Ниволумаб

Ниволумаб — человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G4 (IgG4), полученное в клетках яичника китайского хомячка, которое связывается с рецептором программируемой клеточной гибели 1 (PD-1). PD-1 — негативный регулятор активности Т-клеток, и опухоли используют его лиганды, чтобы отключать Т-клетки, которые иначе атаковали бы их. Блокируя рецептор, ниволумаб восстанавливает опухолеспецифичные ответы Т-клеток. Opdualag сочетает ниволумаб с релатлимабом — антителом, направленным против иммунной контрольной точки LAG-3.

Механизм действия

• Путь PD-1: PD-1 на Т-клетках связывается с PD-L1 и PD-L2, которые находятся на антигенпрезентирующих клетках и могут также вырабатываться опухолями или другими клетками в опухолевом окружении. Это связывание подавляет пролиферацию Т-клеток и секрецию цитокинов.
• Блокада: ниволумаб блокирует связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2 и тем самым усиливает ответы Т-клеток, включая противоопухолевые ответы. В моделях на мышах блокада PD-1 снижала рост опухоли.
• С ипилимумабом: комбинированная блокада PD-1 (ниволумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб) улучшала противоопухолевые ответы при метастатической меланоме, а двойная блокада была синергичной в опухолевых моделях на мышах.
• Схемы дозирования: моделирование дозы, экспозиции, эффективности и безопасности не выявило клинически значимой разницы между 240 мг каждые 2 недели и 3 мг/кг каждые 2 недели, а также между 480 мг каждые 4 недели и 3 мг/кг каждые 2 недели при адъювантной терапии меланомы, распространённой меланоме и распространённом почечно-клеточном раке.

Фармакокинетика

• Экспозиция: вводится внутривенно. Фармакокинетика линейна в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг. При дозе 3 мг/кг каждые 2 недели популяционный анализ показал клиренс 7,9 мл/ч, терминальный период полувыведения 25,0 дня и среднюю экспозицию в равновесном состоянии 86,6 мкг/мл.
• Метаболизм: путь не охарактеризован; ожидается, что ниволумаб распадается на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическим путям, как и эндогенный IgG.
• Комбинации: при сочетании с ипилимумабом, с химиотерапией или без неё, изменения клиренса обоих антител не были клинически значимыми.
• Разные заболевания: клиренс был примерно на 32% ниже при классической лимфоме Ходжкина, чем при раке лёгкого, и примерно на 40% ниже исходно при адъювантной терапии меланомы, чем при распространённой меланоме; эти различия не имели клинического значения.
• Особые группы пациентов: возраст, пол, раса, тип опухоли, размер опухоли и печёночная недостаточность не влияли на клиренс. Статус ECOG, исходная скорость клубочковой фильтрации, альбумин, масса тела и лёгкая печёночная недостаточность оказывали эффект, не имевший клинического значения. Лёгкая и умеренная почечная или печёночная недостаточность не изменяла клиренс; данные при тяжёлой почечной недостаточности слишком ограничены, а тяжёлая печёночная недостаточность (билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) не изучалась. У подростков от 12 лет с массой тела не менее 50 кг при взрослой дозе ожидается экспозиция, сопоставимая с таковой у взрослых.

Opdivo (ниволумаб)

