Ніволумаб

Ніволумаб — людське моноклональне антитіло класу імуноглобуліну G4 (IgG4), отримане в клітинах яєчника китайського хом’яка, яке зв’язується з рецептором запрограмованої загибелі клітин 1 (PD-1). PD-1 — негативний регулятор активності Т-клітин, і пухлини використовують його ліганди, щоб вимикати Т-клітини, які інакше атакували б їх. Блокуючи рецептор, ніволумаб відновлює пухлиноспецифічні відповіді Т-клітин. Opdualag поєднує ніволумаб із релатлімабом — антитілом, спрямованим проти імунної контрольної точки LAG-3.

Механізм дії

• Шлях PD-1: PD-1 на Т-клітинах зв’язується з PD-L1 та PD-L2, які розташовані на антигенпрезентуючих клітинах і можуть також вироблятися пухлинами або іншими клітинами в пухлинному оточенні. Це зв’язування пригнічує проліферацію Т-клітин і секрецію цитокінів.
• Блокада: ніволумаб блокує зв’язування PD-1 з PD-L1 та PD-L2 і тим самим посилює відповіді Т-клітин, зокрема протипухлинні відповіді. У моделях на мишах блокада PD-1 зменшувала ріст пухлини.
• З іпілімумабом: комбінована блокада PD-1 (ніволумаб) і CTLA-4 (іпілімумаб) покращувала протипухлинні відповіді при метастатичній меланомі, а подвійна блокада була синергічною в пухлинних моделях на мишах.
• Схеми дозування: моделювання дози, експозиції, ефективності та безпеки не виявило клінічно значущої різниці між 240 мг кожні 2 тижні та 3 мг/кг кожні 2 тижні, а також між 480 мг кожні 4 тижні та 3 мг/кг кожні 2 тижні при ад’ювантній терапії меланоми, поширеній меланомі та поширеному нирково-клітинному раку.

Фармакокінетика

• Експозиція: вводиться внутрішньовенно. Фармакокінетика лінійна в діапазоні від 0,1 до 10 мг/кг. При дозі 3 мг/кг кожні 2 тижні популяційний аналіз показав кліренс 7,9 мл/год, термінальний період напіввиведення 25,0 дня та середню експозицію в рівноважному стані 86,6 мкг/мл.
• Метаболізм: шлях не охарактеризований; очікується, що ніволумаб розпадається на невеликі пептиди та амінокислоти катаболічними шляхами, як і ендогенний IgG.
• Комбінації: при поєднанні з іпілімумабом, з хіміотерапією або без неї, зміни кліренсу обох антитіл не були клінічно значущими.
• Різні захворювання: кліренс був приблизно на 32% нижчим при класичній лімфомі Ходжкіна, ніж при раку легені, і приблизно на 40% нижчим на початку лікування при ад’ювантній терапії меланоми, ніж при поширеній меланомі; ці відмінності не мали клінічного значення.
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать, раса, тип пухлини, розмір пухлини та печінкова недостатність не впливали на кліренс. Статус ECOG, вихідна швидкість клубочкової фільтрації, альбумін, маса тіла та легка печінкова недостатність мали ефект, що не мав клінічного значення. Легка та помірна ниркова або печінкова недостатність не змінювала кліренс; дані при тяжкій нирковій недостатності надто обмежені, а тяжка печінкова недостатність (білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) не вивчалася. У підлітків віком від 12 років із масою тіла не менше 50 кг при дозі для дорослих очікується експозиція, порівнянна з такою у дорослих.

Opdivo (ніволумаб)

