Nivolumab

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G4 (IgG4), producido en células de ovario de hámster chino, que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1). PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, y los tumores utilizan sus ligandos para desactivar a los linfocitos T que los atacarían. Al bloquear el receptor, nivolumab restablece las respuestas de los linfocitos T específicas contra el tumor. Opdualag combina nivolumab con relatlimab, un anticuerpo dirigido contra el punto de control inmunitario LAG-3.

Mecanismo de acción

• Vía de PD-1: PD-1 en los linfocitos T es activado por PD-L1 y PD-L2, que se encuentran en las células presentadoras de antígeno y que también pueden ser producidos por los tumores u otras células del entorno tumoral. Esta unión inhibe la proliferación de los linfocitos T y la secreción de citocinas.
• Bloqueo: nivolumab bloquea la unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2 y así potencia las respuestas de los linfocitos T, incluidas las respuestas antitumorales. En modelos de ratón, el bloqueo de PD-1 redujo el crecimiento tumoral.
• Con ipilimumab: el bloqueo combinado de PD-1 (nivolumab) y CTLA-4 (ipilimumab) mejoró las respuestas antitumorales en el melanoma metastásico, y el bloqueo dual fue sinérgico en modelos tumorales de ratón.
• Pautas de dosificación: los modelos de dosis, exposición, eficacia y seguridad no mostraron ninguna diferencia clínicamente significativa entre 240 mg cada 2 semanas y 3 mg/kg cada 2 semanas, ni entre 480 mg cada 4 semanas y 3 mg/kg cada 2 semanas en el melanoma adyuvante, el melanoma avanzado y el carcinoma de células renales avanzado.

Farmacocinética

• Exposición: se administra por vía intravenosa. La farmacocinética es lineal entre 0,1 y 10 mg/kg. Con 3 mg/kg cada 2 semanas, el análisis poblacional dio un aclaramiento de 7,9 ml/h, una semivida terminal de 25,0 días y una exposición media en estado estacionario de 86,6 µg/ml.
• Metabolismo: la vía no se ha caracterizado; se espera que nivolumab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por vías catabólicas, como ocurre con la IgG endógena.
• Combinaciones: con ipilimumab, con o sin quimioterapia, los cambios en el aclaramiento de ambos anticuerpos no fueron clínicamente relevantes.
• Distintas enfermedades: el aclaramiento fue alrededor de un 32 % menor en el linfoma de Hodgkin clásico que en el cáncer de pulmón, y alrededor de un 40 % menor en el momento basal en el melanoma adyuvante que en el avanzado; estas diferencias no fueron clínicamente significativas.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, la raza, el tipo de tumor, el tamaño del tumor y la insuficiencia hepática no modificaron el aclaramiento. El estado ECOG, la tasa de filtración glomerular basal, la albúmina, el peso corporal y la insuficiencia hepática leve tuvieron un efecto que no fue clínicamente significativo. La insuficiencia renal o hepática leve y moderada no modificó el aclaramiento; los datos en la insuficiencia renal grave son demasiado limitados y la insuficiencia hepática grave (bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad) no se ha estudiado. En adolescentes de 12 años o más con un peso de al menos 50 kg, se espera que la exposición con la dosis de adulto sea comparable a la de los adultos.

Opdivo (nivolumab)

