Nivolumab

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G4-(IgG4-)Antikörper, hergestellt in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters, der an den Programmed-Death-1-Rezeptor (PD-1) bindet. PD-1 ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, und Tumoren nutzen seine Liganden, um die T-Zellen auszuschalten, die sie angreifen würden. Durch die Blockade des Rezeptors stellt Nivolumab tumorspezifische T-Zell-Antworten wieder her. Opdualag kombiniert Nivolumab mit Relatlimab, einem Antikörper gegen den Immun-Checkpoint LAG-3.

Wirkmechanismus

• PD-1-Signalweg: PD-1 auf T-Zellen wird von PD-L1 und PD-L2 gebunden, die sich auf antigenpräsentierenden Zellen finden und auch von Tumoren oder anderen Zellen in der Tumorumgebung gebildet werden können. Diese Bindung hemmt die Proliferation der T-Zellen und die Zytokinsekretion.
• Blockade: Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und verstärkt dadurch die T-Zell-Antworten, einschließlich der Antitumor-Antworten. In Mausmodellen verringerte die Blockade von PD-1 das Tumorwachstum.
• Mit Ipilimumab: Die kombinierte Blockade von PD-1 (Nivolumab) und CTLA-4 (Ipilimumab) verbesserte die Antitumor-Antworten beim metastasierten Melanom, und die duale Blockade wirkte in Tumormodellen der Maus synergistisch.
• Dosierungsschemata: Modellierungen von Dosis, Exposition, Wirksamkeit und Sicherheit zeigten keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen 240 mg alle 2 Wochen und 3 mg/kg alle 2 Wochen und auch nicht zwischen 480 mg alle 4 Wochen und 3 mg/kg alle 2 Wochen beim adjuvanten Melanom, beim fortgeschrittenen Melanom und beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom.

Pharmakokinetik

• Exposition: intravenös gegeben. Die Pharmakokinetik ist zwischen 0,1 und 10 mg/kg linear. Bei 3 mg/kg alle 2 Wochen ergab die Populationsanalyse eine Clearance von 7,9 ml/Std., eine terminale Halbwertszeit von 25,0 Tagen und eine mittlere Steady-State-Exposition von 86,6 µg/ml.
• Metabolismus: Der Abbauweg wurde nicht charakterisiert; es wird erwartet, dass Nivolumab wie endogenes IgG über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• Kombinationen: Mit Ipilimumab, mit oder ohne Chemotherapie, waren die Änderungen der Clearance beider Antikörper klinisch nicht relevant.
• Verschiedene Erkrankungen: Die Clearance war beim klassischen Hodgkin-Lymphom um etwa 32 % niedriger als beim Lungenkrebs und zu Studienbeginn beim adjuvanten Melanom um etwa 40 % niedriger als beim fortgeschrittenen Melanom; diese Unterschiede waren klinisch nicht bedeutsam.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Tumorart, Tumorgröße und Leberfunktionsstörung hatten keinen Einfluss auf die Clearance. ECOG-Status, glomeruläre Filtrationsrate zu Studienbeginn, Albumin, Körpergewicht und leichte Leberfunktionsstörung hatten einen klinisch nicht bedeutsamen Effekt. Leichte und mäßige Nieren- oder Leberfunktionsstörung veränderten die Clearance nicht; die Daten bei schwerer Nierenfunktionsstörung sind zu begrenzt, und eine schwere Leberfunktionsstörung (Bilirubin über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs) wurde nicht untersucht. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg ist bei der Erwachsenendosis eine mit Erwachsenen vergleichbare Exposition zu erwarten.

Opdivo (Nivolumab)