• Меланома: у монотерапії для ад’ювантного лікування дорослих і підлітків віком від 12 років із меланомою стадії IIB або IIC чи з ураженням лімфатичних вузлів або метастазами після повної резекції. У монотерапії або в комбінації з іпілімумабом при поширеній (нерезектабельній або метастатичній) меланомі у дорослих і підлітків віком від 12 років; порівняно з одним ніволумабом комбінація, як показано, покращує виживаність без прогресування та загальну виживаність лише у пацієнтів із низькою експресією PD-L1 у пухлині.
• Недрібноклітинний рак легені (NSCLC):
  • у комбінації з хіміотерапією на основі платини для неоад’ювантного лікування резектабельного NSCLC із високим ризиком рецидиву у дорослих, пухлини яких мають експресію PD-L1 1% або більше;
  • у комбінації з хіміотерапією на основі платини для неоад’ювантного лікування з наступним застосуванням одного ніволумабу як ад’ювантного лікування для тієї самої групи пацієнтів;
  • у комбінації з іпілімумабом і 2 циклами хіміотерапії на основі платини для терапії першої лінії метастатичного NSCLC у дорослих без сенсибілізуючої мутації EGFR або транслокації ALK;
  • у монотерапії місцево поширеного або метастатичного NSCLC після попередньої хіміотерапії у дорослих.
• Злоякісна плевральна мезотеліома (MPM): у комбінації з іпілімумабом, терапія першої лінії у дорослих із нерезектабельним захворюванням.
• Нирково-клітинний рак (RCC): у комбінації з іпілімумабом, терапія першої лінії у дорослих із поширеним RCC проміжного/несприятливого ризику; у комбінації з кабозантинібом, терапія першої лінії у дорослих із поширеним RCC; у монотерапії при поширеному RCC після попередньої терапії у дорослих.
• Класична лімфома Ходжкіна (cHL): у комбінації з доксорубіцином, вінбластином і дакарбазином (AVD) у дорослих і підлітків віком від 12 років із раніше не лікованим захворюванням стадії III або IV; у комбінації з брентуксимабом ведотином у дітей віком від 5 років, підлітків і дорослих до 30 років із рецидивним або рефрактерним захворюванням після однієї попередньої лінії терапії; у монотерапії у дорослих із рецидивним або рефрактерним захворюванням після автологічної трансплантації стовбурових клітин і терапії брентуксимабом ведотином.
• Плоскоклітинний рак голови та шиї (SCCHN): у монотерапії при рецидивному або метастатичному захворюванні у дорослих із прогресуванням під час або після терапії на основі платини.
• Уротеліальна карцинома (UC): у монотерапії для ад’ювантного лікування дорослих із м’язово-інвазивним захворюванням та експресією PD-L1 на пухлинних клітинах 1% або більше при високому ризику рецидиву після радикальної резекції; у комбінації з цисплатином і гемцитабіном для терапії першої лінії нерезектабельної або метастатичної UC; у монотерапії при місцево поширеній нерезектабельній або метастатичній UC у дорослих після неефективності попередньої платиновмісної терапії.
• Колоректальний рак (CRC): у комбінації з іпілімумабом у дорослих із дефіцитом системи репарації неспарених основ ДНК (dMMR) або високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) для терапії першої лінії нерезектабельного або метастатичного CRC чи для лікування метастатичного CRC після попередньої комбінованої хіміотерапії на основі фторпіримідину.
• Плоскоклітинна карцинома стравоходу (OSCC): у комбінації з іпілімумабом або в комбінації з комбінованою хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини для терапії першої лінії у дорослих із нерезектабельним поширеним, рецидивним або метастатичним захворюванням та експресією PD-L1 на пухлинних клітинах 1% або більше; у монотерапії після попередньої комбінованої хіміотерапії на основі фторпіримідину та платини.
• Ад’ювантне лікування раку стравоходу або стравохідно-шлункового переходу (OC або GEJC): у монотерапії у дорослих із резидуальним патологічним захворюванням після попередньої неоад’ювантної хіміопроменевої терапії.
• Аденокарцинома шлунка, стравохідно-шлункового переходу або стравоходу: у комбінації з комбінованою хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини для терапії першої лінії у дорослих із HER2-негативним поширеним або метастатичним захворюванням, пухлини яких експресують PD-L1 із комбінованим показником позитивності 5 або більше.
• Гепатоцелюлярна карцинома (HCC): у комбінації з іпілімумабом, терапія першої лінії у дорослих із нерезектабельною або поширеною HCC.

Розчин для ін’єкцій Opdivo (підшкірне введення)

Розчин для ін’єкцій Opdivo (ніволумаб 120 мг/мл) — окремий препарат, що вводиться під шкіру. Наведені нижче показання стосуються дорослих; при меланомі внутрішньовенний концентрат охоплює також підлітків віком від 12 років.

• Меланома: у монотерапії для ад’ювантного лікування меланоми стадії IIB або IIC чи меланоми з ураженням лімфатичних вузлів або метастазами після повної резекції; у монотерапії або в комбінації з іпілімумабом при поширеній (нерезектабельній або метастатичній) меланомі. Як і для внутрішньовенного препарату, перевагу комбінації над одним ніволумабом встановлено лише у пацієнтів із низькою експресією PD-L1 у пухлині.
• Недрібноклітинний рак легені: у комбінації з хіміотерапією на основі платини для неоад’ювантного лікування резектабельного захворювання з високим ризиком рецидиву та експресією PD-L1 у пухлині 1% або більше або те саме неоад’ювантне лікування з наступним застосуванням одного ніволумабу як ад’ювантного лікування; у монотерапії при місцево поширеному або метастатичному захворюванні після попередньої хіміотерапії. Комбінація першої лінії з іпілімумабом і хіміотерапією для підшкірного препарату не зазначена.
• Нирково-клітинний рак: у комбінації з іпілімумабом для терапії першої лінії поширеного захворювання проміжного/несприятливого ризику; у комбінації з кабозантинібом для терапії першої лінії поширеного захворювання; у монотерапії при поширеному захворюванні після попередньої терапії.
• Плоскоклітинний рак голови та шиї: у монотерапії при рецидивному або метастатичному захворюванні з прогресуванням під час або після терапії на основі платини.
• Уротеліальна карцинома: у монотерапії для ад’ювантного лікування м’язово-інвазивного захворювання з експресією PD-L1 на пухлинних клітинах 1% або більше при високому ризику рецидиву після радикальної резекції; у комбінації з цисплатином і гемцитабіном для терапії першої лінії нерезектабельного або метастатичного захворювання; у монотерапії при місцево поширеному нерезектабельному або метастатичному захворюванні після неефективності платиновмісної терапії.
• Колоректальний рак dMMR або MSI-H: у комбінації з іпілімумабом для терапії першої лінії нерезектабельного або метастатичного захворювання, а також при метастатичному захворюванні після попередньої комбінованої хіміотерапії на основі фторпіримідину.
• Плоскоклітинна карцинома стравоходу: у комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини для терапії першої лінії нерезектабельного поширеного, рецидивного або метастатичного захворювання з експресією PD-L1 на пухлинних клітинах 1% або більше; у монотерапії після попередньої хіміотерапії на основі фторпіримідину та платини.
• Рак стравоходу або стравохідно-шлункового переходу: у монотерапії для ад’ювантного лікування резидуального патологічного захворювання після неоад’ювантної хіміопроменевої терапії.
• Аденокарцинома шлунка, стравохідно-шлункового переходу або стравоходу: у комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини для терапії першої лінії HER2-негативного поширеного або метастатичного захворювання з комбінованим показником позитивності PD-L1 5 або більше.
• Гепатоцелюлярна карцинома: у комбінації з іпілімумабом для терапії першої лінії нерезектабельного або поширеного захворювання.