• Melanoma: en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos y adolescentes de 12 años o más con melanoma en estadio IIB o IIC, o con melanoma con afectación de ganglios linfáticos o enfermedad metastásica, después de una resección completa. En monoterapia o en combinación con ipilimumab para el melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes de 12 años o más; en comparación con nivolumab solo, se ha demostrado que la combinación mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global únicamente en pacientes con baja expresión tumoral de PD-L1.
• Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC):
  • en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante del NSCLC resecable con alto riesgo de recurrencia en adultos cuyos tumores tienen una expresión de PD-L1 del 1 % o más;
  • en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, seguido de nivolumab solo como tratamiento adyuvante, para la misma población;
  • en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea del NSCLC metastásico en adultos sin mutación sensibilizante de EGFR ni translocación de ALK;
  • en monoterapia para el NSCLC localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa en adultos.
• Mesotelioma pleural maligno (MPM): en combinación con ipilimumab, tratamiento de primera línea de adultos con enfermedad irresecable.
• Carcinoma de células renales (RCC): en combinación con ipilimumab, tratamiento de primera línea de adultos con RCC avanzado de riesgo intermedio/desfavorable; en combinación con cabozantinib, tratamiento de primera línea de adultos con RCC avanzado; en monoterapia para el RCC avanzado después de tratamiento previo en adultos.
• Linfoma de Hodgkin clásico (cHL): en combinación con doxorubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD) para adultos y adolescentes de 12 años o más con enfermedad en estadio III o IV no tratada previamente; en combinación con brentuximab vedotina para niños de 5 años o más, adolescentes y adultos de hasta 30 años con enfermedad recidivante o refractaria después de una línea de tratamiento previa; en monoterapia para adultos con enfermedad recidivante o refractaria después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos y brentuximab vedotina.
• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN): en monoterapia para la enfermedad recurrente o metastásica en adultos que progresan durante o después de un tratamiento basado en platino.
• Carcinoma urotelial (UC): en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con enfermedad con invasión muscular y expresión de PD-L1 en las células tumorales del 1 % o más, con alto riesgo de recurrencia después de una resección radical; en combinación con cisplatino y gemcitabina como tratamiento de primera línea del UC irresecable o metastásico; en monoterapia para el UC localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos después del fracaso de un tratamiento previo con platino.
• Cáncer colorrectal (CRC): en combinación con ipilimumab, para adultos con enfermedad con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), como tratamiento de primera línea del CRC irresecable o metastásico o para el CRC metastásico después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina.
• Carcinoma de células escamosas de esófago (OSCC): en combinación con ipilimumab, o en combinación con quimioterapia de combinación basada en fluoropirimidina y platino, como tratamiento de primera línea de adultos con enfermedad avanzada irresecable, recurrente o metastásica con expresión de PD-L1 en las células tumorales del 1 % o más; en monoterapia después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina y platino.
• Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica (OC o GEJC): en monoterapia en adultos con enfermedad patológica residual después de quimiorradioterapia neoadyuvante previa.
• Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago: en combinación con quimioterapia de combinación basada en fluoropirimidina y platino como tratamiento de primera línea de adultos con enfermedad avanzada o metastásica HER2 negativa cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 5 o más.
• Carcinoma hepatocelular (HCC): en combinación con ipilimumab, tratamiento de primera línea de adultos con HCC irresecable o avanzado.

Opdivo solución inyectable (subcutáneo)

Opdivo solución inyectable (nivolumab 120 mg/ml) es un producto independiente que se administra bajo la piel. Sus indicaciones que figuran a continuación son para adultos; en el melanoma, el concentrado intravenoso cubre también a adolescentes de 12 años o más.

• Melanoma: en monoterapia para el tratamiento adyuvante del melanoma en estadio IIB o IIC, o del melanoma con afectación de ganglios linfáticos o enfermedad metastásica, después de una resección completa; en monoterapia o en combinación con ipilimumab para el melanoma avanzado (irresecable o metastásico). Al igual que con el producto intravenoso, el beneficio de la combinación sobre nivolumab solo solo está establecido en pacientes con baja expresión tumoral de PD-L1.
• Cáncer de pulmón no microcítico: en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante de la enfermedad resecable con alto riesgo de recurrencia y expresión tumoral de PD-L1 del 1 % o más, o el mismo tratamiento neoadyuvante seguido de nivolumab solo como tratamiento adyuvante; en monoterapia para la enfermedad localmente avanzada o metastásica después de quimioterapia previa. La combinación de primera línea con ipilimumab y quimioterapia no figura para el producto subcutáneo.
• Carcinoma de células renales: en combinación con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada de riesgo intermedio/desfavorable; en combinación con cabozantinib para el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada; en monoterapia para la enfermedad avanzada después de tratamiento previo.
• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: en monoterapia para la enfermedad recurrente o metastásica que progresa durante o después de un tratamiento basado en platino.
• Carcinoma urotelial: en monoterapia para el tratamiento adyuvante de la enfermedad con invasión muscular con expresión de PD-L1 en las células tumorales del 1 % o más y alto riesgo de recurrencia después de una resección radical; en combinación con cisplatino y gemcitabina para el tratamiento de primera línea de la enfermedad irresecable o metastásica; en monoterapia para la enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica después del fracaso de un tratamiento con platino.
• Cáncer colorrectal dMMR o MSI-H: en combinación con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de la enfermedad irresecable o metastásica, y para la enfermedad metastásica después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina.
• Carcinoma de células escamosas de esófago: en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada irresecable, recurrente o metastásica con expresión de PD-L1 en las células tumorales del 1 % o más; en monoterapia después de quimioterapia previa basada en fluoropirimidina y platino.
• Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica: en monoterapia como tratamiento adyuvante de la enfermedad patológica residual después de quimiorradioterapia neoadyuvante.
• Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago: en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada o metastásica HER2 negativa con una puntuación positiva combinada de PD-L1 de 5 o más.
• Carcinoma hepatocelular: en combinación con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de la enfermedad irresecable o avanzada.