• Меланома: в монотерапии для адъювантного лечения взрослых и подростков от 12 лет с меланомой стадии IIB или IIC либо с поражением лимфатических узлов или метастазами после полной резекции. В монотерапии или в комбинации с ипилимумабом при распространённой (нерезектабельной или метастатической) меланоме у взрослых и подростков от 12 лет; по сравнению с одним ниволумабом комбинация, как показано, улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость только у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 в опухоли.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC):
  • в комбинации с химиотерапией на основе платины для неоадъювантного лечения резектабельного NSCLC с высоким риском рецидива у взрослых, опухоли которых имеют экспрессию PD-L1 1% или более;
  • в комбинации с химиотерапией на основе платины для неоадъювантного лечения с последующим применением одного ниволумаба в качестве адъювантного лечения для той же группы пациентов;
  • в комбинации с ипилимумабом и 2 циклами химиотерапии на основе платины для терапии первой линии метастатического NSCLC у взрослых без сенсибилизирующей мутации EGFR или транслокации ALK;
  • в монотерапии при местнораспространённом или метастатическом NSCLC после предшествующей химиотерапии у взрослых.
• Злокачественная плевральная мезотелиома (MPM): в комбинации с ипилимумабом, терапия первой линии у взрослых с нерезектабельным заболеванием.
• Почечно-клеточный рак (RCC): в комбинации с ипилимумабом, терапия первой линии у взрослых с распространённым RCC промежуточного/неблагоприятного риска; в комбинации с кабозантинибом, терапия первой линии у взрослых с распространённым RCC; в монотерапии при распространённом RCC после предшествующей терапии у взрослых.
• Классическая лимфома Ходжкина (cHL): в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) у взрослых и подростков от 12 лет с ранее не леченным заболеванием стадии III или IV; в комбинации с брентуксимабом ведотином у детей от 5 лет, подростков и взрослых до 30 лет с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием после одной предшествующей линии терапии; в монотерапии у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием после аутологичной трансплантации стволовых клеток и терапии брентуксимабом ведотином.
• Плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN): в монотерапии при рецидивирующем или метастатическом заболевании у взрослых с прогрессированием во время или после терапии на основе платины.
• Уротелиальная карцинома (UC): в монотерапии для адъювантного лечения взрослых с мышечно-инвазивным заболеванием и экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках 1% или более при высоком риске рецидива после радикальной резекции; в комбинации с цисплатином и гемцитабином для терапии первой линии нерезектабельной или метастатической UC; в монотерапии при местнораспространённой нерезектабельной или метастатической UC у взрослых после неэффективности предшествующей платиносодержащей терапии.
• Колоректальный рак (CRC): в комбинации с ипилимумабом у взрослых с дефицитом системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) для терапии первой линии нерезектабельного или метастатического CRC либо для лечения метастатического CRC после предшествующей комбинированной химиотерапии на основе фторпиримидина.
• Плоскоклеточная карцинома пищевода (OSCC): в комбинации с ипилимумабом либо в комбинации с комбинированной химиотерапией на основе фторпиримидина и платины для терапии первой линии у взрослых с нерезектабельным распространённым, рецидивирующим или метастатическим заболеванием и экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках 1% или более; в монотерапии после предшествующей комбинированной химиотерапии на основе фторпиримидина и платины.
• Адъювантное лечение рака пищевода или пищеводно-желудочного перехода (OC или GEJC): в монотерапии у взрослых с резидуальным патологическим заболеванием после предшествующей неоадъювантной химиолучевой терапии.
• Аденокарцинома желудка, пищеводно-желудочного перехода или пищевода: в комбинации с комбинированной химиотерапией на основе фторпиримидина и платины для терапии первой линии у взрослых с HER2-отрицательным распространённым или метастатическим заболеванием, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с комбинированным показателем позитивности 5 или более.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC): в комбинации с ипилимумабом, терапия первой линии у взрослых с нерезектабельной или распространённой HCC.

Раствор для инъекций Opdivo (подкожное введение)

Раствор для инъекций Opdivo (ниволумаб 120 мг/мл) — отдельный препарат, вводимый под кожу. Приведённые ниже показания относятся к взрослым; при меланоме внутривенный концентрат охватывает также подростков от 12 лет.

• Меланома: в монотерапии для адъювантного лечения меланомы стадии IIB или IIC либо меланомы с поражением лимфатических узлов или метастазами после полной резекции; в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом при распространённой (нерезектабельной или метастатической) меланоме. Как и для внутривенного препарата, преимущество комбинации перед одним ниволумабом установлено только у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 в опухоли.
• Немелкоклеточный рак лёгкого: в комбинации с химиотерапией на основе платины для неоадъювантного лечения резектабельного заболевания с высоким риском рецидива и экспрессией PD-L1 в опухоли 1% или более либо то же неоадъювантное лечение с последующим применением одного ниволумаба в качестве адъювантного лечения; в монотерапии при местнораспространённом или метастатическом заболевании после предшествующей химиотерапии. Комбинация первой линии с ипилимумабом и химиотерапией для подкожного препарата не указана.
• Почечно-клеточный рак: в комбинации с ипилимумабом для терапии первой линии распространённого заболевания промежуточного/неблагоприятного риска; в комбинации с кабозантинибом для терапии первой линии распространённого заболевания; в монотерапии при распространённом заболевании после предшествующей терапии.
• Плоскоклеточный рак головы и шеи: в монотерапии при рецидивирующем или метастатическом заболевании с прогрессированием во время или после терапии на основе платины.
• Уротелиальная карцинома: в монотерапии для адъювантного лечения мышечно-инвазивного заболевания с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках 1% или более при высоком риске рецидива после радикальной резекции; в комбинации с цисплатином и гемцитабином для терапии первой линии нерезектабельного или метастатического заболевания; в монотерапии при местнораспространённом нерезектабельном или метастатическом заболевании после неэффективности платиносодержащей терапии.
• Колоректальный рак dMMR или MSI-H: в комбинации с ипилимумабом для терапии первой линии нерезектабельного или метастатического заболевания, а также при метастатическом заболевании после предшествующей комбинированной химиотерапии на основе фторпиримидина.
• Плоскоклеточная карцинома пищевода: в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина и платины для терапии первой линии нерезектабельного распространённого, рецидивирующего или метастатического заболевания с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках 1% или более; в монотерапии после предшествующей химиотерапии на основе фторпиримидина и платины.
• Рак пищевода или пищеводно-желудочного перехода: в монотерапии для адъювантного лечения резидуального патологического заболевания после неоадъювантной химиолучевой терапии.
• Аденокарцинома желудка, пищеводно-желудочного перехода или пищевода: в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина и платины для терапии первой линии HER2-отрицательного распространённого или метастатического заболевания с комбинированным показателем позитивности PD-L1 5 или более.
• Гепатоцеллюлярная карцинома: в комбинации с ипилимумабом для терапии первой линии нерезектабельного или распространённого заболевания.