Opdualag (ніволумаб з релатлімабом)

• Меланома: терапія першої лінії поширеної (нерезектабельної або метастатичної) меланоми у дорослих і підлітків віком від 12 років з експресією PD-L1 на пухлинних клітинах нижче 1%.

• Гіперчутливість до ніволумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

При монотерапії ніволумабом (4 646 пацієнтів з різними типами пухлин) найчастішими реакціями (10% або більше) були втома (44%), скелетно-м’язовий біль (28%), діарея (26%), висип (24%), кашель (22%), нудота (22%), свербіж (19%), зниження апетиту (17%), артралгія (17%), запор (16%), задишка (16%), біль у животі (15%), інфекція верхніх дихальних шляхів (15%), гарячка (13%), головний біль (13%), анемія (13%) та блювання (12%). Більшість були легкими або помірними (ступеня 1 або 2). Реакції 3–5 ступеня спостерігалися у 44%, а летальні реакції, пов’язані з препаратом, — у 0,3%. Після спостереження щонайменше 63 місяці при раку легені нових сигналів безпеки не з’явилося.

Наведена нижче частота стосується монотерапії й може почасти відображати основне захворювання. Комбінації зазвичай додають реакції препарату-партнера, а з іпілімумабом імуноопосередковані реакції виникають частіше:

• З іпілімумабом, з хіміотерапією або без неї (2 626 пацієнтів): найчастішими були втома (47%), висип (37%), діарея (35%), свербіж (29%), нудота (27%) та скелетно-м’язовий біль (26%). Реакції 3–5 ступеня спостерігалися у 66%, летальні реакції — у 1,0%.
• З хіміотерапією (1 800 пацієнтів): нудота (48%), втома (40%), периферична нейропатія (33%), зниження апетиту (31%) та запор (31%); 3–5 ступеня у 69% і летальні у 1,2%.
• З AVD при лімфомі Ходжкіна (490 пацієнтів): нудота (70,4%), нейтропенія (61%), втома (59,0%), анемія (52%) та запор (49,2%); 3–5 ступеня у 71,2% і летальні у 0,6%.
• З кабозантинібом при RCC (320 пацієнтів): діарея (64,7%), втома (51,3%), долонно-підошвовий синдром (еритродизестезія) (40,0%), стоматит (38,8%), скелетно-м’язовий біль (37,5%) та артеріальна гіпертензія (37,2%); 3–5 ступеня у 78% і летальні у 0,3%.
• З брентуксимабом ведотином при рецидивній або рефрактерній лімфомі Ходжкіна (72 пацієнти): нудота (50,0%), висип (29,2%), гарячка (26,4%), головний біль (25,0%) та діарея (25,0%); 3–5 ступеня у 36,1%, летальних не було.
• Opdualag: профіль безпеки див. у його власному SmPC.

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, лімфопенія, анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження апетиту, гіперглікемія, головний біль, задишка, кашель, діарея, блювання, нудота, біль у животі, запор, висип, свербіж, скелетно-м’язовий біль, артралгія, втома, гарячка та зміни лабораторних показників (підвищення АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, креатиніну, ліпази та амілази; зниження натрію, альбуміну, кальцію, магнію та калію; підвищення калію та кальцію).