Opdualag (nivolumab con relatlimab)

• Melanoma: tratamiento de primera línea del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes de 12 años o más con expresión de PD-L1 en las células tumorales inferior al 1 %.

• Hipersensibilidad a nivolumab o a alguno de los excipientes.

Con nivolumab solo (4.646 pacientes con distintos tipos de tumor), las reacciones más frecuentes (10 % o más) fueron fatiga (44 %), dolor musculoesquelético (28 %), diarrea (26 %), erupción (24 %), tos (22 %), náuseas (22 %), prurito (19 %), disminución del apetito (17 %), artralgia (17 %), estreñimiento (16 %), disnea (16 %), dolor abdominal (15 %), infección de las vías respiratorias altas (15 %), pirexia (13 %), cefalea (13 %), anemia (13 %) y vómitos (12 %). La mayoría fueron leves o moderadas (grado 1 o 2). Las reacciones de grado 3 a 5 se produjeron en el 44 % y las reacciones mortales atribuidas al medicamento en el 0,3 %. No aparecieron nuevas señales de seguridad tras al menos 63 meses de seguimiento en el cáncer de pulmón.

Las frecuencias que figuran a continuación corresponden a la monoterapia y pueden reflejar en parte la enfermedad subyacente. Las combinaciones suelen añadir las reacciones del medicamento asociado y, con ipilimumab, hacen más frecuentes las reacciones inmunomediadas:

• Con ipilimumab, con o sin quimioterapia (2.626 pacientes): las más frecuentes fueron fatiga (47 %), erupción (37 %), diarrea (35 %), prurito (29 %), náuseas (27 %) y dolor musculoesquelético (26 %). Las reacciones de grado 3 a 5 se produjeron en el 66 % y las mortales en el 1,0 %.
• Con quimioterapia (1.800 pacientes): náuseas (48 %), fatiga (40 %), neuropatía periférica (33 %), disminución del apetito (31 %) y estreñimiento (31 %); grado 3 a 5 en el 69 % y mortales en el 1,2 %.
• Con AVD en el linfoma de Hodgkin (490 pacientes): náuseas (70,4 %), neutropenia (61 %), fatiga (59,0 %), anemia (52 %) y estreñimiento (49,2 %); grado 3 a 5 en el 71,2 % y mortales en el 0,6 %.
• Con cabozantinib en el RCC (320 pacientes): diarrea (64,7 %), fatiga (51,3 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (40,0 %), estomatitis (38,8 %), dolor musculoesquelético (37,5 %) e hipertensión (37,2 %); grado 3 a 5 en el 78 % y mortales en el 0,3 %.
• Con brentuximab vedotina en el linfoma de Hodgkin recidivante o refractario (72 pacientes): náuseas (50,0 %), erupción (29,2 %), pirexia (26,4 %), cefalea (25,0 %) y diarrea (25,0 %); grado 3 a 5 en el 36,1 % y ninguna mortal.
• Opdualag: para su perfil de seguridad, consulte su propia ficha técnica.

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, linfopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, disminución del apetito, hiperglucemia, cefalea, disnea, tos, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, erupción, prurito, dolor musculoesquelético, artralgia, fatiga, pirexia y alteraciones analíticas (aumento de AST, ALT, fosfatasa alcalina, creatinina, lipasa y amilasa; disminución de sodio, albúmina, calcio, magnesio y potasio; aumento de potasio y calcio).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía, bronquitis, reacción relacionada con la perfusión (incluido el síndrome de liberación de citocinas), hipersensibilidad (incluida la reacción anafiláctica), hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis, deshidratación, disminución de peso, hipoglucemia, neuropatía periférica, mareo, visión borrosa, ojo seco, taquicardia, fibrilación auricular, hipertensión, neumonitis, derrame pleural, colitis, estomatitis, sequedad de boca, vitíligo, piel seca, eritema, alopecia, artritis, insuficiencia renal (incluida la lesión renal aguda), dolor, dolor torácico, edema, aumento de la bilirrubina total, aumento de sodio y magnesio.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): eosinofilia, sarcoidosis, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo, hipofisitis, diabetes mellitus, acidosis metabólica, polineuropatía, neuropatía autoinmune (incluida la paresia de los nervios facial y abducens), uveítis, miocarditis, trastornos del pericardio, arritmia (incluida la arritmia ventricular), infiltración pulmonar, pancreatitis, gastritis, hepatitis, colestasis, psoriasis, rosácea, eritema multiforme, urticaria, polimialgia reumática.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): meningitis aséptica, linfadenitis necrosante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), cetoacidosis diabética, hipoparatiroidismo, síndrome de Guillain-Barré, desmielinización, síndrome miasténico, encefalitis, neuritis óptica, vasculitis, úlcera duodenal, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjögren, miopatía, miositis (incluida la polimiositis), rabdomiólisis, nefritis tubulointersticial, cistitis no infecciosa.

