Niwolumab

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy immunoglobuliny G4 (IgG4), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, a nowotwory wykorzystują jego ligandy do wyłączania limfocytów T, które mogłyby je atakować. Blokując receptor, niwolumab przywraca swoiste dla nowotworu odpowiedzi limfocytów T. Opdualag łączy niwolumab z relatlimabem, przeciwciałem skierowanym przeciw punktowi kontrolnemu układu odpornościowego LAG-3.

Mechanizm działania

• Szlak PD-1: PD-1 na limfocytach T jest wiązany przez PD-L1 i PD-L2, które występują na komórkach prezentujących antygen i mogą być również wytwarzane przez nowotwory lub inne komórki w otoczeniu nowotworu. To wiązanie hamuje proliferację limfocytów T i wydzielanie cytokin.
• Blokada: niwolumab blokuje wiązanie PD-1 z PD-L1 i PD-L2 i w ten sposób nasila odpowiedzi limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe. W modelach mysich blokada PD-1 zmniejszała wzrost nowotworu.
• Z ipilimumabem: skojarzona blokada PD-1 (niwolumab) i CTLA-4 (ipilimumab) poprawiała odpowiedzi przeciwnowotworowe w czerniaku z przerzutami, a podwójna blokada działała synergistycznie w mysich modelach nowotworów.
• Schematy dawkowania: modelowanie dawki, ekspozycji, skuteczności i bezpieczeństwa nie wykazało klinicznie istotnej różnicy między 240 mg co 2 tygodnie a 3 mg/kg co 2 tygodnie, ani między 480 mg co 4 tygodnie a 3 mg/kg co 2 tygodnie w czerniaku leczonym adiuwantowo, zaawansowanym czerniaku i zaawansowanym raku nerkowokomórkowym.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: podawany dożylnie. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie od 0,1 do 10 mg/kg. Przy dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie analiza populacyjna wykazała klirens 7,9 ml/h, końcowy okres półtrwania 25,0 dni i średnią ekspozycję w stanie stacjonarnym 86,6 µg/ml.
• Metabolizm: szlak nie został scharakteryzowany; oczekuje się, że niwolumab jest rozkładany do małych peptydów i aminokwasów szlakami katabolicznymi, podobnie jak endogenna IgG.
• Skojarzenia: z ipilimumabem, z chemioterapią lub bez niej, zmiany klirensu obu przeciwciał nie miały znaczenia klinicznego.
• Różne choroby: klirens był o około 32% niższy w klasycznym chłoniaku Hodgkina niż w raku płuca i o około 40% niższy na początku badania w czerniaku leczonym adiuwantowo niż w zaawansowanym czerniaku; różnice te nie miały znaczenia klinicznego.
• Szczególne populacje: wiek, płeć, rasa, typ nowotworu, wielkość nowotworu i zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na klirens. Stan sprawności według ECOG, wyjściowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, albumina, masa ciała i łagodne zaburzenia czynności wątroby miały wpływ, który nie miał znaczenia klinicznego. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie zmieniały klirensu; dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, a ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny powyżej 3-krotności górnej granicy normy) nie były badane. U młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 50 kg oczekuje się, że ekspozycja po podaniu dawki dla dorosłych będzie porównywalna z ekspozycją u dorosłych.

Opdivo (niwolumab)