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія, бронхіт, інфузійна реакція (включно із синдромом вивільнення цитокінів), гіперчутливість (включно з анафілактичною реакцією), гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреоїдит, зневоднення, зниження маси тіла, гіпоглікемія, периферична нейропатія, запаморочення, нечіткість зору, сухість очей, тахікардія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпертензія, пневмоніт, плевральний випіт, коліт, стоматит, сухість у роті, вітиліго, сухість шкіри, еритема, алопеція, артрит, ниркова недостатність (включно з гострим ураженням нирок), біль, біль у грудях, набряки, підвищення загального білірубіну, підвищення натрію та магнію.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): еозинофілія, саркоїдоз, недостатність надниркових залоз, гіпопітуїтаризм, гіпофізит, цукровий діабет, метаболічний ацидоз, полінейропатія, автоімунна нейропатія (включно з парезом лицьового та відвідного нервів), увеїт, міокардит, ураження перикарда, аритмія (включно зі шлуночковою аритмією), легенева інфільтрація, панкреатит, гастрит, гепатит, холестаз, псоріаз, розацеа, поліморфна еритема, кропив’янка, ревматична поліміалгія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): асептичний менінгіт, гістіоцитарний некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), діабетичний кетоацидоз, гіпопаратиреоз, синдром Гієна-Барре, демієлінізація, міастенічний синдром, енцефаліт, неврит зорового нерва, васкуліт, виразка дванадцятипалої кишки, екзокринна недостатність підшлункової залози, целіакія, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Шегрена, міопатія, міозит (включно з поліміозитом), рабдоміоліз, тубулоінтерстиціальний нефрит, неінфекційний цистит.

Частота невідома: гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, відторгнення трансплантата солідного органа, синдром Фогта-Коянагі-Харада, мієліт (включно з поперечним мієлітом), синдром лізису пухлини, склеротичний лишай та інші лихеноїдні захворювання.

Важливими серйозними реакціями є імуноопосередковані: пневмоніт, коліт, гепатит, нефрит, ендокринні порушення (щитоподібна залоза, гіпофіз, надниркові залози, діабет), шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, і міокардит. Більшість із них покращувалися або минали на тлі кортикостероїдів і зміни лікування.

• Метаболізм: ніволумаб — моноклональне антитіло, тому дослідження фармакокінетичних взаємодій не проводилися. Антитіла не метаболізуються цитохромом P450 та іншими ферментами, що метаболізують лікарські засоби, тому інгібування або індукція цих ферментів іншими препаратами, як очікується, не змінить рівні ніволумабу.
• Системні кортикостероїди та інші імуносупресанти: слід уникати до початку застосування ніволумабу, оскільки вони можуть впливати на його фармакодинамічну активність. Після початку лікування їх можна використовувати для терапії імуноопосередкованих реакцій, і перші результати вказують, що це не виключає відповіді на ніволумаб.
• Препарати-партнери: про взаємодії, що стосуються цих препаратів, див. SmPC іпілімумабу, кабозантинібу, хіміотерапії, брентуксимабу ведотину або релатлімабу.

Лікування має розпочинатися та проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід лікування раку. Якщо це потрібно за показанням, експресію PD-L1 необхідно оцінювати за допомогою тесту з маркуванням CE (або валідованого тесту, якщо такого немає), а статус MSI-H/dMMR — за допомогою тесту з маркуванням CE. Пацієнти отримують картку пацієнта та інформуються про ризики лікування. Концентрат Opdivo для розчину для інфузій вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 або 60 хвилин через стерильний апірогенний вбудований фільтр із низьким зв’язуванням з білками (розмір пор 0,2–1,2 мкм), нерозведеним (10 мг/мл) або розведеним розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) чи глюкози 50 мг/мл (5%). Його ніколи не вводять струминно чи болюсно. Розчин для ін’єкцій Opdivo — окремий підшкірний препарат зі своїми дозами, описаними нижче. При комбінаціях спочатку вводять ніволумаб, потім іпілімумаб, потім хіміотерапію того ж дня (при AVD хіміотерапія йде першою; при брентуксимабі ведотині ніволумаб вводять щонайменше через 30 хвилин після нього), використовуючи окремі пакети та фільтри.

Рекомендована доза: монотерапія

• Меланома (поширена або ад’ювантна терапія): дорослі та підлітки віком від 12 років із масою тіла не менше 50 кг — 240 мг кожні 2 тижні (30 хвилин) або 480 мг кожні 4 тижні (60 хвилин або 30 хвилин при ад’ювантній терапії меланоми). Підлітки з масою тіла менше 50 кг — 3 мг/кг кожні 2 тижні або 6 мг/кг кожні 4 тижні.
• Нирково-клітинний рак та ад’ювантна терапія м’язово-інвазивної уротеліальної карциноми: 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні протягом 60 хвилин.
• Ад’ювантна терапія раку стравоходу або стравохідно-шлункового переходу: 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні протягом 30 хвилин перші 16 тижнів, а потім 480 мг кожні 4 тижні.
• NSCLC, рецидивна або рефрактерна лімфома Ходжкіна, рак голови та шиї, уротеліальна карцинома та плоскоклітинна карцинома стравоходу: 240 мг кожні 2 тижні протягом 30 хвилин.
• Ад’ювантна терапія триває до 12 місяців. При переході зі схеми кожні 2 тижні на схему кожні 4 тижні першу дозу 480 мг вводять через 2 тижні після останньої дози 240 мг; при переході зі схеми кожні 4 тижні на схему кожні 2 тижні першу дозу 240 мг вводять через 4 тижні після останньої дози 480 мг.