Frecuencia no conocida: linfohistiocitosis hemofagocítica, rechazo de trasplante de órgano sólido, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, mielitis (incluida la mielitis transversa), síndrome de lisis tumoral, liquen escleroso y otros trastornos liquenoides.

Las reacciones graves importantes son las inmunomediadas: neumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, trastornos endocrinos (tiroides, hipófisis, suprarrenales, diabetes), reacciones cutáneas, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, y miocarditis. La mayoría mejoraron o se resolvieron con corticosteroides y modificación del tratamiento.

• Metabolismo: nivolumab es un anticuerpo monoclonal, por lo que no se realizaron estudios de interacción farmacocinética. Los anticuerpos no son metabolizados por el citocromo P450 ni por otras enzimas metabolizadoras de fármacos, por lo que no se espera que la inhibición o inducción de estas enzimas por otros medicamentos modifique las concentraciones de nivolumab.
• Corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores: deben evitarse antes de iniciar nivolumab, porque pueden interferir con su actividad farmacodinámica. Pueden utilizarse después del inicio para tratar las reacciones inmunomediadas, y los primeros resultados indican que esto no excluye una respuesta a nivolumab.
• Medicamentos asociados: para las interacciones relativas a esos medicamentos, consulte la ficha técnica de ipilimumab, cabozantinib, la quimioterapia, brentuximab vedotina o relatlimab.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Cuando la indicación lo requiera, la expresión de PD-L1 debe evaluarse con una prueba con marcado CE (o con una prueba validada si no se dispone de ninguna), y el estado MSI-H/dMMR con una prueba con marcado CE. Los pacientes reciben la tarjeta para el paciente y se les informa de los riesgos del tratamiento. Opdivo concentrado para solución para perfusión se administra únicamente como perfusión intravenosa durante 30 o 60 minutos, a través de un filtro en línea estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2–1,2 µm), sin diluir (10 mg/ml) o diluido con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o glucosa 50 mg/ml (5 %). Nunca se administra en inyección rápida ni en bolo. Opdivo solución inyectable es un producto subcutáneo independiente con sus propias dosis, que se describen más adelante. En las combinaciones, nivolumab se administra en primer lugar, después ipilimumab y a continuación la quimioterapia el mismo día (con AVD, la quimioterapia va primero; con brentuximab vedotina, nivolumab se administra al menos 30 minutos después de este), utilizando bolsas y filtros distintos.

Dosis recomendada: monoterapia

• Melanoma (avanzado o adyuvante): adultos y adolescentes de 12 años o más con un peso de al menos 50 kg, 240 mg cada 2 semanas (30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (60 minutos, o 30 minutos en el melanoma adyuvante). Adolescentes de menos de 50 kg, 3 mg/kg cada 2 semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas.
• Carcinoma de células renales y carcinoma urotelial con invasión muscular adyuvante: 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos.
• Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica adyuvante: 240 mg cada 2 semanas, o 480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos durante las primeras 16 semanas y después 480 mg cada 4 semanas.
• NSCLC, linfoma de Hodgkin recidivante o refractario, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma urotelial y carcinoma de células escamosas de esófago: 240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos.
• El tratamiento adyuvante dura hasta 12 meses. Al cambiar de la pauta cada 2 semanas a la pauta cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg se administra 2 semanas después de la última dosis de 240 mg; al cambiar de la pauta cada 4 semanas a la pauta cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg se administra 4 semanas después de la última dosis de 480 mg.

