Nivolumab

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo immunoglobulina G4 (IgG4), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, che si lega al recettore della morte programmata 1 (PD-1). PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T, e i tumori ne utilizzano i ligandi per disattivare le cellule T che li attaccherebbero. Bloccando il recettore, nivolumab ripristina le risposte delle cellule T specifiche contro il tumore. Opdualag associa nivolumab a relatlimab, un anticorpo diretto contro il checkpoint immunitario LAG-3.

Meccanismo d’azione

• Via di PD-1: PD-1 sulle cellule T viene attivato da PD-L1 e PD-L2, che si trovano sulle cellule presentanti l’antigene e possono essere prodotti anche dai tumori o da altre cellule nel microambiente tumorale. Questo legame inibisce la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine.
• Blocco: nivolumab blocca il legame di PD-1 a PD-L1 e PD-L2 e in questo modo potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali. Nei modelli murini, il blocco di PD-1 ha ridotto la crescita tumorale.
• Con ipilimumab: il blocco combinato di PD-1 (nivolumab) e CTLA-4 (ipilimumab) ha migliorato le risposte antitumorali nel melanoma metastatico, e il doppio blocco è risultato sinergico nei modelli tumorali murini.
• Schemi posologici: la modellizzazione di dose, esposizione, efficacia e sicurezza non ha mostrato alcuna differenza clinicamente significativa tra 240 mg ogni 2 settimane e 3 mg/kg ogni 2 settimane, né tra 480 mg ogni 4 settimane e 3 mg/kg ogni 2 settimane nel melanoma adiuvante, nel melanoma avanzato e nel carcinoma a cellule renali avanzato.

Farmacocinetica

• Esposizione: somministrato per via endovenosa. La farmacocinetica è lineare tra 0,1 e 10 mg/kg. Con 3 mg/kg ogni 2 settimane, l’analisi di popolazione ha fornito una clearance di 7,9 ml/h, un’emivita terminale di 25,0 giorni e un’esposizione media allo stato stazionario di 86,6 µg/ml.
• Metabolismo: la via non è stata caratterizzata; si prevede che nivolumab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso vie cataboliche, come l’IgG endogena.
• Associazioni: con ipilimumab, con o senza chemioterapia, le variazioni della clearance di entrambi gli anticorpi non sono state clinicamente rilevanti.
• Malattie diverse: la clearance era inferiore di circa il 32% nel linfoma di Hodgkin classico rispetto al carcinoma polmonare, e inferiore di circa il 40% al basale nel melanoma adiuvante rispetto al melanoma avanzato; queste differenze non erano clinicamente significative.
• Popolazioni particolari: età, sesso, razza, tipo di tumore, dimensioni del tumore e compromissione epatica non hanno modificato la clearance. Lo stato ECOG, la velocità di filtrazione glomerulare al basale, l’albumina, il peso corporeo e la compromissione epatica lieve hanno avuto un effetto non clinicamente significativo. La compromissione renale o epatica lieve e moderata non ha modificato la clearance; i dati nella compromissione renale grave sono troppo limitati e la compromissione epatica grave (bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma) non è stata studiata. Negli adolescenti di 12 anni e più con peso di almeno 50 kg, l’esposizione alla dose per adulti dovrebbe essere paragonabile a quella degli adulti.

Opdivo (nivolumab)