Рекомендована доза: комбінації

• Меланома з іпілімумабом: ніволумаб 1 мг/кг з іпілімумабом 3 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози, потім один ніволумаб у дозі для монотерапії (перша доза через 3 тижні при схемі кожні 2 тижні, через 6 тижнів при схемі кожні 4 тижні).
• Мезотеліома з іпілімумабом: ніволумаб 360 мг кожні 3 тижні з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 6 тижнів, до 24 місяців у пацієнтів без прогресування.
• RCC з іпілімумабом: ніволумаб 3 мг/кг з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні.
• RCC з кабозантинібом: ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні з кабозантинібом 40 мг внутрішньо один раз на добу. Ніволумаб продовжують до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців без прогресування; кабозантиніб — до прогресування або неприйнятної токсичності.
• Колоректальний рак dMMR або MSI-H: перша лінія — ніволумаб 240 мг з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 3 тижні, до 4 доз, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні. Після попередньої хіміотерапії на основі фторпіримідину — ніволумаб 3 мг/кг з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні. Лікування триває до 24 місяців без прогресування.
• Плоскоклітинна карцинома стравоходу з іпілімумабом: ніволумаб 3 мг/кг кожні 2 тижні або 360 мг кожні 3 тижні з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 6 тижнів, до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців без прогресування.
• Гепатоцелюлярна карцинома з іпілімумабом: ніволумаб 1 мг/кг з іпілімумабом 3 мг/кг кожні 3 тижні, до 4 доз, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні, до 24 місяців.
• NSCLC з іпілімумабом і хіміотерапією: ніволумаб 360 мг кожні 3 тижні з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 6 тижнів і хіміотерапією на основі платини кожні 3 тижні, 2 цикли, потім ніволумаб 360 мг кожні 3 тижні з іпілімумабом 1 мг/кг кожні 6 тижнів, до 24 місяців без прогресування.
• Неоад’ювантна терапія NSCLC: ніволумаб 360 мг кожні 3 тижні з хіміотерапією на основі платини кожні 3 тижні, 3 цикли. Неоад’ювантна та ад’ювантна терапія NSCLC: та сама комбінація, 4 цикли, потім один ніволумаб 480 мг кожні 4 тижні до прогресування або рецидиву, неприйнятної токсичності або до 13 циклів.
• Плоскоклітинна карцинома стравоходу з хіміотерапією: ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні з хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини кожні 4 тижні, до 24 місяців без прогресування.
• Аденокарцинома шлунка, стравохідно-шлункового переходу або стравоходу: ніволумаб 360 мг кожні 3 тижні або 240 мг кожні 2 тижні з хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини кожні 3 тижні або кожні 2 тижні залежно від схеми, до 24 місяців без прогресування.
• Уротеліальна карцинома з цисплатином і гемцитабіном: ніволумаб 360 мг кожні 3 тижні з хіміотерапією кожні 3 тижні, до 6 циклів, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні, до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців від першої дози.
• Раніше не лікована лімфома Ходжкіна стадії III або IV з AVD: ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні (3 мг/кг для підлітків із масою тіла менше 80 кг) з AVD кожні 2 тижні, 6 циклів по 28 днів.
• Рецидивна або рефрактерна лімфома Ходжкіна з брентуксимабом ведотином: ніволумаб 3 мг/кг кожні 3 тижні з брентуксимабом ведотином 1,8 мг/кг (максимум 180 мг) кожні 3 тижні; у циклі 1 брентуксимаб ведотин вводять у день 1, а ніволумаб — у день 8. Лікування визначається ризиком і адаптується до відповіді: до 6 циклів при низькому ризику рецидиву та до 4 циклів при стандартному ризику, з оцінкою пухлини після кожних 2 циклів.
• Opdualag: 480 мг ніволумабу та 160 мг релатлімабу кожні 4 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин для дорослих і підлітків віком від 12 років (дозу встановлено для підлітків із масою тіла не менше 30 кг). Експресію PD-L1 необхідно підтвердити валідованим тестом, пацієнти отримують картку пацієнта. Opdualag можна вводити нерозведеним або розведеним розчином натрію хлориду 0,9% чи глюкози 5%, але ніколи не струминно й не болюсно.
• Тривалість: доки спостерігається клінічна користь або до непереносимості, в межах будь-якого зазначеного вище максимуму. Клінічно стабільні пацієнти з ранніми ознаками прогресування (трапляються атипові відповіді) можуть продовжувати лікування до підтвердження прогресування. Підвищення або зниження дози не рекомендується ні для Opdivo, ні для Opdualag.

Розчин для підшкірних ін’єкцій

Розчин для ін’єкцій Opdivo (120 мг/мл; 300 мг у флаконі 2,5 мл або 600 мг у флаконі 5 мл) — окремий готовий до застосування препарат, який вводять під шкіру. Його не розводять і не змішують з іншими лікарськими засобами. Пацієнти, які отримують внутрішньовенний ніволумаб окремо або з хіміотерапією чи кабозантинібом, можуть перейти на нього. Лікування розпочинають і проводять під наглядом лікарі, які мають досвід лікування раку, а вимоги до тестування PD-L1 та MSI-H/dMMR такі самі, як і для інфузії.