• Czerniak: w monoterapii w leczeniu adiuwantowym dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem w stadium IIB lub IIC albo z zajęciem węzłów chłonnych lub chorobą z przerzutami, po całkowitej resekcji. W monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej; w porównaniu z samym niwolumabem wykazano, że skojarzenie poprawia przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite wyłącznie u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 w nowotworze.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC):
  • w skojarzeniu z chemioterapią z użyciem związków platyny w neoadiuwantowym leczeniu operacyjnego NSCLC z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych, u których nowotwory wykazują ekspresję PD-L1 wynoszącą 1% lub więcej;
  • w skojarzeniu z chemioterapią z użyciem związków platyny w leczeniu neoadiuwantowym, a następnie samym niwolumabem w leczeniu adiuwantowym, w tej samej populacji;
  • w skojarzeniu z ipilimumabem i 2 cyklami chemioterapii z użyciem związków platyny w leczeniu pierwszej linii NSCLC z przerzutami u dorosłych bez aktywującej mutacji EGFR ani translokacji ALK;
  • w monoterapii miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych.
• Złośliwy międzybłoniak opłucnej (MPM): w skojarzeniu z ipilimumabem, leczenie pierwszej linii dorosłych z chorobą nieoperacyjną.
• Rak nerkowokomórkowy (RCC): w skojarzeniu z ipilimumabem, leczenie pierwszej linii dorosłych z zaawansowanym RCC o pośrednim/niekorzystnym ryzyku; w skojarzeniu z kabozantynibem, leczenie pierwszej linii dorosłych z zaawansowanym RCC; w monoterapii zaawansowanego RCC po wcześniejszym leczeniu u dorosłych.
• Klasyczny chłoniak Hodgkina (cHL): w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z wcześniej nieleczoną chorobą w stadium III lub IV; w skojarzeniu z brentuksymabem wedotyny u dzieci w wieku 5 lat i starszych, młodzieży i dorosłych do 30 lat z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie po jednej wcześniejszej linii leczenia; w monoterapii u dorosłych z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych i leczeniu brentuksymabem wedotyny.
• Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (SCCHN): w monoterapii w nawrotowej lub przerzutowej chorobie u dorosłych z progresją w trakcie lub po leczeniu z użyciem związków platyny.
• Rak urotelialny (UC): w monoterapii w leczeniu adiuwantowym dorosłych z chorobą naciekającą mięśniówkę i ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych wynoszącą 1% lub więcej, z wysokim ryzykiem nawrotu po radykalnej resekcji; w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną w leczeniu pierwszej linii nieoperacyjnego lub przerzutowego UC; w monoterapii miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego UC u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia zawierającego platynę.
• Rak jelita grubego (CRC): w skojarzeniu z ipilimumabem u dorosłych z chorobą z niedoborem mechanizmów naprawy niedopasowanych zasad DNA (dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), w leczeniu pierwszej linii nieoperacyjnego lub przerzutowego CRC albo przerzutowego CRC po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej z użyciem fluoropirymidyny.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC): w skojarzeniu z ipilimumabem lub w skojarzeniu z chemioterapią skojarzoną z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny, w leczeniu pierwszej linii dorosłych z nieoperacyjną zaawansowaną, nawrotową lub przerzutową chorobą z ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych wynoszącą 1% lub więcej; w monoterapii po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny.
• Adiuwantowe leczenie raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (OC lub GEJC): w monoterapii u dorosłych z chorobą resztkową w badaniu patologicznym po wcześniejszej neoadiuwantowej chemioradioterapii.
• Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku: w skojarzeniu z chemioterapią skojarzoną z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny w leczeniu pierwszej linii dorosłych z zaawansowaną lub przerzutową chorobą HER2-ujemną, u których nowotwory wykazują ekspresję PD-L1 ze złożonym wskaźnikiem pozytywności wynoszącym 5 lub więcej.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC): w skojarzeniu z ipilimumabem, leczenie pierwszej linii dorosłych z nieoperacyjnym lub zaawansowanym HCC.

Opdivo roztwór do wstrzykiwań (podskórny)

Opdivo roztwór do wstrzykiwań (niwolumab 120 mg/ml) jest odrębnym produktem podawanym pod skórę. Jego wskazania wymienione poniżej dotyczą dorosłych; w czerniaku dożylny koncentrat obejmuje także młodzież w wieku 12 lat i starszą.

• Czerniak: w monoterapii w leczeniu adiuwantowym czerniaka w stadium IIB lub IIC albo z zajęciem węzłów chłonnych lub chorobą z przerzutami, po całkowitej resekcji; w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka. Podobnie jak w przypadku produktu dożylnego, korzyść ze skojarzenia w porównaniu z samym niwolumabem została ustalona wyłącznie u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 w nowotworze.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z chemioterapią z użyciem związków platyny w neoadiuwantowym leczeniu choroby operacyjnej z wysokim ryzykiem nawrotu i ekspresją PD-L1 w nowotworze wynoszącą 1% lub więcej, albo to samo leczenie neoadiuwantowe, a następnie sam niwolumab w leczeniu adiuwantowym; w monoterapii choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej po wcześniejszej chemioterapii. Skojarzenie pierwszej linii z ipilimumabem i chemioterapią nie jest wymienione dla produktu podskórnego.
• Rak nerkowokomórkowy: w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu pierwszej linii choroby zaawansowanej o pośrednim/niekorzystnym ryzyku; w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu pierwszej linii choroby zaawansowanej; w monoterapii choroby zaawansowanej po wcześniejszym leczeniu.
• Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi: w monoterapii w nawrotowej lub przerzutowej chorobie z progresją w trakcie lub po leczeniu z użyciem związków platyny.
• Rak urotelialny: w monoterapii w leczeniu adiuwantowym choroby naciekającej mięśniówkę z ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych wynoszącą 1% lub więcej i wysokim ryzykiem nawrotu po radykalnej resekcji; w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną w leczeniu pierwszej linii choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej; w monoterapii choroby miejscowo zaawansowanej nieoperacyjnej lub przerzutowej po niepowodzeniu leczenia zawierającego platynę.
• Rak jelita grubego dMMR lub MSI-H: w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu pierwszej linii choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej oraz choroby przerzutowej po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej z użyciem fluoropirymidyny.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku: w skojarzeniu z chemioterapią z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny w leczeniu pierwszej linii choroby nieoperacyjnej zaawansowanej, nawrotowej lub przerzutowej z ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych wynoszącą 1% lub więcej; w monoterapii po wcześniejszej chemioterapii z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny.
• Rak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego: w monoterapii w leczeniu adiuwantowym choroby resztkowej w badaniu patologicznym po neoadiuwantowej chemioradioterapii.
• Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku: w skojarzeniu z chemioterapią z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny w leczeniu pierwszej linii choroby zaawansowanej lub przerzutowej HER2-ujemnej ze złożonym wskaźnikiem pozytywności PD-L1 wynoszącym 5 lub więcej.
• Rak wątrobowokomórkowy: w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu pierwszej linii choroby nieoperacyjnej lub zaawansowanej.