• Melanom: als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom im Stadium IIB oder IIC oder mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen nach vollständiger Resektion. Als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren; im Vergleich zu Nivolumab allein verbessert die Kombination nachweislich das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nur bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression im Tumor.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC):
  • in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur neoadjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von 1 % oder mehr aufweisen;
  • in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur neoadjuvanten Behandlung, gefolgt von Nivolumab allein als adjuvante Behandlung, für dieselbe Population;
  • in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC bei Erwachsenen ohne sensibilisierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation;
  • als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen.
• Malignes Pleuramesotheliom (MPM): in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarer Erkrankung.
• Nierenzellkarzinom (RCC): in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RCC mit mittlerem/ungünstigem Risiko; in Kombination mit Cabozantinib zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RCC; als Monotherapie bei fortgeschrittenem RCC nach vorheriger Therapie bei Erwachsenen.
• Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL): in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit zuvor unbehandelter Erkrankung im Stadium III oder IV; in Kombination mit Brentuximab vedotin bei Kindern ab 5 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bis 30 Jahre mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung nach einer vorherigen Therapielinie; als Monotherapie bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung nach autologer Stammzelltransplantation und Brentuximab vedotin.
• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN): als Monotherapie bei rezidivierter oder metastasierter Erkrankung bei Erwachsenen mit Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie.
• Urothelkarzinom (UC): als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit muskelinvasiver Erkrankung und PD-L1-Expression auf Tumorzellen von 1 % oder mehr mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion; in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten UC; als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem UC bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie.
• Kolorektalkarzinom (CRC): in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten CRC oder des metastasierten CRC nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (OSCC): in Kombination mit Ipilimumab oder in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarer fortgeschrittener, rezidivierter oder metastasierter Erkrankung und PD-L1-Expression auf Tumorzellen von 1 % oder mehr; als Monotherapie nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie.
• Adjuvante Behandlung des Ösophaguskarzinoms oder des Karzinoms des gastroösophagealen Übergangs (OC oder GEJC): als Monotherapie bei Erwachsenen mit pathologischer Residualerkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Radiochemotherapie.
• Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus: in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit HER2-negativer fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score von 5 oder mehr exprimieren.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder fortgeschrittenem HCC.

Opdivo Injektionslösung (subkutan)

Opdivo Injektionslösung (Nivolumab 120 mg/ml) ist ein eigenständiges Arzneimittel, das unter die Haut gegeben wird. Die nachstehenden Anwendungsgebiete gelten für Erwachsene; beim Melanom deckt das intravenöse Konzentrat auch Jugendliche ab 12 Jahren ab.

• Melanom: als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC oder mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen nach vollständiger Resektion; als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms. Wie beim intravenösen Arzneimittel ist der Vorteil der Kombination gegenüber Nivolumab allein nur bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression im Tumor belegt.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur neoadjuvanten Behandlung der resezierbaren Erkrankung mit hohem Rezidivrisiko und PD-L1-Expression im Tumor von 1 % oder mehr oder dieselbe neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Nivolumab allein als adjuvante Behandlung; als Monotherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung nach vorheriger Chemotherapie. Die Erstlinienkombination mit Ipilimumab und Chemotherapie ist für das subkutane Arzneimittel nicht aufgeführt.
• Nierenzellkarzinom: in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung der fortgeschrittenen Erkrankung mit mittlerem/ungünstigem Risiko; in Kombination mit Cabozantinib zur Erstlinienbehandlung der fortgeschrittenen Erkrankung; als Monotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung nach vorheriger Therapie.
• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich: als Monotherapie bei rezidivierter oder metastasierter Erkrankung mit Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie.
• Urothelkarzinom: als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der muskelinvasiven Erkrankung mit PD-L1-Expression auf Tumorzellen von 1 % oder mehr und hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion; in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin zur Erstlinienbehandlung der nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung; als Monotherapie bei lokal fortgeschrittener, nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung nach Versagen einer platinhaltigen Therapie.
• dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom: in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung der nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung und der metastasierten Erkrankung nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung der nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Erkrankung mit PD-L1-Expression auf Tumorzellen von 1 % oder mehr; als Monotherapie nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie.
• Karzinom des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs: als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der pathologischen Residualerkrankung nach neoadjuvanter Radiochemotherapie.
• Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus: in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung der HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung mit einem kombinierten positiven PD-L1-Score von 5 oder mehr.
• Hepatozelluläres Karzinom: in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung der nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen Erkrankung.

Opdualag (Nivolumab mit Relatlimab)

• Melanom: Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit PD-L1-Expression auf Tumorzellen unter 1 %.

• Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unter Nivolumab allein (4.646 Patienten über verschiedene Tumorarten hinweg) waren die häufigsten Reaktionen (10 % oder mehr) Fatigue (44 %), muskuloskelettale Schmerzen (28 %), Diarrhö (26 %), Hautausschlag (24 %), Husten (22 %), Übelkeit (22 %), Pruritus (19 %), verminderter Appetit (17 %), Arthralgie (17 %), Obstipation (16 %), Dyspnoe (16 %), Bauchschmerzen (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Fieber (13 %), Kopfschmerzen (13 %), Anämie (13 %) und Erbrechen (12 %). Die meisten waren leicht oder mäßig (Grad 1 oder 2). Reaktionen vom Grad 3 bis 5 traten bei 44 % auf, tödliche Reaktionen, die dem Arzneimittel zugeschrieben wurden, bei 0,3 %. Nach mindestens 63 Monaten Nachbeobachtung bei Lungenkrebs zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale.