• Монотерапія: 600 мг кожні 2 тижні або 1 200 мг кожні 4 тижні. При переході з 600 мг кожні 2 тижні на 1 200 мг кожні 4 тижні першу дозу 1 200 мг вводять через 2 тижні після останньої дози 600 мг; при переході з 1 200 мг кожні 4 тижні на 600 мг кожні 2 тижні першу дозу 600 мг вводять через 4 тижні після останньої дози 1 200 мг.
• Після ніволумабу з іпілімумабом (меланома, нирково-клітинний рак, колоректальний рак dMMR або MSI-H, гепатоцелюлярна карцинома): до 4 циклів ніволумабу з іпілімумабом вводять внутрішньовенно у зазначених вище дозах, потім ніволумаб продовжують у вигляді підшкірної ін’єкції, 600 мг кожні 2 тижні або 1 200 мг кожні 4 тижні. При меланомі та нирково-клітинному раку першу підшкірну дозу вводять через 3 тижні після останньої дози комбінації при схемі кожні 2 тижні та через 6 тижнів — при схемі кожні 4 тижні; при колоректальному раку та гепатоцелюлярній карциномі її вводять через 3 тижні після останньої дози комбінації. При колоректальному раку та гепатоцелюлярній карциномі лікування рекомендується до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців.
• З кабозантинібом (нирково-клітинний рак): ніволумаб 600 мг кожні 2 тижні або 1 200 мг кожні 4 тижні з кабозантинібом 40 мг внутрішньо щодня. Ніволумаб продовжують до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців у пацієнтів без прогресування; кабозантиніб — до прогресування або неприйнятної токсичності.
• З хіміотерапією: при плоскоклітинній карциномі стравоходу — ніволумаб 600 мг кожні 2 тижні або 1 200 мг кожні 4 тижні з хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини кожні 4 тижні; при аденокарциномі шлунка, стравохідно-шлункового переходу або стравоходу — ніволумаб 600 мг кожні 2 тижні або 900 мг кожні 3 тижні з такою хіміотерапією кожні 2 або 3 тижні залежно від схеми ніволумабу; в обох випадках до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців без прогресування. При уротеліальній карциномі — ніволумаб 900 мг кожні 3 тижні з цисплатином і гемцитабіном кожні 3 тижні, до 6 циклів, потім 600 мг кожні 2 тижні або 1 200 мг кожні 4 тижні, до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців від першої дози.
• Недрібноклітинний рак легені з хіміотерапією на основі платини: неоад’ювантне лікування — ніволумаб 900 мг кожні 3 тижні з хіміотерапією кожні 3 тижні, 3 цикли; неоад’ювантне лікування з наступним ад’ювантним — та сама комбінація, 4 цикли, потім один ніволумаб 1 200 мг кожні 4 тижні до прогресування або рецидиву, неприйнятної токсичності або до 13 циклів.
• Тривалість: доки спостерігається клінічна користь або доки пацієнт переносить лікування, в межах будь-якого зазначеного вище максимуму. Ад’ювантна терапія триває до 12 місяців.
• Виконання ін’єкції: флакон не струшують і дають йому нагрітися до кімнатної температури. Дозу набирають шприцом із перехідною голкою (5 мл для 600 мг, 7,5 мл для 900 мг, 10 мл для 1 200 мг) і вводять підшкірно підшкірною голкою 23G–25G або набором для підшкірного введення (наприклад, типу «метелик»). Голку приєднують до шприца безпосередньо перед ін’єкцією, щоб уникнути засмічення, а приготовлену дозу використовують негайно; про зберігання в шприці див. «Термін придатності».