Dosis recomendada: combinaciones

• Melanoma con ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, y después nivolumab solo en la dosis de monoterapia (primera dosis 3 semanas después con la pauta cada 2 semanas, 6 semanas después con la pauta cada 4 semanas).
• Mesotelioma con ipilimumab: nivolumab 360 mg cada 3 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, hasta 24 meses en pacientes sin progresión.
• RCC con ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas.
• RCC con cabozantinib: nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez al día. Nivolumab continúa hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses sin progresión; cabozantinib hasta la progresión o la toxicidad inaceptable.
• Cáncer colorrectal dMMR o MSI-H: primera línea, nivolumab 240 mg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas hasta 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Después de quimioterapia previa basada en fluoropirimidina, nivolumab 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas. El tratamiento dura hasta 24 meses sin progresión.
• Carcinoma de células escamosas de esófago con ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses sin progresión.
• Carcinoma hepatocelular con ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas hasta 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, hasta 24 meses.
• NSCLC con ipilimumab y quimioterapia: nivolumab 360 mg cada 3 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 2 ciclos, y después nivolumab 360 mg cada 3 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, hasta 24 meses sin progresión.
• NSCLC neoadyuvante: nivolumab 360 mg cada 3 semanas con quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 3 ciclos. NSCLC neoadyuvante y adyuvante: la misma combinación durante 4 ciclos, y después nivolumab 480 mg cada 4 semanas solo hasta la progresión o la recurrencia, la toxicidad inaceptable o hasta 13 ciclos.
• Carcinoma de células escamosas de esófago con quimioterapia: nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino cada 4 semanas, hasta 24 meses sin progresión.
• Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago: nivolumab 360 mg cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino cada 3 semanas o cada 2 semanas según la pauta, hasta 24 meses sin progresión.
• Carcinoma urotelial con cisplatino y gemcitabina: nivolumab 360 mg cada 3 semanas con quimioterapia cada 3 semanas hasta 6 ciclos, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses desde la primera dosis.
• Linfoma de Hodgkin en estadio III o IV no tratado previamente con AVD: nivolumab 240 mg cada 2 semanas (3 mg/kg en adolescentes de menos de 80 kg) con AVD cada 2 semanas, durante 6 ciclos de 28 días.
• Linfoma de Hodgkin recidivante o refractario con brentuximab vedotina: nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas con brentuximab vedotina 1,8 mg/kg (máximo 180 mg) cada 3 semanas; en el ciclo 1, brentuximab vedotina se administra el día 1 y nivolumab el día 8. El tratamiento se basa en el riesgo y se adapta a la respuesta, hasta 6 ciclos en caso de riesgo bajo de recaída y hasta 4 ciclos en caso de riesgo estándar, con evaluación del tumor después de cada 2 ciclos.
• Opdualag: 480 mg de nivolumab y 160 mg de relatlimab cada 4 semanas en perfusión intravenosa durante 30 minutos, para adultos y adolescentes de 12 años o más (la dosis está establecida para adolescentes con un peso de al menos 30 kg). La expresión de PD-L1 debe confirmarse con una prueba validada, y los pacientes reciben la tarjeta para el paciente. Opdualag puede administrarse sin diluir o diluido con cloruro de sodio 0,9 % o glucosa 5 %, nunca en inyección rápida ni en bolo.
• Duración: mientras se observe beneficio clínico o hasta que sea intolerable, dentro de cualquier máximo indicado arriba. Los pacientes clínicamente estables con signos tempranos de progresión (se producen respuestas atípicas) pueden continuar hasta que se confirme la progresión. No se recomienda el aumento ni la reducción de la dosis, ni para Opdivo ni para Opdualag.

Solución inyectable subcutánea

Opdivo solución inyectable (120 mg/ml; 300 mg en un vial de 2,5 ml o 600 mg en un vial de 5 ml) es un producto independiente, listo para usar, que se inyecta bajo la piel. No se diluye ni se mezcla con otros medicamentos. Los pacientes que reciben nivolumab intravenoso solo, o con quimioterapia o cabozantinib, pueden cambiar a este producto. El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer, y los requisitos de las pruebas de PD-L1 y MSI-H/dMMR son los mismos que para la perfusión.