Opdualag (niwolumab z relatlimabem)

• Czerniak: leczenie pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych poniżej 1%.

• Nadwrażliwość na niwolumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podczas stosowania samego niwolumabu (4646 pacjentów z różnymi typami nowotworów) najczęstszymi reakcjami (10% lub więcej) były zmęczenie (44%), ból mięśniowo-szkieletowy (28%), biegunka (26%), wysypka (24%), kaszel (22%), nudności (22%), świąd (19%), zmniejszony apetyt (17%), bóle stawów (17%), zaparcie (16%), duszność (16%), ból brzucha (15%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15%), gorączka (13%), ból głowy (13%), niedokrwistość (13%) i wymioty (12%). Większość miała nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopień 1 lub 2). Reakcje stopnia od 3 do 5 wystąpiły u 44%, a reakcje śmiertelne przypisywane lekowi u 0,3%. Po co najmniej 63 miesiącach obserwacji w raku płuca nie pojawiły się nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa.

Poniższe częstości dotyczą monoterapii i mogą częściowo odzwierciedlać chorobę podstawową. Skojarzenia zwykle dodają reakcje leku towarzyszącego, a z ipilimumabem zwiększają częstość reakcji o podłożu immunologicznym:

• Z ipilimumabem, z chemioterapią lub bez niej (2626 pacjentów): najczęstsze były zmęczenie (47%), wysypka (37%), biegunka (35%), świąd (29%), nudności (27%) i ból mięśniowo-szkieletowy (26%). Reakcje stopnia od 3 do 5 wystąpiły u 66%, a reakcje śmiertelne u 1,0%.
• Z chemioterapią (1800 pacjentów): nudności (48%), zmęczenie (40%), neuropatia obwodowa (33%), zmniejszony apetyt (31%) i zaparcie (31%); stopnia od 3 do 5 u 69% i śmiertelne u 1,2%.
• Z AVD w chłoniaku Hodgkina (490 pacjentów): nudności (70,4%), neutropenia (61%), zmęczenie (59,0%), niedokrwistość (52%) i zaparcie (49,2%); stopnia od 3 do 5 u 71,2% i śmiertelne u 0,6%.
• Z kabozantynibem w RCC (320 pacjentów): biegunka (64,7%), zmęczenie (51,3%), zespół ręka-stopa (40,0%), zapalenie jamy ustnej (38,8%), ból mięśniowo-szkieletowy (37,5%) i nadciśnienie tętnicze (37,2%); stopnia od 3 do 5 u 78% i śmiertelne u 0,3%.
• Z brentuksymabem wedotyny w nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniaku Hodgkina (72 pacjentów): nudności (50,0%), wysypka (29,2%), gorączka (26,4%), ból głowy (25,0%) i biegunka (25,0%); stopnia od 3 do 5 u 36,1% i żadne nie były śmiertelne.
• Opdualag: profil bezpieczeństwa przedstawiono we własnej SmPC.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, limfopenia, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, ból głowy, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie, wysypka, świąd, ból mięśniowo-szkieletowy, bóle stawów, zmęczenie, gorączka oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, kreatyniny, lipazy i amylazy; zmniejszone stężenie sodu, albuminy, wapnia, magnezu i potasu; zwiększone stężenie potasu i wapnia).

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, reakcja związana z wlewem (w tym zespół uwalniania cytokin), nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna), niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, hipoglikemia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, suchość oczu, tachykardia, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, pneumonitis, wysięk opłucnowy, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, bielactwo nabyte, suchość skóry, rumień, łysienie, zapalenie stawów, niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek), ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk, zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, zwiększone stężenie sodu i magnezu.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): eozynofilia, sarkoidoza, niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, cukrzyca, kwasica metaboliczna, polineuropatia, neuropatia autoimmunologiczna (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia osierdzia, zaburzenia rytmu serca (w tym komorowe zaburzenia rytmu), nacieki w płucach, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, cholestaza, łuszczyca, trądzik różowaty, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, polimialgia reumatyczna.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, histiocytarne martwicze zapalenie węzłów chłonnych (zapalenie węzłów chłonnych Kikuchiego), kwasica ketonowa cukrzycowa, niedoczynność przytarczyc, zespół Guillaina-Barrégo, demielinizacja, zespół miasteniczny, zapalenie mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie naczyń, choroba wrzodowa dwunastnicy, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia, toksyczna rozpływna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Sjögrena, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