Opdualag (ниволумаб с релатлимабом)

• Меланома: терапия первой линии распространённой (нерезектабельной или метастатической) меланомы у взрослых и подростков от 12 лет с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках ниже 1%.

• Гиперчувствительность к ниволумабу или к любому из вспомогательных веществ.

При монотерапии ниволумабом (4 646 пациентов с разными типами опухолей) наиболее частыми реакциями (10% или более) были утомляемость (44%), скелетно-мышечная боль (28%), диарея (26%), сыпь (24%), кашель (22%), тошнота (22%), зуд (19%), снижение аппетита (17%), артралгия (17%), запор (16%), одышка (16%), боль в животе (15%), инфекция верхних дыхательных путей (15%), лихорадка (13%), головная боль (13%), анемия (13%) и рвота (12%). Большинство были лёгкими или умеренными (степени 1 или 2). Реакции 3–5 степени наблюдались у 44%, а смертельные реакции, связанные с препаратом, — у 0,3%. После наблюдения не менее 63 месяцев при раке лёгкого новых сигналов безопасности не появилось.

Приведённая ниже частота относится к монотерапии и может отчасти отражать основное заболевание. Комбинации обычно добавляют реакции препарата-партнёра, а с ипилимумабом иммуноопосредованные реакции возникают чаще:

• С ипилимумабом, с химиотерапией или без неё (2 626 пациентов): наиболее частыми были утомляемость (47%), сыпь (37%), диарея (35%), зуд (29%), тошнота (27%) и скелетно-мышечная боль (26%). Реакции 3–5 степени наблюдались у 66%, смертельные реакции — у 1,0%.
• С химиотерапией (1 800 пациентов): тошнота (48%), утомляемость (40%), периферическая нейропатия (33%), снижение аппетита (31%) и запор (31%); 3–5 степени у 69% и смертельные у 1,2%.
• С AVD при лимфоме Ходжкина (490 пациентов): тошнота (70,4%), нейтропения (61%), утомляемость (59,0%), анемия (52%) и запор (49,2%); 3–5 степени у 71,2% и смертельные у 0,6%.
• С кабозантинибом при RCC (320 пациентов): диарея (64,7%), утомляемость (51,3%), ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия) (40,0%), стоматит (38,8%), скелетно-мышечная боль (37,5%) и артериальная гипертензия (37,2%); 3–5 степени у 78% и смертельные у 0,3%.
• С брентуксимабом ведотином при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина (72 пациента): тошнота (50,0%), сыпь (29,2%), лихорадка (26,4%), головная боль (25,0%) и диарея (25,0%); 3–5 степени у 36,1%, смертельных не было.
• Opdualag: профиль безопасности см. в его собственном SmPC.

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, лимфопения, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, снижение аппетита, гипергликемия, головная боль, одышка, кашель, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор, сыпь, зуд, скелетно-мышечная боль, артралгия, утомляемость, лихорадка и изменения лабораторных показателей (повышение АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, креатинина, липазы и амилазы; снижение натрия, альбумина, кальция, магния и калия; повышение калия и кальция).