• Monoterapia: 600 mg cada 2 semanas o 1.200 mg cada 4 semanas. Al cambiar de 600 mg cada 2 semanas a 1.200 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 1.200 mg se administra 2 semanas después de la última dosis de 600 mg; al cambiar de 1.200 mg cada 4 semanas a 600 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 600 mg se administra 4 semanas después de la última dosis de 1.200 mg.
• Después de nivolumab con ipilimumab (melanoma, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal dMMR o MSI-H, carcinoma hepatocelular): se administran por vía intravenosa hasta 4 ciclos de nivolumab con ipilimumab a las dosis indicadas arriba, y después nivolumab continúa como inyección subcutánea, 600 mg cada 2 semanas o 1.200 mg cada 4 semanas. En el melanoma y el carcinoma de células renales, la primera dosis subcutánea se administra 3 semanas después de la última dosis de la combinación con la pauta cada 2 semanas y 6 semanas después con la pauta cada 4 semanas; en el cáncer colorrectal y el carcinoma hepatocelular, se administra 3 semanas después de la última dosis de la combinación. En el cáncer colorrectal y el carcinoma hepatocelular, se recomienda el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses.
• Con cabozantinib (carcinoma de células renales): nivolumab 600 mg cada 2 semanas o 1.200 mg cada 4 semanas con cabozantinib 40 mg por vía oral cada día. Nivolumab continúa hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión; cabozantinib continúa hasta la progresión o la toxicidad inaceptable.
• Con quimioterapia: para el carcinoma de células escamosas de esófago, nivolumab 600 mg cada 2 semanas o 1.200 mg cada 4 semanas con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino cada 4 semanas; para el adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago, nivolumab 600 mg cada 2 semanas o 900 mg cada 3 semanas con dicha quimioterapia cada 2 o 3 semanas, según la pauta de nivolumab; en ambos, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses sin progresión. Para el carcinoma urotelial, nivolumab 900 mg cada 3 semanas con cisplatino y gemcitabina cada 3 semanas hasta 6 ciclos, y después 600 mg cada 2 semanas o 1.200 mg cada 4 semanas, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses desde la primera dosis.
• Cáncer de pulmón no microcítico con quimioterapia basada en platino: tratamiento neoadyuvante, nivolumab 900 mg cada 3 semanas con quimioterapia cada 3 semanas durante 3 ciclos; tratamiento neoadyuvante seguido de tratamiento adyuvante, la misma combinación durante 4 ciclos, y después nivolumab 1.200 mg cada 4 semanas solo hasta la progresión o la recurrencia, la toxicidad inaceptable o hasta 13 ciclos.
• Duración: mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento, dentro de cualquier máximo indicado arriba. El tratamiento adyuvante dura hasta 12 meses.
• Administración de la inyección: el vial no se agita y se deja que alcance la temperatura ambiente. La dosis se extrae con una jeringa y una aguja de transferencia (5 ml para 600 mg, 7,5 ml para 900 mg, 10 ml para 1.200 mg) y se inyecta por vía subcutánea con una aguja hipodérmica de 23G–25G o un equipo de administración subcutánea (por ejemplo, de mariposa). La aguja se acopla a la jeringa justo antes de la inyección, para evitar obstrucciones, y la dosis preparada se utiliza inmediatamente; para la conservación en la jeringa, véase Período de validez.

Retraso y suspensión del tratamiento

• Neumonitis: grado 2, suspender temporalmente hasta que los síntomas se resuelvan, las imágenes mejoren y se complete el tratamiento con corticosteroides; grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Colitis: diarrea o colitis de grado 2, suspender temporalmente; grado 3, suspender temporalmente con nivolumab solo pero suspender definitivamente con ipilimumab (y durante la fase de nivolumab que sigue a la combinación); grado 4, suspender definitivamente.
• Hepatitis: aumento de AST, ALT o bilirrubina de grado 2, suspender temporalmente; grado 3 o 4, suspender definitivamente. En el carcinoma hepatocelular los umbrales dependen de los valores basales (véase la ficha técnica). Con cabozantinib, si ALT o AST están por encima de 3 y hasta 10 veces el límite superior sin una bilirrubina de 2 veces o más, se suspenden temporalmente ambos medicamentos; por encima de 10 veces, o por encima de 3 veces con bilirrubina de 2 veces o más, se suspenden definitivamente ambos.
• Nefritis y disfunción renal: aumento de creatinina de grado 2 o 3, suspender temporalmente; grado 4, suspender definitivamente.
• Trastornos endocrinos: trastornos tiroideos o hipofisitis sintomáticos de grado 2 o 3, insuficiencia suprarrenal de grado 2 o diabetes de grado 3, suspender temporalmente hasta que los síntomas se resuelvan (el tratamiento puede continuar con tratamiento hormonal sustitutivo sin síntomas); trastornos tiroideos, hipofisitis o diabetes de grado 4, e insuficiencia suprarrenal de grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Piel: erupción de grado 3, suspender temporalmente; erupción de grado 4, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, suspender definitivamente.
• Miocarditis: grado 2, suspender temporalmente; grado 3 o 4, suspender definitivamente. Síndrome de superposición miocarditis-miositis-miastenia grave: grado 2, suspender temporalmente; grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Otras reacciones inmunomediadas: primer episodio de grado 3, suspender temporalmente. Suspender definitivamente ante cualquier reacción de grado 4 o de grado 3 recurrente, reacciones de grado 2 o 3 que persistan a pesar de la modificación del tratamiento, o si la dosis de corticosteroides no puede reducirse a 10 mg de prednisona o equivalente al día.
• Con ipilimumab: si se suspende temporalmente uno de los anticuerpos, se suspende también el otro; después de un retraso, puede reanudarse la combinación o nivolumab solo. Con quimioterapia, los demás fármacos pueden continuar si se suspende uno.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años o más): no se requiere ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: ningún ajuste en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son demasiado limitados para extraer conclusiones.
• Insuficiencia hepática: ningún ajuste en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son demasiado limitados. Usar con precaución en la insuficiencia grave (bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad con cualquier AST).
• Niños y adolescentes: no se ha establecido por debajo de los 18 años, excepto en adolescentes de 12 años o más con melanoma o linfoma de Hodgkin no tratado previamente, y en pacientes de 5 años o más con linfoma de Hodgkin recidivante o refractario. Opdualag no está establecido por debajo de los 12 años.

