
• Patients exclus des études : score de performance ECOG initial de 2 ou plus, maladie auto-immune active, nécessité d’une immunosuppression systémique, métastases cérébrales non traitées ou actives et, selon l’indication, d’autres affections telles qu’une pneumopathie interstitielle symptomatique. Utiliser avec prudence dans ces groupes après avoir évalué le bénéfice et le risque.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage après chimiothérapie : la plupart des données cliniques proviennent de patients d’origine asiatique.
• Adénocarcinome gastrique : les patients atteints d’une maladie connue comme HER2 positive ont été exclus ; dans l’étude principale, le statut HER2 n’était pas déterminé chez 40,3 % des patients.

Sodium et polysorbate 80

Chaque mL contient 2,5 mg de sodium, soit 10 mg par flacon de 4 mL, 25 mg par flacon de 10 mL, 30 mg par flacon de 12 mL et 60 mg par flacon de 24 mL, ce qui doit être pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium contrôlé ; la dilution avec du chlorure de sodium s’y ajoute. Le médicament contient 0,94 ; 2,14 ; 2,6 ou 5,0 mg de polysorbate 80 par flacon de 4, 10, 12 ou 24 mL, ce qui peut provoquer des réactions allergiques. La solution injectable contient 1,25 mg de polysorbate 80 par flacon de 2,5 mL et 2,5 mg par flacon de 5 mL.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : aucune donnée chez l’être humain. Les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale, et le nivolumab, une IgG4, peut traverser le placenta. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque. Une contraception efficace doit être utilisée pendant au moins 5 mois après la dernière dose.
• Allaitement : on ne sait pas si le nivolumab passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il faut décider d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement.
• Fertilité : non étudiée.

Carte patient et traçabilité

Le prescripteur doit discuter des risques du traitement avec le patient et remettre la carte patient à chaque prescription. Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Effets sur la conduite de véhicules

Le nivolumab, seul ou avec l’ipilimumab ou d’autres agents, peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de réactions telles que la fatigue, les patients doivent faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient certains que cela ne les affecte pas.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Le flacon non ouvert de solution à diluer pour perfusion peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu’à 25 °C en lumière ambiante pendant 48 heures au maximum. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la manipulation. Pour la conservation après préparation, voir Durée de conservation. Pour Opdualag, suivre les instructions de conservation de son propre RCP.

• Flacon non ouvert (Opdivo solution à diluer pour perfusion et solution injectable) : 3 ans.
• Solution injectable transférée dans une seringue : utiliser immédiatement, car elle ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2–8 °C à l’abri de la lumière pendant 7 jours au maximum et/ou à température ambiante (20–25 °C) en lumière ambiante pendant 8 heures au maximum ; elle est éliminée si ces limites sont dépassées. Une manipulation aseptique doit être assurée lors de la préparation de la seringue.
• Perfusion préparée (non diluée ou diluée) : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation, y compris la durée de la perfusion, a été démontrée pendant 30 jours à 2–8 °C à l’abri de la lumière et, dans cette période, pendant 24 heures à une température allant jusqu’à 25 °C en lumière ambiante, non diluée ou diluée avec du chlorure de sodium à 0,9 %. Avec du glucose à 5 %, elle est de 7 jours à 2–8 °C et, dans cette période, de 8 heures à une température allant jusqu’à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution préparée doit être utilisée immédiatement ; sinon, l’utilisateur est responsable de la conservation, qui ne dépasserait normalement pas 7 jours à 2–8 °C ou 8 heures (sur les 7 jours au total) à température ambiante (jusqu’à 25 °C).

Sur ordonnance uniquement (Rx) ; le traitement est initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Opdivo et Opdualag sont administrés en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique, et Opdivo solution injectable est préparé par du personnel formé et injecté par voie sous-cutanée ; ils sont donc fournis à l’hôpital ou à la clinique qui les administre, dans des conditions de chaîne du froid à 2–8 °C.