Die nachstehenden Häufigkeiten gelten für die Monotherapie und können teilweise die zugrunde liegende Erkrankung widerspiegeln. Kombinationen fügen in der Regel die Reaktionen des Kombinationspartners hinzu und führen mit Ipilimumab zu häufigeren immunvermittelten Reaktionen:

• Mit Ipilimumab, mit oder ohne Chemotherapie (2.626 Patienten): Am häufigsten waren Fatigue (47 %), Hautausschlag (37 %), Diarrhö (35 %), Pruritus (29 %), Übelkeit (27 %) und muskuloskelettale Schmerzen (26 %). Reaktionen vom Grad 3 bis 5 traten bei 66 % auf, tödliche Reaktionen bei 1,0 %.
• Mit Chemotherapie (1.800 Patienten): Übelkeit (48 %), Fatigue (40 %), periphere Neuropathie (33 %), verminderter Appetit (31 %) und Obstipation (31 %); Grad 3 bis 5 bei 69 % und tödlich bei 1,2 %.
• Mit AVD beim Hodgkin-Lymphom (490 Patienten): Übelkeit (70,4 %), Neutropenie (61 %), Fatigue (59,0 %), Anämie (52 %) und Obstipation (49,2 %); Grad 3 bis 5 bei 71,2 % und tödlich bei 0,6 %.
• Mit Cabozantinib beim RCC (320 Patienten): Diarrhö (64,7 %), Fatigue (51,3 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (40,0 %), Stomatitis (38,8 %), muskuloskelettale Schmerzen (37,5 %) und Hypertonie (37,2 %); Grad 3 bis 5 bei 78 % und tödlich bei 0,3 %.
• Mit Brentuximab vedotin beim rezidivierten oder refraktären Hodgkin-Lymphom (72 Patienten): Übelkeit (50,0 %), Hautausschlag (29,2 %), Fieber (26,4 %), Kopfschmerzen (25,0 %) und Diarrhö (25,0 %); Grad 3 bis 5 bei 36,1 % und keine tödlich.
• Opdualag: Zum Sicherheitsprofil siehe die eigene Fachinformation.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Lymphopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Hautausschlag, Pruritus, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue, Fieber und Laborwertveränderungen (erhöhte AST, ALT, alkalische Phosphatase, Kreatinin, Lipase und Amylase; erniedrigtes Natrium, Albumin, Calcium, Magnesium und Kalium; erhöhtes Kalium und Calcium).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Bronchitis, infusionsbedingte Reaktion (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom), Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktion), Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Dehydratation, Gewichtsabnahme, Hypoglykämie, periphere Neuropathie, Schwindel, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Tachykardie, Vorhofflimmern, Hypertonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Kolitis, Stomatitis, Mundtrockenheit, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Arthritis, Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung), Schmerzen, Brustschmerzen, Ödeme, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhtes Natrium und Magnesium.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Eosinophilie, Sarkoidose, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Diabetes mellitus, metabolische Azidose, Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschließlich Parese des Nervus facialis und des Nervus abducens), Uveitis, Myokarditis, Perikarderkrankungen, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Lungeninfiltration, Pankreatitis, Gastritis, Hepatitis, Cholestase, Psoriasis, Rosazea, Erythema multiforme, Urtikaria, Polymyalgia rheumatica.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): aseptische Meningitis, histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis), diabetische Ketoazidose, Hypoparathyreoidismus, Guillain-Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitis, Optikusneuritis, Vaskulitis, Zwölffingerdarmgeschwür, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis), Rhabdomyolyse, tubulointerstitielle Nephritis, nicht infektiöse Zystitis.

Nicht bekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytose, Abstoßung eines soliden Organtransplantats, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Myelitis (einschließlich Myelitis transversa), Tumorlyse-Syndrom, Lichen sclerosus und andere Lichen-Erkrankungen.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind die immunvermittelten: Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, endokrine Erkrankungen (Schilddrüse, Hypophyse, Nebenniere, Diabetes), Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sowie Myokarditis. Die meisten besserten sich oder klangen unter Kortikosteroiden und Anpassung der Behandlung ab.