Częstość nieznana: hemofagocytowa limfohistiocytoza, odrzucenie przeszczepu narządu litego, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, zapalenie rdzenia kręgowego (w tym poprzeczne zapalenie rdzenia), zespół rozpadu guza, liszaj twardzinowy i inne choroby z grupy liszajów.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są reakcje o podłożu immunologicznym: pneumonitis, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia endokrynologiczne (tarczyca, przysadka, nadnercza, cukrzyca), reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka, oraz zapalenie mięśnia sercowego. Większość z nich ustąpiła lub poprawiła się po zastosowaniu kortykosteroidów i modyfikacji leczenia.

• Metabolizm: niwolumab jest przeciwciałem monoklonalnym, dlatego nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań interakcji. Przeciwciała nie są metabolizowane przez cytochrom P450 ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie oczekuje się, aby hamowanie lub indukcja tych enzymów przez inne leki zmieniały stężenia niwolumabu.
• Kortykosteroidy ogólnoustrojowe i inne leki immunosupresyjne: należy ich unikać przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem, ponieważ mogą zakłócać jego aktywność farmakodynamiczną. Można je stosować po rozpoczęciu leczenia w terapii reakcji o podłożu immunologicznym, a wczesne wyniki sugerują, że nie wyklucza to odpowiedzi na niwolumab.
• Leki stosowane w skojarzeniu: interakcje dotyczące tych leków opisano w SmPC ipilimumabu, kabozantynibu, chemioterapii, brentuksymabu wedotyny lub relatlimabu.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów. Gdy wymaga tego wskazanie, ekspresję PD-L1 należy oceniać za pomocą testu z oznakowaniem CE (lub testu zwalidowanego, jeśli taki nie jest dostępny), a status MSI-H/dMMR za pomocą testu z oznakowaniem CE. Pacjenci otrzymują kartę pacjenta i są informowani o ryzyku związanym z leczeniem. Koncentrat Opdivo do sporządzania roztworu do infuzji jest podawany wyłącznie w infuzji dożylnej trwającej 30 lub 60 minut, przez jałowy, niepirogenny filtr in-line o niskim wiązaniu białek (wielkość porów 0,2–1,2 µm), nierozcieńczony (10 mg/ml) lub rozcieńczony roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) albo glukozy 50 mg/ml (5%). Nigdy nie jest podawany w szybkim wstrzyknięciu ani w bolusie. Opdivo roztwór do wstrzykiwań jest odrębnym produktem podskórnym z własnymi dawkami, opisanymi poniżej. W skojarzeniach najpierw podaje się niwolumab, potem ipilimumab, a następnie chemioterapię tego samego dnia (przy AVD chemioterapia jest pierwsza; przy brentuksymabie wedotyny niwolumab podaje się co najmniej 30 minut po nim), używając oddzielnych worków i filtrów.

Zalecana dawka: monoterapia

• Czerniak (zaawansowany lub leczony adiuwantowo): dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza o masie ciała co najmniej 50 kg, 240 mg co 2 tygodnie (30 minut) lub 480 mg co 4 tygodnie (60 minut lub 30 minut w czerniaku leczonym adiuwantowo). Młodzież o masie ciała poniżej 50 kg, 3 mg/kg co 2 tygodnie lub 6 mg/kg co 4 tygodnie.
• Rak nerkowokomórkowy i adiuwantowo leczony rak urotelialny naciekający mięśniówkę: 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut.
• Adiuwantowo leczony rak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego: 240 mg co 2 tygodnie albo 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 30 minut przez pierwsze 16 tygodni, a następnie 480 mg co 4 tygodnie.
• NSCLC, nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak Hodgkina, rak głowy i szyi, rak urotelialny i rak płaskonabłonkowy przełyku: 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut.
• Leczenie adiuwantowe trwa do 12 miesięcy. Przy zmianie ze schematu co 2 tygodnie na schemat co 4 tygodnie pierwszą dawkę 480 mg podaje się 2 tygodnie po ostatniej dawce 240 mg; przy zmianie ze schematu co 4 tygodnie na schemat co 2 tygodnie pierwszą dawkę 240 mg podaje się 4 tygodnie po ostatniej dawce 480 mg.