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, бронхит, инфузионная реакция (включая синдром высвобождения цитокинов), гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию), гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит, обезвоживание, снижение массы тела, гипогликемия, периферическая нейропатия, головокружение, нечёткость зрения, сухость глаз, тахикардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, пневмонит, плевральный выпот, колит, стоматит, сухость во рту, витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, артрит, почечная недостаточность (включая острое повреждение почек), боль, боль в груди, отёки, повышение общего билирубина, повышение натрия и магния.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): эозинофилия, саркоидоз, надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм, гипофизит, сахарный диабет, метаболический ацидоз, полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), увеит, миокардит, поражения перикарда, аритмия (включая желудочковую аритмию), лёгочная инфильтрация, панкреатит, гастрит, гепатит, холестаз, псориаз, розацеа, многоформная эритема, крапивница, ревматическая полимиалгия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): асептический менингит, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), диабетический кетоацидоз, гипопаратиреоз, синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, энцефалит, неврит зрительного нерва, васкулит, язва двенадцатиперстной кишки, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Шёгрена, миопатия, миозит (включая полимиозит), рабдомиолиз, тубулоинтерстициальный нефрит, неинфекционный цистит.

Частота неизвестна: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение трансплантата солидного органа, синдром Фогта-Коянаги-Харада, миелит (включая поперечный миелит), синдром лизиса опухоли, склероатрофический лишай и другие лихеноидные заболевания.

Важными серьёзными реакциями являются иммуноопосредованные: пневмонит, колит, гепатит, нефрит, эндокринные нарушения (щитовидная железа, гипофиз, надпочечники, диабет), кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, и миокардит. Большинство из них улучшались или проходили на фоне кортикостероидов и изменения лечения.

• Метаболизм: ниволумаб — моноклональное антитело, поэтому исследования фармакокинетических взаимодействий не проводились. Антитела не метаболизируются цитохромом P450 и другими ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, поэтому ингибирование или индукция этих ферментов другими препаратами, как ожидается, не изменит уровни ниволумаба.
• Системные кортикостероиды и другие иммуносупрессанты: следует избегать до начала применения ниволумаба, так как они могут влиять на его фармакодинамическую активность. После начала лечения их можно использовать для терапии иммуноопосредованных реакций, и первые результаты указывают, что это не исключает ответа на ниволумаб.
• Препараты-партнёры: о взаимодействиях, касающихся этих препаратов, см. SmPC ипилимумаба, кабозантиниба, химиотерапии, брентуксимаба ведотина или релатлимаба.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения рака. Если это требуется по показанию, экспрессию PD-L1 необходимо оценивать с помощью теста с маркировкой CE (или валидированного теста, если такого нет), а статус MSI-H/dMMR — с помощью теста с маркировкой CE. Пациенты получают карту пациента и информируются о рисках лечения. Концентрат Opdivo для приготовления раствора для инфузий вводят только в виде внутривенной инфузии в течение 30 или 60 минут через стерильный апирогенный встроенный фильтр с низкой связываемостью с белками (размер пор 0,2–1,2 мкм), неразведённым (10 мг/мл) или разведённым раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) либо глюкозы 50 мг/мл (5%). Его никогда не вводят струйно или болюсно. Раствор для инъекций Opdivo — отдельный подкожный препарат со своими дозами, описанными ниже. При комбинациях сначала вводят ниволумаб, затем ипилимумаб, затем химиотерапию в тот же день (при AVD химиотерапия идёт первой; при брентуксимабе ведотине ниволумаб вводят не менее чем через 30 минут после него), используя отдельные пакеты и фильтры.

Рекомендуемая доза: монотерапия

• Меланома (распространённая или адъювантная терапия): взрослые и подростки от 12 лет с массой тела не менее 50 кг — 240 мг каждые 2 недели (30 минут) или 480 мг каждые 4 недели (60 минут или 30 минут при адъювантной терапии меланомы). Подростки с массой тела менее 50 кг — 3 мг/кг каждые 2 недели или 6 мг/кг каждые 4 недели.
• Почечно-клеточный рак и адъювантная терапия мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы: 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели в течение 60 минут.
• Адъювантная терапия рака пищевода или пищеводно-желудочного перехода: 240 мг каждые 2 недели либо 480 мг каждые 4 недели в течение 30 минут первые 16 недель, а затем 480 мг каждые 4 недели.
• NSCLC, рецидивирующая или рефрактерная лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, уротелиальная карцинома и плоскоклеточная карцинома пищевода: 240 мг каждые 2 недели в течение 30 минут.
• Адъювантная терапия продолжается до 12 месяцев. При переходе со схемы каждые 2 недели на схему каждые 4 недели первую дозу 480 мг вводят через 2 недели после последней дозы 240 мг; при переходе со схемы каждые 4 недели на схему каждые 2 недели первую дозу 240 мг вводят через 4 недели после последней дозы 480 мг.