• Melanoma: in monoterapia per il trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di 12 anni e più con melanoma di stadio IIB o IIC, o con melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica, dopo resezione completa. In monoterapia o in associazione con ipilimumab per il melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) in adulti e adolescenti di 12 anni e più; rispetto a nivolumab da solo, l’associazione ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale solo nei pazienti con bassa espressione tumorale di PD-L1.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC):
  • in associazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante del NSCLC resecabile ad alto rischio di recidiva in adulti i cui tumori hanno un’espressione di PD-L1 dell’1% o superiore;
  • in associazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante, seguito da nivolumab da solo come trattamento adiuvante, per la stessa popolazione;
  • in associazione con ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino come trattamento di prima linea del NSCLC metastatico in adulti senza mutazione sensibilizzante di EGFR né traslocazione di ALK;
  • in monoterapia per il NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo chemioterapia precedente in adulti.
• Mesotelioma pleurico maligno (MPM): in associazione con ipilimumab, trattamento di prima linea di adulti con malattia non resecabile.
• Carcinoma a cellule renali (RCC): in associazione con ipilimumab, trattamento di prima linea di adulti con RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole; in associazione con cabozantinib, trattamento di prima linea di adulti con RCC avanzato; in monoterapia per il RCC avanzato dopo terapia precedente in adulti.
• Linfoma di Hodgkin classico (cHL): in associazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) in adulti e adolescenti di 12 anni e più con malattia di stadio III o IV precedentemente non trattata; in associazione con brentuximab vedotin in bambini di 5 anni e più, adolescenti e adulti fino a 30 anni con malattia recidivante o refrattaria dopo una precedente linea di terapia; in monoterapia in adulti con malattia recidivante o refrattaria dopo trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab vedotin.
• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN): in monoterapia per la malattia ricorrente o metastatica in adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino.
• Carcinoma uroteliale (UC): in monoterapia per il trattamento adiuvante di adulti con malattia con infiltrazione muscolare ed espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali dell’1% o superiore, ad alto rischio di recidiva dopo resezione radicale; in associazione con cisplatino e gemcitabina come trattamento di prima linea dell’UC non resecabile o metastatico; in monoterapia per l’UC localmente avanzato non resecabile o metastatico in adulti dopo fallimento di una precedente terapia contenente platino.
• Carcinoma del colon-retto (CRC): in associazione con ipilimumab, in adulti con malattia con carenza del sistema di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), come trattamento di prima linea del CRC non resecabile o metastatico o per il CRC metastatico dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina.
• Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC): in associazione con ipilimumab, oppure in associazione con chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina e platino, come trattamento di prima linea di adulti con malattia avanzata non resecabile, ricorrente o metastatica con espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali dell’1% o superiore; in monoterapia dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina e platino.
• Trattamento adiuvante del tumore dell’esofago o della giunzione gastroesofagea (OC o GEJC): in monoterapia in adulti con malattia patologica residua dopo precedente chemioradioterapia neoadiuvante.
• Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell’esofago: in associazione con chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina e platino come trattamento di prima linea di adulti con malattia avanzata o metastatica HER2-negativa i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato pari o superiore a 5.
• Carcinoma epatocellulare (HCC): in associazione con ipilimumab, trattamento di prima linea di adulti con HCC non resecabile o avanzato.

Opdivo soluzione iniettabile (sottocutanea)

Opdivo soluzione iniettabile (nivolumab 120 mg/ml) è un prodotto distinto somministrato sotto la cute. Le sue indicazioni riportate di seguito riguardano gli adulti; per il melanoma, il concentrato endovenoso copre anche gli adolescenti di 12 anni e più.

• Melanoma: in monoterapia per il trattamento adiuvante del melanoma di stadio IIB o IIC, o del melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica, dopo resezione completa; in monoterapia o in associazione con ipilimumab per il melanoma avanzato (non resecabile o metastatico). Come per il prodotto endovenoso, il beneficio dell’associazione rispetto a nivolumab da solo è stabilito solo nei pazienti con bassa espressione tumorale di PD-L1.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule: in associazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante della malattia resecabile ad alto rischio di recidiva con espressione tumorale di PD-L1 dell’1% o superiore, oppure lo stesso trattamento neoadiuvante seguito da nivolumab da solo come trattamento adiuvante; in monoterapia per la malattia localmente avanzata o metastatica dopo chemioterapia precedente. L’associazione di prima linea con ipilimumab e chemioterapia non è prevista per il prodotto sottocutaneo.
• Carcinoma a cellule renali: in associazione con ipilimumab per il trattamento di prima linea della malattia avanzata a rischio intermedio/sfavorevole; in associazione con cabozantinib per il trattamento di prima linea della malattia avanzata; in monoterapia per la malattia avanzata dopo terapia precedente.
• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo: in monoterapia per la malattia ricorrente o metastatica in progressione durante o dopo terapia a base di platino.
• Carcinoma uroteliale: in monoterapia per il trattamento adiuvante della malattia con infiltrazione muscolare con espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali dell’1% o superiore e alto rischio di recidiva dopo resezione radicale; in associazione con cisplatino e gemcitabina per il trattamento di prima linea della malattia non resecabile o metastatica; in monoterapia per la malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica dopo fallimento di una terapia contenente platino.
• Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H: in associazione con ipilimumab per il trattamento di prima linea della malattia non resecabile o metastatica, e per la malattia metastatica dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina.
• Carcinoma a cellule squamose dell’esofago: in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino per il trattamento di prima linea della malattia avanzata non resecabile, ricorrente o metastatica con espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali dell’1% o superiore; in monoterapia dopo precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino.
• Tumore dell’esofago o della giunzione gastroesofagea: in monoterapia come trattamento adiuvante della malattia patologica residua dopo chemioradioterapia neoadiuvante.
• Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell’esofago: in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino per il trattamento di prima linea della malattia avanzata o metastatica HER2-negativa con un punteggio positivo combinato di PD-L1 pari o superiore a 5.
• Carcinoma epatocellulare: in associazione con ipilimumab per il trattamento di prima linea della malattia non resecabile o avanzata.