Zalecana dawka: leczenie skojarzone

• Czerniak z ipilimumabem: niwolumab 1 mg/kg z ipilimumabem 3 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie sam niwolumab w dawce stosowanej w monoterapii (pierwsza dawka 3 tygodnie później przy schemacie co 2 tygodnie, 6 tygodni później przy schemacie co 4 tygodnie).
• Międzybłoniak z ipilimumabem: niwolumab 360 mg co 3 tygodnie z ipilimumabem 1 mg/kg co 6 tygodni, do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji.
• RCC z ipilimumabem: niwolumab 3 mg/kg z ipilimumabem 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie.
• RCC z kabozantynibem: niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie z kabozantynibem 40 mg doustnie raz na dobę. Niwolumab stosuje się do progresji, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy bez progresji; kabozantynib do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Rak jelita grubego dMMR lub MSI-H: pierwsza linia, niwolumab 240 mg z ipilimumabem 1 mg/kg co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie. Po wcześniejszej chemioterapii z użyciem fluoropirymidyny niwolumab 3 mg/kg z ipilimumabem 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie. Leczenie trwa do 24 miesięcy bez progresji.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku z ipilimumabem: niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie z ipilimumabem 1 mg/kg co 6 tygodni, do progresji, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy bez progresji.
• Rak wątrobowokomórkowy z ipilimumabem: niwolumab 1 mg/kg z ipilimumabem 3 mg/kg co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie, do 24 miesięcy.
• NSCLC z ipilimumabem i chemioterapią: niwolumab 360 mg co 3 tygodnie z ipilimumabem 1 mg/kg co 6 tygodni i chemioterapią z użyciem związków platyny co 3 tygodnie przez 2 cykle, następnie niwolumab 360 mg co 3 tygodnie z ipilimumabem 1 mg/kg co 6 tygodni, do 24 miesięcy bez progresji.
• NSCLC w leczeniu neoadiuwantowym: niwolumab 360 mg co 3 tygodnie z chemioterapią z użyciem związków platyny co 3 tygodnie przez 3 cykle. NSCLC w leczeniu neoadiuwantowym i adiuwantowym: to samo skojarzenie przez 4 cykle, następnie sam niwolumab 480 mg co 4 tygodnie do progresji lub nawrotu, nieakceptowalnej toksyczności albo do 13 cykli.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku z chemioterapią: niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie z chemioterapią z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny co 4 tygodnie, do 24 miesięcy bez progresji.
• Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku: niwolumab 360 mg co 3 tygodnie lub 240 mg co 2 tygodnie z chemioterapią z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny co 3 tygodnie lub co 2 tygodnie, w zależności od schematu, do 24 miesięcy bez progresji.
• Rak urotelialny z cisplatyną i gemcytabiną: niwolumab 360 mg co 3 tygodnie z chemioterapią co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie, do progresji, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy od pierwszej dawki.
• Wcześniej nieleczony chłoniak Hodgkina w stadium III lub IV z AVD: niwolumab 240 mg co 2 tygodnie (3 mg/kg u młodzieży o masie ciała poniżej 80 kg) z AVD co 2 tygodnie, przez 6 cykli po 28 dni.
• Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak Hodgkina z brentuksymabem wedotyny: niwolumab 3 mg/kg co 3 tygodnie z brentuksymabem wedotyny 1,8 mg/kg (maksymalnie 180 mg) co 3 tygodnie; w cyklu 1 brentuksymab wedotyny podaje się w dniu 1, a niwolumab w dniu 8. Leczenie jest dostosowane do ryzyka i odpowiedzi, do 6 cykli przy niskim ryzyku nawrotu i do 4 cykli przy ryzyku standardowym, z oceną nowotworu po każdych 2 cyklach.
• Opdualag: 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, dla dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej (dawka została ustalona dla młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg). Ekspresję PD-L1 należy potwierdzić zwalidowanym testem, a pacjenci otrzymują kartę pacjenta. Opdualag można podawać nierozcieńczony lub rozcieńczony roztworem chlorku sodu 0,9% albo glukozy 5%, nigdy w szybkim wstrzyknięciu ani w bolusie.
• Czas trwania: tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia nietolerancji, w granicach każdego z podanych wyżej maksimów. Pacjenci stabilni klinicznie z wczesnymi objawami progresji (zdarzają się nietypowe odpowiedzi) mogą kontynuować leczenie do potwierdzenia progresji. Zwiększanie ani zmniejszanie dawki nie jest zalecane, ani dla Opdivo, ani dla Opdualag.

Roztwór do wstrzykiwań podskórnych

Opdivo roztwór do wstrzykiwań (120 mg/ml; 300 mg w fiolce 2,5 ml lub 600 mg w fiolce 5 ml) jest odrębnym produktem gotowym do użycia, który wstrzykuje się pod skórę. Nie rozcieńcza się go ani nie miesza z innymi lekami. Pacjenci otrzymujący niwolumab dożylnie samodzielnie lub z chemioterapią albo kabozantynibem mogą na niego przejść. Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów, a wymagania dotyczące testów PD-L1 i MSI-H/dMMR są takie same jak w przypadku infuzji.