Рекомендуемая доза: комбинации

• Меланома с ипилимумабом: ниволумаб 1 мг/кг с ипилимумабом 3 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы, затем один ниволумаб в дозе для монотерапии (первая доза через 3 недели при схеме каждые 2 недели, через 6 недель при схеме каждые 4 недели).
• Мезотелиома с ипилимумабом: ниволумаб 360 мг каждые 3 недели с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель, до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования.
• RCC с ипилимумабом: ниволумаб 3 мг/кг с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• RCC с кабозантинибом: ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели с кабозантинибом 40 мг внутрь один раз в сутки. Ниволумаб продолжают до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев без прогрессирования; кабозантиниб — до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
• Колоректальный рак dMMR или MSI-H: первая линия — ниволумаб 240 мг с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 3 недели, до 4 доз, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. После предшествующей химиотерапии на основе фторпиримидина — ниволумаб 3 мг/кг с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели. Лечение продолжается до 24 месяцев без прогрессирования.
• Плоскоклеточная карцинома пищевода с ипилимумабом: ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или 360 мг каждые 3 недели с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев без прогрессирования.
• Гепатоцеллюлярная карцинома с ипилимумабом: ниволумаб 1 мг/кг с ипилимумабом 3 мг/кг каждые 3 недели, до 4 доз, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, до 24 месяцев.
• NSCLC с ипилимумабом и химиотерапией: ниволумаб 360 мг каждые 3 недели с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель и химиотерапией на основе платины каждые 3 недели, 2 цикла, затем ниволумаб 360 мг каждые 3 недели с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель, до 24 месяцев без прогрессирования.
• Неоадъювантная терапия NSCLC: ниволумаб 360 мг каждые 3 недели с химиотерапией на основе платины каждые 3 недели, 3 цикла. Неоадъювантная и адъювантная терапия NSCLC: та же комбинация, 4 цикла, затем один ниволумаб 480 мг каждые 4 недели до прогрессирования или рецидива, неприемлемой токсичности или до 13 циклов.
• Плоскоклеточная карцинома пищевода с химиотерапией: ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели с химиотерапией на основе фторпиримидина и платины каждые 4 недели, до 24 месяцев без прогрессирования.
• Аденокарцинома желудка, пищеводно-желудочного перехода или пищевода: ниволумаб 360 мг каждые 3 недели или 240 мг каждые 2 недели с химиотерапией на основе фторпиримидина и платины каждые 3 недели или каждые 2 недели в зависимости от схемы, до 24 месяцев без прогрессирования.
• Уротелиальная карцинома с цисплатином и гемцитабином: ниволумаб 360 мг каждые 3 недели с химиотерапией каждые 3 недели, до 6 циклов, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев с момента первой дозы.
• Ранее не леченная лимфома Ходжкина стадии III или IV с AVD: ниволумаб 240 мг каждые 2 недели (3 мг/кг для подростков с массой тела менее 80 кг) с AVD каждые 2 недели, 6 циклов по 28 дней.
• Рецидивирующая или рефрактерная лимфома Ходжкина с брентуксимабом ведотином: ниволумаб 3 мг/кг каждые 3 недели с брентуксимабом ведотином 1,8 мг/кг (максимум 180 мг) каждые 3 недели; в цикле 1 брентуксимаб ведотин вводят в день 1, а ниволумаб — в день 8. Лечение определяется риском и адаптируется к ответу: до 6 циклов при низком риске рецидива и до 4 циклов при стандартном риске, с оценкой опухоли после каждых 2 циклов.
• Opdualag: 480 мг ниволумаба и 160 мг релатлимаба каждые 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут для взрослых и подростков от 12 лет (доза установлена для подростков с массой тела не менее 30 кг). Экспрессию PD-L1 необходимо подтвердить валидированным тестом, пациенты получают карту пациента. Opdualag можно вводить неразведённым или разведённым раствором натрия хлорида 0,9% либо глюкозы 5%, но никогда не струйно и не болюсно.
• Длительность: пока наблюдается клиническая польза или до непереносимости, в пределах любого указанного выше максимума. Клинически стабильные пациенты с ранними признаками прогрессирования (встречаются атипичные ответы) могут продолжать лечение до подтверждения прогрессирования. Повышение или снижение дозы не рекомендуется ни для Opdivo, ни для Opdualag.

Раствор для подкожных инъекций

Раствор для инъекций Opdivo (120 мг/мл; 300 мг во флаконе 2,5 мл или 600 мг во флаконе 5 мл) — отдельный готовый к применению препарат, который вводят под кожу. Его не разводят и не смешивают с другими лекарственными средствами. Пациенты, получающие внутривенный ниволумаб отдельно или с химиотерапией либо кабозантинибом, могут перейти на него. Лечение начинают и проводят под наблюдением врачи, имеющие опыт лечения рака, а требования к тестированию PD-L1 и MSI-H/dMMR те же, что и для инфузии.