Opdualag (nivolumab con relatlimab)

• Melanoma: trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) in adulti e adolescenti di 12 anni e più con espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali inferiore all’1%.

• Ipersensibilità a nivolumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Con nivolumab da solo (4.646 pazienti con diversi tipi di tumore), le reazioni più frequenti (10% o più) sono state affaticamento (44%), dolore muscoloscheletrico (28%), diarrea (26%), eruzione cutanea (24%), tosse (22%), nausea (22%), prurito (19%), appetito ridotto (17%), artralgia (17%), stipsi (16%), dispnea (16%), dolore addominale (15%), infezione delle vie respiratorie superiori (15%), piressia (13%), cefalea (13%), anemia (13%) e vomito (12%). La maggior parte è stata lieve o moderata (grado 1 o 2). Reazioni di grado da 3 a 5 si sono verificate nel 44% e reazioni fatali attribuite al medicinale nello 0,3%. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza dopo almeno 63 mesi di follow-up nel carcinoma polmonare.

Le frequenze riportate di seguito si riferiscono alla monoterapia e possono in parte riflettere la malattia sottostante. Le associazioni di solito aggiungono le reazioni del medicinale partner e, con ipilimumab, rendono più frequenti le reazioni immuno-correlate:

• Con ipilimumab, con o senza chemioterapia (2.626 pazienti): affaticamento (47%), eruzione cutanea (37%), diarrea (35%), prurito (29%), nausea (27%) e dolore muscoloscheletrico (26%) sono stati i più frequenti. Reazioni di grado da 3 a 5 si sono verificate nel 66% e reazioni fatali nell’1,0%.
• Con chemioterapia (1.800 pazienti): nausea (48%), affaticamento (40%), neuropatia periferica (33%), appetito ridotto (31%) e stipsi (31%); grado da 3 a 5 nel 69% e fatali nell’1,2%.
• Con AVD nel linfoma di Hodgkin (490 pazienti): nausea (70,4%), neutropenia (61%), affaticamento (59,0%), anemia (52%) e stipsi (49,2%); grado da 3 a 5 nel 71,2% e fatali nello 0,6%.
• Con cabozantinib nel RCC (320 pazienti): diarrea (64,7%), affaticamento (51,3%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (40,0%), stomatite (38,8%), dolore muscoloscheletrico (37,5%) e ipertensione (37,2%); grado da 3 a 5 nel 78% e fatali nello 0,3%.
• Con brentuximab vedotin nel linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario (72 pazienti): nausea (50,0%), eruzione cutanea (29,2%), piressia (26,4%), cefalea (25,0%) e diarrea (25,0%); grado da 3 a 5 nel 36,1% e nessuna fatale.
• Opdualag: per il suo profilo di sicurezza, vedere il proprio RCP.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, linfopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, appetito ridotto, iperglicemia, cefalea, dispnea, tosse, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi, eruzione cutanea, prurito, dolore muscoloscheletrico, artralgia, affaticamento, piressia e alterazioni degli esami di laboratorio (aumento di AST, ALT, fosfatasi alcalina, creatinina, lipasi e amilasi; riduzione di sodio, albumina, calcio, magnesio e potassio; aumento di potassio e calcio).

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite, bronchite, reazione correlata all’infusione (inclusa la sindrome da rilascio di citochine), ipersensibilità (inclusa la reazione anafilattica), ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, disidratazione, peso diminuito, ipoglicemia, neuropatia periferica, capogiro, visione offuscata, secchezza oculare, tachicardia, fibrillazione atriale, ipertensione, pneumonite, versamento pleurico, colite, stomatite, secchezza delle fauci, vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, artrite, insufficienza renale (incluso il danno renale acuto), dolore, dolore toracico, edema, bilirubina totale aumentata, sodio e magnesio aumentati.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): eosinofilia, sarcoidosi, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, diabete mellito, acidosi metabolica, polineuropatia, neuropatia autoimmune (incluse le paresi del nervo facciale e abducente), uveite, miocardite, patologie del pericardio, aritmia (inclusa l’aritmia ventricolare), infiltrazione polmonare, pancreatite, gastrite, epatite, colestasi, psoriasi, rosacea, eritema multiforme, orticaria, polimialgia reumatica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): meningite asettica, linfoadenite necrotizzante istiocitica (linfoadenite di Kikuchi), chetoacidosi diabetica, ipoparatiroidismo, sindrome di Guillain-Barré, demielinizzazione, sindrome miastenica, encefalite, neurite ottica, vasculite, ulcera duodenale, insufficienza pancreatica esocrina, malattia celiaca, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Sjögren, miopatia, miosite (inclusa la polimiosite), rabdomiolisi, nefrite tubulointerstiziale, cistite non infettiva.