• Monoterapia: 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie. Przy zmianie z 600 mg co 2 tygodnie na 1200 mg co 4 tygodnie pierwszą dawkę 1200 mg podaje się 2 tygodnie po ostatniej dawce 600 mg; przy zmianie z 1200 mg co 4 tygodnie na 600 mg co 2 tygodnie pierwszą dawkę 600 mg podaje się 4 tygodnie po ostatniej dawce 1200 mg.
• Po niwolumabie z ipilimumabem (czerniak, rak nerkowokomórkowy, rak jelita grubego dMMR lub MSI-H, rak wątrobowokomórkowy): do 4 cykli niwolumabu z ipilimumabem podaje się dożylnie w dawkach podanych wyżej, następnie niwolumab kontynuuje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego, 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie. W czerniaku i raku nerkowokomórkowym pierwszą dawkę podskórną podaje się 3 tygodnie po ostatniej dawce skojarzenia przy schemacie co 2 tygodnie i 6 tygodni po niej przy schemacie co 4 tygodnie; w raku jelita grubego i raku wątrobowokomórkowym podaje się ją 3 tygodnie po ostatniej dawce skojarzenia. W raku jelita grubego i raku wątrobowokomórkowym zaleca się leczenie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy.
• Z kabozantynibem (rak nerkowokomórkowy): niwolumab 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie z kabozantynibem 40 mg doustnie codziennie. Niwolumab kontynuuje się do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji; kabozantynib do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Z chemioterapią: w raku płaskonabłonkowym przełyku niwolumab 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie z chemioterapią z użyciem fluoropirymidyny i związków platyny co 4 tygodnie; w gruczolakoraku żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku niwolumab 600 mg co 2 tygodnie lub 900 mg co 3 tygodnie z taką chemioterapią co 2 lub 3 tygodnie, w zależności od schematu niwolumabu; w obu przypadkach do progresji, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy bez progresji. W raku urotelialnym niwolumab 900 mg co 3 tygodnie z cisplatyną i gemcytabiną co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli, następnie 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie, do progresji, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy od pierwszej dawki.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca z chemioterapią z użyciem związków platyny: leczenie neoadiuwantowe, niwolumab 900 mg co 3 tygodnie z chemioterapią co 3 tygodnie przez 3 cykle; leczenie neoadiuwantowe, a następnie adiuwantowe, to samo skojarzenie przez 4 cykle, następnie sam niwolumab 1200 mg co 4 tygodnie do progresji lub nawrotu, nieakceptowalnej toksyczności albo do 13 cykli.
• Czas trwania: tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do czasu, gdy pacjent przestaje tolerować leczenie, w granicach każdego z podanych wyżej maksimów. Leczenie adiuwantowe trwa do 12 miesięcy.
• Podanie wstrzyknięcia: fiolki się nie wstrząsa i pozostawia do osiągnięcia temperatury pokojowej. Dawkę pobiera się strzykawką z igłą do przenoszenia (5 ml dla 600 mg, 7,5 ml dla 900 mg, 10 ml dla 1200 mg) i wstrzykuje podskórnie igłą podskórną 23G–25G lub zestawem do podawania podskórnego (na przykład typu motylek). Igłę mocuje się do strzykawki tuż przed wstrzyknięciem, aby uniknąć zatkania, a przygotowaną dawkę zużywa się natychmiast; przechowywanie w strzykawce opisano w części Okres ważności.

Wstrzymanie i przerwanie leczenia

• Pneumonitis: stopień 2, wstrzymać do ustąpienia objawów, poprawy w badaniach obrazowych i zakończenia leczenia kortykosteroidami; stopień 3 lub 4, trwale odstawić.
• Zapalenie jelita grubego: biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2, wstrzymać; stopień 3, wstrzymać przy samym niwolumabie, ale trwale odstawić przy ipilimumabie (i w fazie niwolumabu następującej po skojarzeniu); stopień 4, odstawić.
• Zapalenie wątroby: zwiększenie AspAT, AlAT lub bilirubiny stopnia 2, wstrzymać; stopień 3 lub 4, odstawić. W raku wątrobowokomórkowym progi zależą od wartości wyjściowych (patrz SmPC). Przy kabozantynibie, jeśli AlAT lub AspAT przekracza 3 i do 10-krotności górnej granicy normy bez bilirubiny wynoszącej 2-krotność lub więcej, wstrzymuje się oba leki; powyżej 10-krotności albo powyżej 3-krotności przy bilirubinie wynoszącej 2-krotność lub więcej odstawia się oba.
• Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek: zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2 lub 3, wstrzymać; stopień 4, odstawić.
• Zaburzenia endokrynologiczne: objawowe zaburzenia czynności tarczycy lub zapalenie przysadki stopnia 2 lub 3, niewydolność kory nadnerczy stopnia 2 albo cukrzyca stopnia 3, wstrzymać do ustąpienia objawów (leczenie można kontynuować przy bezobjawowej terapii zastępczej hormonami); zaburzenia czynności tarczycy, zapalenie przysadki lub cukrzyca stopnia 4 oraz niewydolność kory nadnerczy stopnia 3 lub 4, odstawić.
• Skóra: wysypka stopnia 3, wstrzymać; wysypka stopnia 4, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna rozpływna martwica naskórka, odstawić.
• Zapalenie mięśnia sercowego: stopień 2, wstrzymać; stopień 3 lub 4, odstawić. Zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii: stopień 2, wstrzymać; stopień 3 lub 4, odstawić.
• Inne reakcje o podłożu immunologicznym: pierwszy epizod stopnia 3, wstrzymać. Odstawić przy każdej reakcji stopnia 4 lub nawracającej reakcji stopnia 3, reakcjach stopnia 2 lub 3 utrzymujących się mimo modyfikacji leczenia albo jeśli dawki kortykosteroidu nie można zmniejszyć do 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.
• Z ipilimumabem: jeśli jedno przeciwciało zostaje wstrzymane, wstrzymuje się również drugie; po przerwie można wznowić albo skojarzenie, albo sam niwolumab. W przypadku chemioterapii pozostałe leki można kontynuować, jeśli jeden zostaje wstrzymany.