• Монотерапия: 600 мг каждые 2 недели или 1 200 мг каждые 4 недели. При переходе с 600 мг каждые 2 недели на 1 200 мг каждые 4 недели первую дозу 1 200 мг вводят через 2 недели после последней дозы 600 мг; при переходе с 1 200 мг каждые 4 недели на 600 мг каждые 2 недели первую дозу 600 мг вводят через 4 недели после последней дозы 1 200 мг.
• После ниволумаба с ипилимумабом (меланома, почечно-клеточный рак, колоректальный рак dMMR или MSI-H, гепатоцеллюлярная карцинома): до 4 циклов ниволумаба с ипилимумабом вводят внутривенно в указанных выше дозах, затем ниволумаб продолжают в виде подкожной инъекции, 600 мг каждые 2 недели или 1 200 мг каждые 4 недели. При меланоме и почечно-клеточном раке первую подкожную дозу вводят через 3 недели после последней дозы комбинации при схеме каждые 2 недели и через 6 недель — при схеме каждые 4 недели; при колоректальном раке и гепатоцеллюлярной карциноме её вводят через 3 недели после последней дозы комбинации. При колоректальном раке и гепатоцеллюлярной карциноме лечение рекомендуется до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев.
• С кабозантинибом (почечно-клеточный рак): ниволумаб 600 мг каждые 2 недели или 1 200 мг каждые 4 недели с кабозантинибом 40 мг внутрь каждый день. Ниволумаб продолжают до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования; кабозантиниб — до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
• С химиотерапией: при плоскоклеточной карциноме пищевода — ниволумаб 600 мг каждые 2 недели или 1 200 мг каждые 4 недели с химиотерапией на основе фторпиримидина и платины каждые 4 недели; при аденокарциноме желудка, пищеводно-желудочного перехода или пищевода — ниволумаб 600 мг каждые 2 недели или 900 мг каждые 3 недели с такой химиотерапией каждые 2 или 3 недели в зависимости от схемы ниволумаба; в обоих случаях до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев без прогрессирования. При уротелиальной карциноме — ниволумаб 900 мг каждые 3 недели с цисплатином и гемцитабином каждые 3 недели, до 6 циклов, затем 600 мг каждые 2 недели или 1 200 мг каждые 4 недели, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев с момента первой дозы.
• Немелкоклеточный рак лёгкого с химиотерапией на основе платины: неоадъювантное лечение — ниволумаб 900 мг каждые 3 недели с химиотерапией каждые 3 недели, 3 цикла; неоадъювантное лечение с последующим адъювантным — та же комбинация, 4 цикла, затем один ниволумаб 1 200 мг каждые 4 недели до прогрессирования или рецидива, неприемлемой токсичности или до 13 циклов.
• Длительность: пока наблюдается клиническая польза или пока пациент переносит лечение, в пределах любого указанного выше максимума. Адъювантная терапия продолжается до 12 месяцев.
• Выполнение инъекции: флакон не встряхивают и дают ему нагреться до комнатной температуры. Дозу набирают шприцем с переходной иглой (5 мл для 600 мг, 7,5 мл для 900 мг, 10 мл для 1 200 мг) и вводят подкожно подкожной иглой 23G–25G или набором для подкожного введения (например, типа «бабочка»). Иглу присоединяют к шприцу непосредственно перед инъекцией, чтобы избежать засорения, а приготовленную дозу используют немедленно; о хранении в шприце см. «Срок годности».