Non nota: linfoistiocitosi emofagocitica, rigetto di trapianto di organo solido, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, mielite (inclusa la mielite trasversa), sindrome da lisi tumorale, lichen sclerosus e altri disturbi lichenoidi.

Le reazioni gravi importanti sono quelle immuno-correlate: pneumonite, colite, epatite, nefrite, disturbi endocrini (tiroide, ipofisi, surrene, diabete), reazioni cutanee tra cui sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, e miocardite. La maggior parte è migliorata o si è risolta con corticosteroidi e modifica del trattamento.

• Metabolismo: nivolumab è un anticorpo monoclonale, pertanto non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica. Gli anticorpi non sono metabolizzati dal citocromo P450 né da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, quindi non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte di altri medicinali modifichi i livelli di nivolumab.
• Corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori: devono essere evitati prima di iniziare nivolumab, perché possono interferire con la sua attività farmacodinamica. Possono essere utilizzati dopo l’inizio per trattare le reazioni immuno-correlate, e i primi risultati suggeriscono che ciò non esclude una risposta a nivolumab.
• Medicinali associati: per le interazioni relative a tali medicinali, vedere il RCP di ipilimumab, cabozantinib, chemioterapia, brentuximab vedotin o relatlimab.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro. Quando l’indicazione lo richiede, l’espressione di PD-L1 deve essere valutata con un test con marcatura CE (o con un test validato se non ne è disponibile alcuno), e lo stato MSI-H/dMMR con un test con marcatura CE. I pazienti ricevono la scheda per il paziente e vengono informati dei rischi del trattamento. Opdivo concentrato per soluzione per infusione viene somministrato solo come infusione endovenosa della durata di 30 o 60 minuti, attraverso un filtro in linea sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensione dei pori 0,2–1,2 µm), non diluito (10 mg/ml) o diluito con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 50 mg/ml (5%). Non viene mai somministrato come iniezione rapida o in bolo. Opdivo soluzione iniettabile è un prodotto sottocutaneo distinto, con proprie dosi, descritte di seguito. Nelle associazioni, nivolumab viene somministrato per primo, poi ipilimumab, poi la chemioterapia nello stesso giorno (con AVD, la chemioterapia viene prima; con brentuximab vedotin, nivolumab viene somministrato almeno 30 minuti dopo), utilizzando sacche e filtri separati.

Dose raccomandata: monoterapia

• Melanoma (avanzato o adiuvante): adulti e adolescenti di 12 anni e più con peso di almeno 50 kg, 240 mg ogni 2 settimane (30 minuti) o 480 mg ogni 4 settimane (60 minuti, o 30 minuti per il melanoma adiuvante). Adolescenti di peso inferiore a 50 kg, 3 mg/kg ogni 2 settimane o 6 mg/kg ogni 4 settimane.
• Carcinoma a cellule renali e carcinoma uroteliale con infiltrazione muscolare adiuvante: 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane in 60 minuti.
• Tumore dell’esofago o della giunzione gastroesofagea adiuvante: 240 mg ogni 2 settimane, oppure 480 mg ogni 4 settimane in 30 minuti per le prime 16 settimane e poi 480 mg ogni 4 settimane.
• NSCLC, linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario, tumore della testa e del collo, carcinoma uroteliale e carcinoma a cellule squamose dell’esofago: 240 mg ogni 2 settimane in 30 minuti.
• La terapia adiuvante dura fino a 12 mesi. Passando dallo schema ogni 2 settimane allo schema ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg viene somministrata 2 settimane dopo l’ultima dose da 240 mg; passando dallo schema ogni 4 settimane allo schema ogni 2 settimane, la prima dose da 240 mg viene somministrata 4 settimane dopo l’ultima dose da 480 mg.