Призупинення та припинення лікування

• Пневмоніт: ступінь 2 — призупинити до зникнення симптомів, покращення зображень і завершення лікування кортикостероїдами; ступінь 3 або 4 — остаточно припинити.
• Коліт: діарея або коліт ступеня 2 — призупинити; ступінь 3 — призупинити при монотерапії ніволумабом, але остаточно припинити при поєднанні з іпілімумабом (і під час фази ніволумабу, що йде після комбінації); ступінь 4 — припинити.
• Гепатит: підвищення АСТ, АЛТ або білірубіну ступеня 2 — призупинити; ступінь 3 або 4 — припинити. При гепатоцелюлярній карциномі порогові значення залежать від вихідних показників (див. SmPC). З кабозантинібом, якщо АЛТ або АСТ перевищує верхню межу більш ніж у 3 рази і до 10 разів без білірубіну у 2 рази і більше, призупиняють обидва препарати; при перевищенні більш ніж у 10 разів або більш ніж у 3 рази при білірубіні у 2 рази і більше припиняють обидва.
• Нефрит і порушення функції нирок: підвищення креатиніну ступеня 2 або 3 — призупинити; ступінь 4 — припинити.
• Ендокринні порушення: симптомні порушення щитоподібної залози або гіпофізит ступеня 2 або 3, недостатність надниркових залоз ступеня 2 чи діабет ступеня 3 — призупинити до зникнення симптомів (лікування можна продовжити на замісній гормональній терапії без симптомів); порушення щитоподібної залози, гіпофізит або діабет ступеня 4, а також недостатність надниркових залоз ступеня 3 або 4 — припинити.
• Шкіра: висип ступеня 3 — призупинити; висип ступеня 4, синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз — припинити.
• Міокардит: ступінь 2 — призупинити; ступінь 3 або 4 — припинити. Синдром перекриття міокардит-міозит-міастенія гравіс: ступінь 2 — призупинити; ступінь 3 або 4 — припинити.
• Інші імуноопосередковані реакції: перший епізод ступеня 3 — призупинити. Припинити при будь-якій реакції ступеня 4 або повторній реакції ступеня 3, при реакціях ступеня 2 або 3, що зберігаються попри зміну лікування, або якщо дозу кортикостероїду не вдається знизити до 10 мг преднізону або еквівалента на добу.
• З іпілімумабом: якщо призупиняють одне з антитіл, призупиняють і друге; після перерви можна відновити або комбінацію, або один ніволумаб. При хіміотерапії решту препаратів можна продовжувати, якщо один призупинено.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; дані при тяжкій недостатності надто обмежені, щоб робити висновки.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; дані при тяжкій недостатності надто обмежені. При тяжкій недостатності (білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми при будь-якому рівні АСТ) застосовувати з обережністю.
• Діти та підлітки: не встановлено у віці до 18 років, за винятком підлітків віком від 12 років із меланомою або раніше не лікованою лімфомою Ходжкіна та пацієнтів віком від 5 років із рецидивною або рефрактерною лімфомою Ходжкіна. Opdualag не встановлено у віці до 12 років.

Імуноопосередковані реакції

Імуноопосередковані реакції виникають частіше, коли ніволумаб вводять разом з іпілімумабом, ніж окремо, а з кабозантинібом, брентуксимабом ведотином або AVD вони виникають з такою самою частотою, як і при монотерапії ніволумабом. Вони можуть уражати кілька органів одночасно і починатися в будь-який час, під час лікування або після нього, тому за пацієнтами слід спостерігати щонайменше 5 місяців після останньої дози. При підозрі на реакцію підтверджують причину або виключають інші причини; залежно від тяжкості лікування призупиняють і призначають кортикостероїди, дозу яких знижують поступово щонайменше 1 місяць після покращення, оскільки швидке зниження може повернути реакцію. Якщо стан погіршується або не покращується, додають некортикостероїдний імуносупресант. Ніволумаб не відновлюють, доки пацієнту потрібні імуносупресивні дози. Дані спостережень вказують, що ризик імуноопосередкованих реакцій може бути вищим у пацієнтів з наявним автоімунним захворюванням, у яких основне захворювання часто загострювалося (здебільшого в легкій формі).

Серцеві та легеневі реакції при комбінаціях

При комбінованій терапії повідомлялося про серцеві та легеневі явища, зокрема тромбоемболію легеневої артерії. За пацієнтами спостерігають для виявлення цих явищ, а також ознак електролітних порушень і зневоднення, а ніволумаб з іпілімумабом остаточно скасовують при життєзагрозливих або повторних тяжких серцевих чи легеневих реакціях.

Інші імуноопосередковані проблеми

Після реєстрації повідомлялося про відторгнення трансплантата солідного органа при застосуванні інгібіторів PD-1, і лікування може підвищувати ризик у реципієнтів трансплантата. Спостерігався гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз; у разі його підтвердження ніволумаб скасовують і лікують цей стан. Можливі тяжкі інфузійні реакції.

Лімфома Ходжкіна та трансплантація стовбурових клітин

У пацієнтів із лімфомою Ходжкіна, яким після ніволумабу виконали алогенну трансплантацію стовбурових клітин, спостерігалися гостра реакція «трансплантат проти хазяїна» та смертність, пов’язана з трансплантацією. Після алогенної трансплантації при застосуванні ніволумабу повідомлялося про швидко виникаючу тяжку реакцію «трансплантат проти хазяїна», у деяких випадках зі смертельним наслідком, переважно за наявності її в анамнезі. Користь і ризик слід зважувати в кожному випадку окремо. З AVD нейтропенія ступеня 3 і 4 виникала частіше, тому перед кожним циклом перевіряють показники крові та розглядають профілактику гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором у пацієнтів із підвищеним ризиком фебрильної нейтропенії, зокрема літніх.

Вибір пацієнтів

Статус PD-L1 та MSI/MMR необхідно оцінювати надійним, добре валідованим методом. При меланомі комбінація з іпілімумабом покращує виживаність без прогресування порівняно з одним ніволумабом лише у пацієнтів із низькою експресією PD-L1 у пухлині, а пацієнтів зі швидко прогресуючим захворюванням слід оцінювати з урахуванням відстроченого початку дії.