Приостановка и прекращение лечения

• Пневмонит: степень 2 — приостановить до исчезновения симптомов, улучшения изображений и завершения лечения кортикостероидами; степень 3 или 4 — окончательно прекратить.
• Колит: диарея или колит степени 2 — приостановить; степень 3 — приостановить при монотерапии ниволумабом, но окончательно прекратить при сочетании с ипилимумабом (и в фазе ниволумаба, следующей за комбинацией); степень 4 — прекратить.
• Гепатит: повышение АСТ, АЛТ или билирубина степени 2 — приостановить; степень 3 или 4 — прекратить. При гепатоцеллюлярной карциноме пороговые значения зависят от исходных показателей (см. SmPC). С кабозантинибом, если АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу более чем в 3 раза и до 10 раз без билирубина в 2 раза и более, приостанавливают оба препарата; при превышении более чем в 10 раз либо более чем в 3 раза при билирубине в 2 раза и более прекращают оба.
• Нефрит и нарушение функции почек: повышение креатинина степени 2 или 3 — приостановить; степень 4 — прекратить.
• Эндокринные нарушения: симптомные нарушения щитовидной железы или гипофизит степени 2 или 3, надпочечниковая недостаточность степени 2 или диабет степени 3 — приостановить до исчезновения симптомов (лечение можно продолжить на заместительной гормональной терапии без симптомов); нарушения щитовидной железы, гипофизит или диабет степени 4, а также надпочечниковая недостаточность степени 3 или 4 — прекратить.
• Кожа: сыпь степени 3 — приостановить; сыпь степени 4, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз — прекратить.
• Миокардит: степень 2 — приостановить; степень 3 или 4 — прекратить. Перекрёстный синдром миокардит-миозит-миастения гравис: степень 2 — приостановить; степень 3 или 4 — прекратить.
• Другие иммуноопосредованные реакции: первый эпизод степени 3 — приостановить. Прекратить при любой реакции степени 4 или повторной реакции степени 3, при реакциях степени 2 или 3, сохраняющихся несмотря на изменение лечения, либо если дозу кортикостероида не удаётся снизить до 10 мг преднизона или эквивалента в сутки.
• С ипилимумабом: если приостанавливают одно из антител, приостанавливают и другое; после перерыва можно возобновить либо комбинацию, либо один ниволумаб. При химиотерапии остальные препараты можно продолжать, если один приостановлен.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данные при тяжёлой недостаточности слишком ограничены, чтобы делать выводы.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данные при тяжёлой недостаточности слишком ограничены. При тяжёлой недостаточности (билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы при любом уровне АСТ) применять с осторожностью.
• Дети и подростки: не установлено в возрасте до 18 лет, за исключением подростков от 12 лет с меланомой или ранее не леченной лимфомой Ходжкина и пациентов от 5 лет с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. Opdualag не установлен в возрасте до 12 лет.

Иммуноопосредованные реакции

Иммуноопосредованные реакции возникают чаще, когда ниволумаб вводят вместе с ипилимумабом, чем отдельно, а с кабозантинибом, брентуксимабом ведотином или AVD они возникают с такой же частотой, как и при монотерапии ниволумабом. Они могут затрагивать несколько органов одновременно и начинаться в любое время, во время лечения или после него, поэтому за пациентами следует наблюдать не менее 5 месяцев после последней дозы. При подозрении на реакцию подтверждают причину или исключают другие причины; в зависимости от тяжести лечение приостанавливают и назначают кортикостероиды, дозу которых снижают постепенно не менее 1 месяца после улучшения, так как быстрое снижение может вернуть реакцию. Если состояние ухудшается или не улучшается, добавляют некортикостероидный иммуносупрессант. Ниволумаб не возобновляют, пока пациенту требуются иммуносупрессивные дозы. Данные наблюдений указывают, что риск иммуноопосредованных реакций может быть выше у пациентов с существующим аутоиммунным заболеванием, у которых основное заболевание часто обострялось (в основном в лёгкой форме).

Реакции со стороны сердца и лёгких при комбинациях

При комбинированной терапии сообщалось о сердечных и лёгочных явлениях, включая тромбоэмболию лёгочной артерии. За пациентами наблюдают для выявления этих явлений, а также признаков электролитных нарушений и обезвоживания, а ниволумаб с ипилимумабом окончательно отменяют при жизнеугрожающих или повторных тяжёлых сердечных или лёгочных реакциях.

Другие иммуноопосредованные проблемы

После регистрации сообщалось об отторжении трансплантата солидного органа при применении ингибиторов PD-1, и лечение может повышать риск у реципиентов трансплантата. Наблюдался гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; при его подтверждении ниволумаб отменяют и лечат это состояние. Возможны тяжёлые инфузионные реакции.

Лимфома Ходжкина и трансплантация стволовых клеток

У пациентов с лимфомой Ходжкина, которым после ниволумаба выполнили аллогенную трансплантацию стволовых клеток, наблюдались острая реакция «трансплантат против хозяина» и смертность, связанная с трансплантацией. После аллогенной трансплантации при применении ниволумаба сообщалось о быстро развивающейся тяжёлой реакции «трансплантат против хозяина», в некоторых случаях со смертельным исходом, в основном при наличии её в анамнезе. Пользу и риск следует взвешивать в каждом случае отдельно. С AVD нейтропения степени 3 и 4 возникала чаще, поэтому перед каждым циклом проверяют показатели крови и рассматривают профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором у пациентов с повышенным риском фебрильной нейтропении, включая пожилых.

Выбор пациентов

Статус PD-L1 и MSI/MMR необходимо оценивать надёжным, хорошо валидированным методом. При меланоме комбинация с ипилимумабом улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним ниволумабом только у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 в опухоли, а пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием следует оценивать с учётом отсроченного начала действия.