Specjalne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; dane dotyczące ciężkich zaburzeń są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; dane dotyczące ciężkich zaburzeń są zbyt ograniczone. Stosować ostrożnie w ciężkich zaburzeniach (bilirubina powyżej 3-krotności górnej granicy normy przy dowolnej AspAT).
• Dzieci i młodzież: nie ustalono w wieku poniżej 18 lat, z wyjątkiem młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem lub wcześniej nieleczonym chłoniakiem Hodgkina oraz pacjentów w wieku 5 lat i starszych z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina. Opdualag nie został ustalony poniżej 12 lat.

Reakcje o podłożu immunologicznym

Reakcje o podłożu immunologicznym występują częściej, gdy niwolumab podaje się z ipilimumabem niż samodzielnie, a z kabozantynibem, brentuksymabem wedotyny lub AVD występują z podobną częstością jak przy samym niwolumabie. Mogą dotyczyć kilku narządów jednocześnie i mogą zaczynać się w dowolnym momencie, w trakcie leczenia lub po nim, dlatego pacjentów należy obserwować przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji potwierdza się przyczynę lub wyklucza inne przyczyny; w zależności od ciężkości leczenie się wstrzymuje i podaje kortykosteroidy, które po poprawie zmniejsza się stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc, ponieważ szybkie zmniejszanie dawki może spowodować nawrót reakcji. W razie pogorszenia lub braku poprawy dodaje się lek immunosupresyjny niebędący kortykosteroidem. Niwolumabu nie wznawia się, dopóki pacjent wymaga dawek immunosupresyjnych. Dane obserwacyjne sugerują, że ryzyko reakcji o podłożu immunologicznym może być większe u pacjentów z istniejącą chorobą autoimmunologiczną, u których choroba podstawowa często ulegała zaostrzeniu (w większości łagodnemu).

Reakcje sercowe i płucne w leczeniu skojarzonym

W leczeniu skojarzonym zgłaszano zdarzenia sercowe i płucne, w tym zatorowość płucną. Pacjentów obserwuje się pod kątem tych zdarzeń oraz objawów zaburzeń elektrolitowych i odwodnienia, a niwolumab z ipilimumabem trwale odstawia się w razie zagrażających życiu lub nawracających ciężkich reakcji sercowych lub płucnych.

Inne problemy o podłożu immunologicznym

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano odrzucenie przeszczepu narządu litego podczas stosowania inhibitorów PD-1, a leczenie może zwiększać ryzyko u biorców przeszczepów. Obserwowano hemofagocytową limfohistiocytozę; jeśli zostanie potwierdzona, niwolumab się odstawia, a stan leczy. Możliwe są ciężkie reakcje związane z wlewem.

Chłoniak Hodgkina i przeszczepienie komórek macierzystych

U pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, u których po niwolumabie wykonano allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych, wystąpiły ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i śmiertelność związana z przeszczepieniem. Po allogenicznym przeszczepieniu podczas stosowania niwolumabu zgłaszano gwałtownie rozwijającą się ciężką chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, w niektórych przypadkach śmiertelną, głównie przy jej wcześniejszym wystąpieniu w wywiadzie. Korzyści i ryzyko należy rozważać indywidualnie. Przy AVD neutropenia stopnia 3 i 4 występowała częściej, dlatego przed każdym cyklem sprawdza się morfologię krwi, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem neutropenii z gorączką, w tym u starszych dorosłych, rozważa się profilaktykę czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.

Dobór pacjentów

Status PD-L1 i MSI/MMR należy oceniać dobrze zwalidowaną, solidną metodą. W czerniaku skojarzenie z ipilimumabem poprawia przeżycie wolne od progresji choroby w porównaniu z samym niwolumabem wyłącznie u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 w nowotworze, a pacjentów z szybko postępującą chorobą należy oceniać z uwzględnieniem opóźnionego początku działania.