• Metabolismus: Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, daher wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Antikörper werden nicht durch Cytochrom P450 oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme abgebaut; eine Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch andere Arzneimittel dürfte daher die Nivolumab-Spiegel nicht verändern.
• Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva: sollten vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität beeinträchtigen können. Sie können nach Behandlungsbeginn zur Behandlung immunvermittelter Reaktionen eingesetzt werden, und erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies ein Ansprechen auf Nivolumab nicht ausschließt.
• Kombinationspartner: Zu Wechselwirkungen, die diese Arzneimittel betreffen, siehe die Fachinformation von Ipilimumab, Cabozantinib, der Chemotherapie, von Brentuximab vedotin oder Relatlimab.

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht werden. Wenn die Indikation es erfordert, muss die PD-L1-Expression mit einem CE-gekennzeichneten Test (oder, falls keiner verfügbar ist, mit einem validierten Test) und der MSI-H/dMMR-Status mit einem CE-gekennzeichneten Test bestimmt werden. Die Patienten erhalten die Patientenkarte und werden über die Risiken der Behandlung informiert. Opdivo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird nur als intravenöse Infusion über 30 oder 60 Minuten gegeben, über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,2–1,2 µm), unverdünnt (10 mg/ml) oder verdünnt mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 50 mg/ml (5 %). Es wird niemals als Druck- oder Bolusinjektion gegeben. Opdivo Injektionslösung ist ein eigenständiges subkutanes Arzneimittel mit eigenen Dosierungen, die weiter unten beschrieben werden. Bei Kombinationen wird zuerst Nivolumab gegeben, dann Ipilimumab, dann am selben Tag die Chemotherapie (bei AVD kommt die Chemotherapie zuerst; bei Brentuximab vedotin wird Nivolumab mindestens 30 Minuten danach gegeben), jeweils mit getrennten Beuteln und Filtern.

Empfohlene Dosis: Monotherapie

• Melanom (fortgeschritten oder adjuvant): Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg, 240 mg alle 2 Wochen (30 Minuten) oder 480 mg alle 4 Wochen (60 Minuten oder 30 Minuten beim adjuvanten Melanom). Jugendliche unter 50 kg: 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kg alle 4 Wochen.
• Nierenzellkarzinom und adjuvantes muskelinvasives Urothelkarzinom: 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten.
• Adjuvantes Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs: 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten für die ersten 16 Wochen und danach 480 mg alle 4 Wochen.
• NSCLC, rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom, Kopf-Hals-Tumoren, Urothelkarzinom und Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten.
• Die adjuvante Therapie dauert bis zu 12 Monate. Beim Wechsel vom 2-wöchentlichen zum 4-wöchentlichen Schema wird die erste Dosis von 480 mg 2 Wochen nach der letzten Dosis von 240 mg gegeben; beim Wechsel vom 4-wöchentlichen zum 2-wöchentlichen Schema wird die erste Dosis von 240 mg 4 Wochen nach der letzten Dosis von 480 mg gegeben.