Особенности при отдельных заболеваниях

• Ранние смерти: при раке головы и шеи в течение 3 месяцев умерло больше пациентов, получавших ниволумаб, чем получавших доцетаксел; при плоскоклеточной карциноме пищевода в первой линии в течение 4 месяцев — больше при ниволумабе с ипилимумабом, чем при химиотерапии; при ранее леченной плоскоклеточной карциноме пищевода в течение 2,5 месяца — больше при ниволумабе, чем при химиотерапии; а при гепатоцеллюлярной карциноме в течение 6 месяцев — больше при ниволумабе с ипилимумабом, чем при ленватинибе или сорафенибе. Перед началом лечения следует учесть отсроченное начало действия и неблагоприятные прогностические признаки.
• Пациенты, исключённые из исследований: исходная оценка общего состояния по шкале ECOG 2 или более, активное аутоиммунное заболевание, необходимость в системной иммуносупрессии, нелеченные или активные метастазы в головной мозг и, в зависимости от показания, другие состояния, такие как симптомное интерстициальное заболевание лёгких. В этих группах применять с осторожностью после оценки пользы и риска.
• Плоскоклеточная карцинома пищевода после химиотерапии: большинство клинических данных получено у пациентов азиатского происхождения.
• Аденокарцинома желудка: пациенты с известным HER2-положительным заболеванием были исключены; в основном исследовании статус HER2 был не определён у 40,3% пациентов.

Натрий и полисорбат 80

Каждый мл содержит 2,5 мг натрия, что составляет 10 мг на флакон 4 мл, 25 мг на 10 мл, 30 мг на 12 мл и 60 мг на 24 мл; это следует учитывать у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия; разведение раствором натрия хлорида добавляет к этому количеству. Препарат содержит 0,94; 2,14; 2,6 или 5,0 мг полисорбата 80 на флакон 4, 10, 12 или 24 мл, что может вызывать аллергические реакции. Раствор для инъекций содержит 1,25 мг полисорбата 80 на флакон 2,5 мл и 2,5 мг на флакон 5 мл.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у человека нет. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность, а ниволумаб, будучи IgG4, может проникать через плаценту. Не рекомендуется при беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию, если только польза не превышает риск. Эффективную контрацепцию следует применять не менее 5 месяцев после последней дозы.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли ниволумаб в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание или лечение.
• Фертильность: не изучалась.

Карта пациента и прослеживаемость

Назначающий врач должен обсудить с пациентом риски лечения и выдавать карту пациента при каждом назначении. Название и номер серии введённого препарата следует чётко регистрировать.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ниволумаб, отдельно или с ипилимумабом либо другими препаратами, может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Из-за таких реакций, как утомляемость, пациентам следует соблюдать осторожность, пока они не убедятся, что это на них не влияет.

Хранить флаконы в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Невскрытый флакон концентрата для инфузий можно хранить при контролируемой комнатной температуре до 25 °C при комнатном освещении до 48 часов. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении. О хранении после приготовления см. «Срок годности». Для Opdualag следовать инструкциям по хранению в его собственном SmPC.

• Невскрытый флакон (концентрат Opdivo для инфузий и раствор для инъекций): 3 года.
• Раствор для инъекций, перенесённый в шприц: использовать немедленно, так как он не содержит противомикробного консерванта или бактериостатического средства. Если его не используют немедленно, его можно хранить в холодильнике при 2–8 °C с защитой от света до 7 дней и/или при комнатной температуре (20–25 °C) при комнатном освещении до 8 часов; при превышении этих пределов его утилизируют. При подготовке шприца необходимо обеспечить асептическую работу.
• Приготовленная инфузия (неразведённая или разведённая): химическая и физическая стабильность при использовании, включая время инфузии, подтверждена на 30 дней при 2–8 °C с защитой от света и в пределах этого срока на 24 часа при температуре до 25 °C при комнатном освещении, неразведённой или разведённой раствором натрия хлорида 0,9%. С глюкозой 5% это 7 дней при 2–8 °C и в пределах этого срока 8 часов при температуре до 25 °C. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за хранение несёт пользователь, и обычно оно не должно превышать 7 дней при 2–8 °C или 8 часов (из общих 7 дней) при комнатной температуре (до 25 °C).

Только по рецепту (Rx); лечение начинают и проводят под наблюдением врачи, имеющие опыт лечения рака. Opdivo и Opdualag вводят в виде внутривенных инфузий в больнице или клинике, а раствор для инъекций Opdivo готовит обученный персонал и вводит подкожно, поэтому они поставляются в больницу или клинику, где их вводят, в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.