Środki ostrożności zależne od choroby

• Wczesne zgony: w raku głowy i szyi w ciągu 3 miesięcy zmarło więcej pacjentów leczonych niwolumabem niż docetakselem; w raku płaskonabłonkowym przełyku w pierwszej linii w ciągu 4 miesięcy więcej przy niwolumabie z ipilimumabem niż przy chemioterapii; w uprzednio leczonym raku płaskonabłonkowym przełyku w ciągu 2,5 miesiąca więcej przy niwolumabie niż przy chemioterapii; a w raku wątrobowokomórkowym w ciągu 6 miesięcy więcej przy niwolumabie z ipilimumabem niż przy lenwatynibie lub sorafenibie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wziąć pod uwagę opóźniony początek działania i niekorzystne cechy rokownicze.
• Pacjenci wyłączeni z badań: wyjściowa ocena stanu sprawności według ECOG wynosząca 2 lub więcej, czynna choroba autoimmunologiczna, konieczność ogólnoustrojowej immunosupresji, nieleczone lub czynne przerzuty do mózgu oraz, w zależności od wskazania, inne stany, takie jak objawowa śródmiąższowa choroba płuc. W tych grupach stosować ostrożnie po rozważeniu korzyści i ryzyka.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku po chemioterapii: większość danych klinicznych pochodzi od pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
• Gruczolakorak żołądka: pacjenci ze znaną chorobą HER2-dodatnią zostali wykluczeni; w badaniu głównym status HER2 był nieokreślony u 40,3% pacjentów.

Sód i polisorbat 80

Każdy ml zawiera 2,5 mg sodu, co daje 10 mg na fiolkę 4 ml, 25 mg na 10 ml, 30 mg na 12 ml i 60 mg na 24 ml, co należy uwzględnić u pacjentów będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu; rozcieńczanie chlorkiem sodu zwiększa tę ilość. Lek zawiera 0,94; 2,14; 2,6 lub 5,0 mg polisorbatu 80 na fiolkę 4, 10, 12 lub 24 ml, co może powodować reakcje alergiczne. Roztwór do wstrzykiwań zawiera 1,25 mg polisorbatu 80 na fiolkę 2,5 ml i 2,5 mg na fiolkę 5 ml.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód, a niwolumab, będący IgG4, może przenikać przez łożysko. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść przewyższa ryzyko. Skuteczną antykoncepcję należy stosować przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy niwolumab przenika do mleka ludzkiego, a ryzyka dla dziecka nie można wykluczyć. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia.
• Płodność: nie badano.

Karta pacjenta i identyfikowalność

Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem i przekazywać kartę pacjenta przy każdej recepcie. Nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie odnotować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Niwolumab, samodzielnie lub z ipilimumabem albo innymi lekami, może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu reakcji takich jak zmęczenie pacjenci powinni zachować ostrożność, dopóki nie upewnią się, że nie ma to na nich wpływu.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwartą fiolkę koncentratu do infuzji można przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej do 25 °C przy świetle pokojowym przez maksymalnie 48 godzin. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i obchodzenia się z produktem. Przechowywanie po przygotowaniu opisano w części Okres ważności. W przypadku Opdualag postępować zgodnie z instrukcją przechowywania w jego własnej SmPC.

• Nieotwarta fiolka (koncentrat Opdivo do infuzji i roztwór do wstrzykiwań): 3 lata.
• Roztwór do wstrzykiwań przeniesiony do strzykawki: zużyć natychmiast, ponieważ nie zawiera konserwantu przeciwdrobnoustrojowego ani środka bakteriostatycznego. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, można go przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem do 7 dni i (lub) w temperaturze pokojowej (20–25 °C) przy świetle pokojowym do 8 godzin; po przekroczeniu tych granic wyrzuca się go. Podczas przygotowywania strzykawki należy zapewnić aseptyczne postępowanie.
• Przygotowana infuzja (nierozcieńczona lub rozcieńczona): chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie używania, wraz z czasem infuzji, wykazano przez 30 dni w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem, a w tym okresie przez 24 godziny w temperaturze do 25 °C przy świetle pokojowym, nierozcieńczonej lub rozcieńczonej chlorkiem sodu 0,9%. Z glukozą 5% jest to 7 dni w temperaturze 2–8 °C, a w tym okresie 8 godzin w temperaturze do 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast; jeśli to nie nastąpi, za przechowywanie odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinno ono przekraczać 7 dni w temperaturze 2–8 °C ani 8 godzin (z łącznych 7 dni) w temperaturze pokojowej (do 25 °C).

Wyłącznie na receptę (Rx); leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów. Opdivo i Opdualag podaje się w infuzjach dożylnych w szpitalu lub klinice, a Opdivo roztwór do wstrzykiwań przygotowuje przeszkolony personel i wstrzykuje podskórnie, dlatego są dostarczane do szpitala lub kliniki, które je podają, w warunkach łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.