Особливості при окремих захворюваннях

• Ранні смерті: при раку голови та шиї протягом 3 місяців померло більше пацієнтів, які отримували ніволумаб, ніж тих, хто отримував доцетаксел; при плоскоклітинній карциномі стравоходу в першій лінії протягом 4 місяців — більше при ніволумабі з іпілімумабом, ніж при хіміотерапії; при раніше лікованій плоскоклітинній карциномі стравоходу протягом 2,5 місяця — більше при ніволумабі, ніж при хіміотерапії; а при гепатоцелюлярній карциномі протягом 6 місяців — більше при ніволумабі з іпілімумабом, ніж при ленватинібі або сорафенібі. Перед початком лікування слід враховувати відстрочений початок дії та несприятливі прогностичні ознаки.
• Пацієнти, виключені з досліджень: вихідна оцінка загального стану за шкалою ECOG 2 або більше, активне автоімунне захворювання, потреба в системній імуносупресії, нелікувані або активні метастази в головному мозку та, залежно від показання, інші стани, як-от симптомне інтерстиціальне захворювання легень. У цих групах застосовувати з обережністю після оцінки користі та ризику.
• Плоскоклітинна карцинома стравоходу після хіміотерапії: більшість клінічних даних отримано у пацієнтів азійського походження.
• Аденокарцинома шлунка: пацієнтів із відомим HER2-позитивним захворюванням було виключено; в основному дослідженні статус HER2 був не визначений у 40,3% пацієнтів.

Натрій і полісорбат 80

Кожен мл містить 2,5 мг натрію, що становить 10 мг на флакон 4 мл, 25 мг на 10 мл, 30 мг на 12 мл і 60 мг на 24 мл; це слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію; розведення розчином натрію хлориду додає до цієї кількості. Препарат містить 0,94; 2,14; 2,6 або 5,0 мг полісорбату 80 на флакон 4, 10, 12 або 24 мл, що може спричиняти алергічні реакції. Розчин для ін’єкцій містить 1,25 мг полісорбату 80 на флакон 2,5 мл і 2,5 мг на флакон 5 мл.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних у людини немає. Дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність, а ніволумаб, будучи IgG4, може проникати через плаценту. Не рекомендується під час вагітності та у жінок із збереженим дітородним потенціалом, які не використовують ефективну контрацепцію, якщо тільки користь не перевищує ризик. Ефективну контрацепцію слід застосовувати щонайменше 5 місяців після останньої дози.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає ніволумаб у грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Необхідно вирішити, припинити годування груддю чи лікування.
• Фертильність: не вивчалася.

Картка пацієнта та простежуваність

Лікар, який призначає препарат, має обговорити з пацієнтом ризики лікування та видавати картку пацієнта при кожному призначенні. Назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ніволумаб, окремо або з іпілімумабом чи іншими препаратами, може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через такі реакції, як втома, пацієнтам слід бути обережними, доки вони не переконаються, що це на них не впливає.

Зберігати флакони в холодильнику при 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Невідкритий флакон концентрату для інфузій можна зберігати при контрольованій кімнатній температурі до 25 °C за кімнатного освітлення до 48 годин. Не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та поводження. Про зберігання після приготування див. «Термін придатності». Для Opdualag дотримуватися інструкцій зі зберігання у його власному SmPC.

• Невідкритий флакон (концентрат Opdivo для інфузій і розчин для ін’єкцій): 3 роки.
• Розчин для ін’єкцій, перенесений у шприц: використовувати негайно, оскільки він не містить протимікробного консерванту чи бактеріостатичного засобу. Якщо його не використовують негайно, його можна зберігати в холодильнику при 2–8 °C із захистом від світла до 7 днів та/або при кімнатній температурі (20–25 °C) за кімнатного освітлення до 8 годин; у разі перевищення цих меж його утилізують. Під час підготовки шприца необхідно забезпечити асептичну роботу.
• Приготовлена інфузія (нерозведена або розведена): хімічну та фізичну стабільність при використанні, включно з часом інфузії, підтверджено на 30 днів при 2–8 °C із захистом від світла і в межах цього строку на 24 години при температурі до 25 °C за кімнатного освітлення, нерозведеною або розведеною розчином натрію хлориду 0,9%. З глюкозою 5% це 7 днів при 2–8 °C і в межах цього строку 8 годин при температурі до 25 °C. З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за зберігання несе користувач, і воно зазвичай не повинно перевищувати 7 днів при 2–8 °C або 8 годин (із загальних 7 днів) при кімнатній температурі (до 25 °C).

Лише за рецептом (Rx); лікування розпочинають і проводять під наглядом лікарі, які мають досвід лікування раку. Opdivo і Opdualag вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій у лікарні або клініці, а розчин для ін’єкцій Opdivo готує навчений персонал і вводить підшкірно, тому вони постачаються до лікарні або клініки, де їх вводять, в умовах холодового ланцюга при 2–8 °C.