Dose raccomandata: associazioni

• Melanoma con ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab da solo alla dose della monoterapia (prima dose 3 settimane dopo per lo schema ogni 2 settimane, 6 settimane dopo per lo schema ogni 4 settimane).
• Mesotelioma con ipilimumab: nivolumab 360 mg ogni 3 settimane con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione.
• RCC con ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane.
• RCC con cabozantinib: nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane con cabozantinib 40 mg per via orale una volta al giorno. Nivolumab prosegue fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi senza progressione; cabozantinib fino a progressione o tossicità inaccettabile.
• Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H: prima linea, nivolumab 240 mg con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane fino a 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane. Dopo precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina, nivolumab 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane. Il trattamento dura fino a 24 mesi senza progressione.
• Carcinoma a cellule squamose dell’esofago con ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi senza progressione.
• Carcinoma epatocellulare con ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane fino a 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane, fino a 24 mesi.
• NSCLC con ipilimumab e chemioterapia: nivolumab 360 mg ogni 3 settimane con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 2 cicli, poi nivolumab 360 mg ogni 3 settimane con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, fino a 24 mesi senza progressione.
• NSCLC neoadiuvante: nivolumab 360 mg ogni 3 settimane con chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 3 cicli. NSCLC neoadiuvante e adiuvante: la stessa associazione per 4 cicli, poi nivolumab 480 mg ogni 4 settimane da solo fino a progressione o recidiva, tossicità inaccettabile o fino a 13 cicli.
• Carcinoma a cellule squamose dell’esofago con chemioterapia: nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 4 settimane, fino a 24 mesi senza progressione.
• Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell’esofago: nivolumab 360 mg ogni 3 settimane o 240 mg ogni 2 settimane con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 3 settimane o ogni 2 settimane a seconda del regime, fino a 24 mesi senza progressione.
• Carcinoma uroteliale con cisplatino e gemcitabina: nivolumab 360 mg ogni 3 settimane con chemioterapia ogni 3 settimane fino a 6 cicli, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane, fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi dalla prima dose.
• Linfoma di Hodgkin di stadio III o IV precedentemente non trattato con AVD: nivolumab 240 mg ogni 2 settimane (3 mg/kg per gli adolescenti di peso inferiore a 80 kg) con AVD ogni 2 settimane, per 6 cicli di 28 giorni.
• Linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario con brentuximab vedotin: nivolumab 3 mg/kg ogni 3 settimane con brentuximab vedotin 1,8 mg/kg (massimo 180 mg) ogni 3 settimane; nel ciclo 1 brentuximab vedotin viene somministrato il giorno 1 e nivolumab il giorno 8. Il trattamento è basato sul rischio e adattato alla risposta, fino a 6 cicli in caso di basso rischio di recidiva e fino a 4 cicli in caso di rischio standard, con valutazione del tumore dopo ogni 2 cicli.
• Opdualag: 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 minuti, per adulti e adolescenti di 12 anni e più (la dose è stabilita per gli adolescenti di peso di almeno 30 kg). L’espressione di PD-L1 deve essere confermata con un test validato e i pazienti ricevono la scheda per il paziente. Opdualag può essere somministrato non diluito o diluito con sodio cloruro 0,9% o glucosio 5%, mai come iniezione rapida o in bolo.
• Durata: finché si osserva un beneficio clinico o fino a intolleranza, entro qualsiasi massimo indicato sopra. I pazienti clinicamente stabili con segni precoci di progressione (si verificano risposte atipiche) possono proseguire fino alla conferma della progressione. L’aumento o la riduzione della dose non è raccomandato, né per Opdivo né per Opdualag.

Soluzione iniettabile sottocutanea

Opdivo soluzione iniettabile (120 mg/ml; 300 mg in un flaconcino da 2,5 ml o 600 mg in un flaconcino da 5 ml) è un prodotto distinto, pronto all’uso, che viene iniettato sotto la cute. Non viene diluito né miscelato con altri medicinali. I pazienti che ricevono nivolumab endovenoso da solo, o con chemioterapia o cabozantinib, possono passare a questo prodotto. Il trattamento è iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro e i requisiti per i test di PD-L1 e MSI-H/dMMR sono gli stessi dell’infusione.