Reacciones inmunomediadas

Las reacciones inmunomediadas son más frecuentes cuando nivolumab se administra con ipilimumab que solo, y se producen con frecuencias similares con cabozantinib, brentuximab vedotina o AVD que con nivolumab solo. Pueden afectar a varios órganos a la vez y pueden comenzar en cualquier momento, durante el tratamiento o después de él, por lo que los pacientes deben ser vigilados durante al menos 5 meses después de la última dosis. Ante reacciones sospechosas se confirma la causa o se descartan otras causas; según la gravedad, se suspende temporalmente el tratamiento y se administran corticosteroides, que se reducen gradualmente durante al menos 1 mes tras la mejoría, porque una reducción rápida puede hacer reaparecer la reacción. Se añade un inmunosupresor no corticosteroideo si hay empeoramiento o no hay mejoría. Nivolumab no se reanuda mientras el paciente necesite dosis inmunosupresoras. Los datos observacionales indican que el riesgo de reacciones inmunomediadas puede ser mayor en pacientes con enfermedad autoinmune previa, cuya enfermedad subyacente a menudo se exacerbó (sobre todo de forma leve).

Reacciones cardíacas y pulmonares con las combinaciones

Se han notificado episodios cardíacos y pulmonares, incluida la embolia pulmonar, con el tratamiento de combinación. Se vigila a los pacientes para detectarlos, así como signos de alteraciones electrolíticas y deshidratación, y nivolumab con ipilimumab se suspende definitivamente ante reacciones cardíacas o pulmonares potencialmente mortales o graves recurrentes.

Otros problemas inmunomediados

Se ha notificado rechazo de trasplante de órgano sólido tras la comercialización con los inhibidores de PD-1, y el tratamiento puede aumentar el riesgo en los receptores de trasplantes. Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica; si se confirma, se suspende nivolumab y se trata la enfermedad. Son posibles reacciones graves relacionadas con la perfusión.

Linfoma de Hodgkin y trasplante de progenitores hematopoyéticos

Se han producido enfermedad aguda de injerto contra receptor y mortalidad relacionada con el trasplante en pacientes con linfoma de Hodgkin que recibieron un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos después de nivolumab. Después del trasplante alogénico, se ha notificado enfermedad de injerto contra receptor grave de inicio rápido, algunos casos mortales, con nivolumab, principalmente con antecedentes de ella. Deben sopesarse el beneficio y el riesgo caso por caso. Con AVD, la neutropenia de grado 3 y 4 fue más frecuente, por lo que se comprueba el hemograma antes de cada ciclo y se considera la profilaxis con factor estimulante de colonias de granulocitos en pacientes con mayor riesgo de neutropenia febril, incluidos los adultos mayores.

Selección de pacientes

El estado de PD-L1 y de MSI/MMR debe evaluarse con un método sólido y bien validado. En el melanoma, la combinación con ipilimumab mejora la supervivencia libre de progresión respecto a nivolumab solo únicamente en pacientes con baja expresión tumoral de PD-L1, y los pacientes con enfermedad de progresión rápida deben evaluarse teniendo en cuenta el inicio tardío del efecto.