• Monoterapia: 600 mg ogni 2 settimane o 1.200 mg ogni 4 settimane. Passando da 600 mg ogni 2 settimane a 1.200 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 1.200 mg viene somministrata 2 settimane dopo l’ultima dose da 600 mg; passando da 1.200 mg ogni 4 settimane a 600 mg ogni 2 settimane, la prima dose da 600 mg viene somministrata 4 settimane dopo l’ultima dose da 1.200 mg.
• Dopo nivolumab con ipilimumab (melanoma, carcinoma a cellule renali, carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H, carcinoma epatocellulare): fino a 4 cicli di nivolumab con ipilimumab vengono somministrati per via endovenosa alle dosi indicate sopra, poi nivolumab prosegue come iniezione sottocutanea, 600 mg ogni 2 settimane o 1.200 mg ogni 4 settimane. Nel melanoma e nel carcinoma a cellule renali, la prima dose sottocutanea viene somministrata 3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione per lo schema ogni 2 settimane e 6 settimane dopo per lo schema ogni 4 settimane; nel carcinoma del colon-retto e nel carcinoma epatocellulare, viene somministrata 3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione. Nel carcinoma del colon-retto e nel carcinoma epatocellulare, il trattamento è raccomandato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.
• Con cabozantinib (carcinoma a cellule renali): nivolumab 600 mg ogni 2 settimane o 1.200 mg ogni 4 settimane con cabozantinib 40 mg per via orale ogni giorno. Nivolumab prosegue fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione; cabozantinib prosegue fino a progressione o tossicità inaccettabile.
• Con chemioterapia: per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago, nivolumab 600 mg ogni 2 settimane o 1.200 mg ogni 4 settimane con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 4 settimane; per l’adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell’esofago, nivolumab 600 mg ogni 2 settimane o 900 mg ogni 3 settimane con tale chemioterapia ogni 2 o 3 settimane, a seconda del regime di nivolumab; in entrambi, fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi senza progressione. Per il carcinoma uroteliale, nivolumab 900 mg ogni 3 settimane con cisplatino e gemcitabina ogni 3 settimane fino a 6 cicli, poi 600 mg ogni 2 settimane o 1.200 mg ogni 4 settimane, fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi dalla prima dose.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule con chemioterapia a base di platino: trattamento neoadiuvante, nivolumab 900 mg ogni 3 settimane con chemioterapia ogni 3 settimane per 3 cicli; trattamento neoadiuvante seguito da adiuvante, la stessa associazione per 4 cicli, poi nivolumab 1.200 mg ogni 4 settimane da solo fino a progressione o recidiva, tossicità inaccettabile o fino a 13 cicli.
• Durata: finché si osserva un beneficio clinico o finché il paziente non tollera più il trattamento, entro qualsiasi massimo indicato sopra. La terapia adiuvante dura fino a 12 mesi.
• Somministrazione dell’iniezione: il flaconcino non viene agitato e si lascia raggiungere la temperatura ambiente. La dose viene prelevata con una siringa e un ago di trasferimento (5 ml per 600 mg, 7,5 ml per 900 mg, 10 ml per 1.200 mg) e iniettata per via sottocutanea con un ago ipodermico da 23G–25G o un set per somministrazione sottocutanea (ad esempio a farfalla). L’ago viene collegato alla siringa subito prima dell’iniezione, per evitare l’ostruzione, e la dose preparata viene utilizzata immediatamente; per la conservazione nella siringa, vedere Durata di conservazione.

Sospensione e interruzione del trattamento

• Pneumonite: grado 2, sospendere fino alla risoluzione dei sintomi, al miglioramento dell’imaging e al completamento del trattamento con corticosteroidi; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Colite: diarrea o colite di grado 2, sospendere; grado 3, sospendere con nivolumab da solo ma interrompere definitivamente con ipilimumab (e durante la fase con nivolumab che segue l’associazione); grado 4, interrompere.
• Epatite: aumento di AST, ALT o bilirubina di grado 2, sospendere; grado 3 o 4, interrompere. Nel carcinoma epatocellulare le soglie dipendono dai valori basali (vedere il RCP). Con cabozantinib, se ALT o AST sono superiori a 3 e fino a 10 volte il limite superiore senza bilirubina pari o superiore a 2 volte, entrambi i medicinali vengono sospesi; oltre 10 volte, oppure oltre 3 volte con bilirubina pari o superiore a 2 volte, entrambi vengono interrotti.
• Nefrite e disfunzione renale: aumento della creatinina di grado 2 o 3, sospendere; grado 4, interrompere.
• Disturbi endocrini: disturbi tiroidei o ipofisite sintomatici di grado 2 o 3, insufficienza surrenalica di grado 2 o diabete di grado 3, sospendere fino alla risoluzione dei sintomi (il trattamento può proseguire con terapia ormonale sostitutiva senza sintomi); disturbi tiroidei, ipofisite o diabete di grado 4, e insufficienza surrenalica di grado 3 o 4, interrompere.
• Cute: eruzione cutanea di grado 3, sospendere; eruzione cutanea di grado 4, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, interrompere.
• Miocardite: grado 2, sospendere; grado 3 o 4, interrompere. Sindrome da sovrapposizione miocardite-miosite-miastenia grave: grado 2, sospendere; grado 3 o 4, interrompere.
• Altre reazioni immuno-correlate: primo episodio di grado 3, sospendere. Interrompere per qualsiasi reazione di grado 4 o reazione ricorrente di grado 3, reazioni di grado 2 o 3 che persistono nonostante la modifica del trattamento, o se la dose di corticosteroide non può essere ridotta a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
• Con ipilimumab: se uno dei due anticorpi viene sospeso, viene sospeso anche l’altro; dopo un ritardo, è possibile riprendere l’associazione oppure nivolumab da solo. Con la chemioterapia, gli altri agenti possono proseguire se uno viene sospeso.

Popolazioni particolari

• Anziani (65 anni e più): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono troppo limitati per trarre conclusioni.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono troppo limitati. Usare con cautela nella compromissione grave (bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma con qualsiasi valore di AST).
• Bambini e adolescenti: non stabilito al di sotto dei 18 anni, eccetto negli adolescenti di 12 anni e più con melanoma o linfoma di Hodgkin precedentemente non trattato, e nei pazienti di 5 anni e più con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario. Opdualag non è stabilito al di sotto dei 12 anni.

Reazioni immuno-correlate

Le reazioni immuno-correlate sono più frequenti quando nivolumab viene somministrato con ipilimumab rispetto a quando viene somministrato da solo, e si verificano con frequenze simili con cabozantinib, brentuximab vedotin o AVD rispetto a nivolumab da solo. Possono interessare più organi contemporaneamente e possono iniziare in qualsiasi momento, durante il trattamento o dopo di esso, quindi i pazienti devono essere monitorati per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose. In caso di sospetta reazione, la causa viene confermata o vengono escluse altre cause; a seconda della gravità, il trattamento viene sospeso e vengono somministrati corticosteroidi, ridotti gradualmente nell’arco di almeno 1 mese dopo il miglioramento, perché una riduzione rapida può far ricomparire la reazione. Viene aggiunto un immunosoppressore non corticosteroideo in caso di peggioramento o assenza di miglioramento. Nivolumab non viene ripreso finché il paziente necessita di dosi immunosoppressive. I dati osservazionali suggeriscono che il rischio di reazioni immuno-correlate può essere più alto nei pazienti con malattia autoimmune preesistente, nei quali la malattia sottostante si è spesso riacutizzata (per lo più in forma lieve).

Reazioni cardiache e polmonari con le associazioni

Con la terapia di associazione sono stati segnalati eventi cardiaci e polmonari, inclusa l’embolia polmonare. I pazienti vengono monitorati per tali eventi e per segni di alterazioni elettrolitiche e disidratazione, e nivolumab con ipilimumab viene interrotto definitivamente in caso di reazioni cardiache o polmonari potenzialmente letali o gravi ricorrenti.

Altri problemi immuno-correlati

Dopo la commercializzazione è stato segnalato il rigetto di trapianto di organo solido con gli inibitori di PD-1, e il trattamento può aumentare il rischio nei riceventi di trapianto. È stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica; se confermata, nivolumab viene interrotto e la condizione trattata. Sono possibili reazioni gravi correlate all’infusione.

Linfoma di Hodgkin e trapianto di cellule staminali

Malattia acuta del trapianto contro l’ospite e mortalità correlata al trapianto si sono verificate in pazienti con linfoma di Hodgkin che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali dopo nivolumab. Dopo trapianto allogenico, con nivolumab è stata segnalata una malattia del trapianto contro l’ospite grave a esordio rapido, in alcuni casi fatale, principalmente con una storia precedente della stessa. Beneficio e rischio devono essere valutati caso per caso. Con AVD la neutropenia di grado 3 e 4 era più frequente, quindi l’emocromo viene controllato prima di ogni ciclo e viene considerata la profilassi con fattore stimolante le colonie di granulociti nei pazienti a maggior rischio di neutropenia febbrile, compresi gli adulti più anziani.

Selezione dei pazienti

Lo stato di PD-L1 e MSI/MMR deve essere valutato con un metodo robusto e ben validato. Nel melanoma, l’associazione con ipilimumab migliora la sopravvivenza libera da progressione rispetto a nivolumab da solo solo nei pazienti con bassa espressione tumorale di PD-L1, e i pazienti con malattia a rapida progressione devono essere valutati tenendo conto dell’esordio ritardato dell’effetto.