Precauciones específicas de cada enfermedad

• Muertes tempranas: se produjeron más muertes en los 3 primeros meses con nivolumab que con docetaxel en el cáncer de cabeza y cuello; más en los 4 primeros meses con nivolumab más ipilimumab que con quimioterapia en el carcinoma de células escamosas de esófago en primera línea; más en los 2,5 primeros meses con nivolumab que con quimioterapia en el carcinoma de células escamosas de esófago tratado previamente; y más en los 6 primeros meses con nivolumab más ipilimumab que con lenvatinib o sorafenib en el carcinoma hepatocelular. El inicio tardío del efecto y las características de mal pronóstico deben sopesarse antes de iniciar el tratamiento.
• Pacientes excluidos de los estudios: puntuación basal de estado funcional ECOG de 2 o más, enfermedad autoinmune activa, necesidad de inmunosupresión sistémica, metástasis cerebrales no tratadas o activas y, según la indicación, otras afecciones como la enfermedad pulmonar intersticial sintomática. Usar con precaución en estos grupos tras sopesar el beneficio y el riesgo.
• Carcinoma de células escamosas de esófago después de quimioterapia: la mayoría de los datos clínicos proceden de pacientes de origen asiático.
• Adenocarcinoma gástrico: se excluyó a los pacientes con enfermedad HER2 positiva conocida; en el estudio principal, el estado de HER2 no estaba determinado en el 40,3 % de los pacientes.

Sodio y polisorbato 80

Cada ml contiene 2,5 mg de sodio, lo que equivale a 10 mg por vial de 4 ml, 25 mg por vial de 10 ml, 30 mg por vial de 12 ml y 60 mg por vial de 24 ml, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio; la dilución con cloruro de sodio se suma a esta cantidad. El medicamento contiene 0,94; 2,14; 2,6 o 5,0 mg de polisorbato 80 por vial de 4, 10, 12 o 24 ml, lo que puede causar reacciones alérgicas. La solución inyectable contiene 1,25 mg de polisorbato 80 por vial de 2,5 ml y 2,5 mg por vial de 5 ml.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal, y nivolumab, una IgG4, puede atravesar la placenta. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz, a menos que el beneficio supere el riesgo. Debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante al menos 5 meses después de la última dosis.
• Lactancia: se desconoce si nivolumab pasa a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe decidirse entre interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento.
• Fertilidad: no se ha estudiado.

Tarjeta para el paciente y trazabilidad

El prescriptor debe comentar los riesgos del tratamiento con el paciente y entregarle la tarjeta para el paciente con cada prescripción. El nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse con claridad.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Nivolumab, solo o con ipilimumab u otros fármacos, puede tener una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a reacciones como la fatiga, los pacientes deben tener precaución hasta estar seguros de que no les afecta.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener en el embalaje original para protegerlo de la luz. El vial sin abrir del concentrado para perfusión puede mantenerse a temperatura ambiente controlada de hasta 25 °C con luz ambiental durante un máximo de 48 horas. Mantener la cadena de frío sin interrupciones durante el transporte y la manipulación. Para la conservación después de la preparación, véase Período de validez. Para Opdualag, seguir las instrucciones de conservación de su propia ficha técnica.

• Vial sin abrir (Opdivo concentrado para perfusión y solución inyectable): 3 años.
• Solución inyectable trasvasada a una jeringa: usar inmediatamente, porque no contiene conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático. Si no se usa inmediatamente, puede conservarse en nevera a 2–8 °C protegida de la luz hasta 7 días y/o a temperatura ambiente (20–25 °C) con luz ambiental hasta 8 horas; se desecha si se superan estos límites. Debe garantizarse una manipulación aséptica al preparar la jeringa.
• Perfusión preparada (sin diluir o diluida): se ha demostrado la estabilidad química y física en uso, incluido el tiempo de perfusión, durante 30 días a 2–8 °C protegida de la luz y, dentro de ese período, 24 horas a una temperatura de hasta 25 °C con luz ambiental, sin diluir o diluida con cloruro de sodio 0,9 %. Con glucosa 5 % son 7 días a 2–8 °C y, dentro de ese período, 8 horas a una temperatura de hasta 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente; si no, el usuario es responsable de la conservación, que normalmente no superaría 7 días a 2–8 °C u 8 horas (de los 7 días en total) a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Solo con receta médica (Rx); el tratamiento es iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Opdivo y Opdualag se administran en perfusión intravenosa en el hospital o la clínica, y Opdivo solución inyectable es preparado por personal formado e inyectado por vía subcutánea, por lo que se suministran al hospital o la clínica que los administra, en condiciones de cadena de frío a 2–8 °C.