Precauzioni specifiche per la malattia

• Decessi precoci: si sono verificati più decessi entro 3 mesi con nivolumab rispetto a docetaxel nel tumore della testa e del collo; più decessi entro 4 mesi con nivolumab più ipilimumab rispetto alla chemioterapia nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago in prima linea; più decessi entro 2,5 mesi con nivolumab rispetto alla chemioterapia nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago già trattato; e più decessi entro 6 mesi con nivolumab più ipilimumab rispetto a lenvatinib o sorafenib nel carcinoma epatocellulare. L’esordio ritardato dell’effetto e le caratteristiche prognostiche sfavorevoli devono essere valutati prima di iniziare.
• Pazienti esclusi dagli studi: punteggio basale di performance status ECOG pari o superiore a 2, malattia autoimmune attiva, necessità di immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali non trattate o attive e, a seconda dell’indicazione, altre condizioni come la malattia polmonare interstiziale sintomatica. Usare con cautela in questi gruppi dopo aver valutato beneficio e rischio.
• Carcinoma a cellule squamose dell’esofago dopo chemioterapia: la maggior parte dei dati clinici proviene da pazienti di origine asiatica.
• Adenocarcinoma gastrico: i pazienti con malattia nota come HER2-positiva sono stati esclusi; nello studio principale, lo stato di HER2 era indeterminato nel 40,3% dei pazienti.

Sodio e polisorbato 80

Ogni ml contiene 2,5 mg di sodio, pari a 10 mg per flaconcino da 4 ml, 25 mg per flaconcino da 10 ml, 30 mg per flaconcino da 12 ml e 60 mg per flaconcino da 24 ml, da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio; la diluizione con sodio cloruro si aggiunge a tale quantità. Il medicinale contiene 0,94; 2,14; 2,6 o 5,0 mg di polisorbato 80 per flaconcino da 4, 10, 12 o 24 ml, che può causare reazioni allergiche. La soluzione iniettabile contiene 1,25 mg di polisorbato 80 per flaconcino da 2,5 ml e 2,5 mg per flaconcino da 5 ml.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: nessun dato nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale, e nivolumab, un’IgG4, può attraversare la placenta. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace, a meno che il beneficio non superi il rischio. Un metodo contraccettivo efficace deve essere utilizzato per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose.
• Allattamento: non è noto se nivolumab passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento.
• Fertilità: non studiata.

Scheda per il paziente e tracciabilità

Il prescrittore deve discutere i rischi del trattamento con il paziente e consegnare la scheda per il paziente a ogni prescrizione. Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Effetti sulla capacità di guidare

Nivolumab, da solo o con ipilimumab o altri agenti, può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare e di usare macchinari. A causa di reazioni come l’affaticamento, i pazienti devono prestare attenzione finché non sono sicuri che non ne siano influenzati.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Il flaconcino non aperto del concentrato per infusione può essere conservato a temperatura ambiente controllata fino a 25 °C alla luce ambientale per un massimo di 48 ore. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la manipolazione. Per la conservazione dopo la preparazione, vedere Durata di conservazione. Per Opdualag, seguire le istruzioni di conservazione riportate nel proprio RCP.

• Flaconcino non aperto (Opdivo concentrato per infusione e soluzione iniettabile): 3 anni.
• Soluzione iniettabile trasferita in una siringa: usare immediatamente, perché non contiene conservanti antimicrobici né agenti batteriostatici. Se non viene usata immediatamente, può essere conservata in frigorifero a 2–8 °C al riparo dalla luce fino a 7 giorni e/o a temperatura ambiente (20–25 °C) alla luce ambientale fino a 8 ore; viene eliminata se questi limiti vengono superati. Durante la preparazione della siringa deve essere garantita una manipolazione asettica.
• Infusione preparata (non diluita o diluita): la stabilità chimica e fisica in uso, incluso il tempo di infusione, è stata dimostrata per 30 giorni a 2–8 °C al riparo dalla luce e, entro tale periodo, per 24 ore a una temperatura fino a 25 °C alla luce ambientale, non diluita o diluita con sodio cloruro 0,9%. Con glucosio 5% sono 7 giorni a 2–8 °C e, entro tale periodo, 8 ore a una temperatura fino a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero 7 giorni a 2–8 °C o 8 ore (dei 7 giorni totali) a temperatura ambiente (fino a 25 °C).

Solo su prescrizione medica (Rx); il trattamento è iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro. Opdivo e Opdualag vengono somministrati come infusioni endovenose in ospedale o in clinica, e Opdivo soluzione iniettabile è preparato da personale addestrato e iniettato per via sottocutanea, quindi vengono forniti all’ospedale o alla clinica che li somministra, in condizioni di catena del freddo a 2–8 °C.