Empfohlene Dosis: Kombinationen

• Melanom mit Ipilimumab: Nivolumab 1 mg/kg mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab allein in der Monotherapiedosis (erste Dosis 3 Wochen später beim 2-wöchentlichen Schema, 6 Wochen später beim 4-wöchentlichen Schema).
• Mesotheliom mit Ipilimumab: Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression.
• RCC mit Ipilimumab: Nivolumab 3 mg/kg mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen.
• RCC mit Cabozantinib: Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen mit Cabozantinib 40 mg oral einmal täglich. Nivolumab wird bis zur Progression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ohne Progression fortgesetzt; Cabozantinib bis zur Progression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom: Erstlinie: Nivolumab 240 mg mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen. Nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie: Nivolumab 3 mg/kg mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen. Die Behandlung dauert bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Ipilimumab: Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bis zur Progression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Hepatozelluläres Karzinom mit Ipilimumab: Nivolumab 1 mg/kg mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen, bis zu 24 Monate.
• NSCLC mit Ipilimumab und Chemotherapie: Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen, danach Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Neoadjuvantes NSCLC: Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen mit platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 3 Zyklen. Neoadjuvantes und adjuvantes NSCLC: dieselbe Kombination für 4 Zyklen, danach Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen allein bis zur Progression oder zum Rezidiv, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 13 Zyklen.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Chemotherapie: Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie alle 4 Wochen, bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus: Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen oder 240 mg alle 2 Wochen mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen oder alle 2 Wochen, je nach Regime, bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Urothelkarzinom mit Cisplatin und Gemcitabin: Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen mit Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen, bis zur Progression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Dosis.
• Zuvor unbehandeltes Hodgkin-Lymphom im Stadium III oder IV mit AVD: Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen (3 mg/kg bei Jugendlichen unter 80 kg) mit AVD alle 2 Wochen, für 6 Zyklen von je 28 Tagen.
• Rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom mit Brentuximab vedotin: Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen mit Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg (maximal 180 mg) alle 3 Wochen; in Zyklus 1 wird Brentuximab vedotin an Tag 1 und Nivolumab an Tag 8 gegeben. Die Behandlung ist risikobasiert und ansprechadaptiert, bis zu 6 Zyklen bei niedrigem Rezidivrisiko und bis zu 4 Zyklen bei Standardrisiko, mit Tumorbeurteilung nach jeweils 2 Zyklen.
• Opdualag: 480 mg Nivolumab und 160 mg Relatlimab alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten, für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren (die Dosis ist für Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg belegt). Die PD-L1-Expression muss mit einem validierten Test bestätigt werden, und die Patienten erhalten die Patientenkarte. Opdualag kann unverdünnt oder verdünnt mit Natriumchlorid 0,9 % oder Glucose 5 % gegeben werden, niemals als Druck- oder Bolusinjektion.
• Dauer: solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis zur Unverträglichkeit, innerhalb der oben genannten Höchstdauer. Klinisch stabile Patienten mit frühen Anzeichen einer Progression (atypische Ansprechmuster kommen vor) können bis zur Bestätigung der Progression weiterbehandelt werden. Eine Dosiseskalation oder -reduktion wird weder für Opdivo noch für Opdualag empfohlen.

Subkutane Injektionslösung

Opdivo Injektionslösung (120 mg/ml; 300 mg in einer 2,5-ml-Durchstechflasche oder 600 mg in einer 5-ml-Durchstechflasche) ist ein eigenständiges, gebrauchsfertiges Arzneimittel, das unter die Haut gespritzt wird. Es wird nicht verdünnt oder mit anderen Arzneimitteln gemischt. Patienten, die intravenös Nivolumab allein oder mit Chemotherapie oder Cabozantinib erhalten, können darauf wechseln. Die Behandlung wird von Ärzten mit Erfahrung in der Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht, und die Anforderungen an die PD-L1- und MSI-H/dMMR-Testung sind dieselben wie bei der Infusion.

• Monotherapie: 600 mg alle 2 Wochen oder 1.200 mg alle 4 Wochen. Beim Wechsel von 600 mg alle 2 Wochen auf 1.200 mg alle 4 Wochen wird die erste Dosis von 1.200 mg 2 Wochen nach der letzten Dosis von 600 mg gegeben; beim Wechsel von 1.200 mg alle 4 Wochen auf 600 mg alle 2 Wochen wird die erste Dosis von 600 mg 4 Wochen nach der letzten Dosis von 1.200 mg gegeben.
• Nach Nivolumab mit Ipilimumab (Melanom, Nierenzellkarzinom, dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, hepatozelluläres Karzinom): Bis zu 4 Zyklen Nivolumab mit Ipilimumab werden intravenös in den oben genannten Dosen gegeben, danach wird Nivolumab als subkutane Injektion fortgesetzt, 600 mg alle 2 Wochen oder 1.200 mg alle 4 Wochen. Beim Melanom und beim Nierenzellkarzinom wird die erste subkutane Dosis beim 2-wöchentlichen Schema 3 Wochen und beim 4-wöchentlichen Schema 6 Wochen nach der letzten Kombinationsdosis gegeben; beim Kolorektalkarzinom und beim hepatozellulären Karzinom wird sie 3 Wochen nach der letzten Kombinationsdosis gegeben. Beim Kolorektalkarzinom und beim hepatozellulären Karzinom wird die Behandlung bis zur Krankheitsprogression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate empfohlen.
• Mit Cabozantinib (Nierenzellkarzinom): Nivolumab 600 mg alle 2 Wochen oder 1.200 mg alle 4 Wochen mit Cabozantinib 40 mg oral täglich. Nivolumab wird bis zur Krankheitsprogression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bei Patienten ohne Progression bis zu 24 Monate fortgesetzt; Cabozantinib bis zur Progression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Mit Chemotherapie: beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Nivolumab 600 mg alle 2 Wochen oder 1.200 mg alle 4 Wochen mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie alle 4 Wochen; beim Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus Nivolumab 600 mg alle 2 Wochen oder 900 mg alle 3 Wochen mit solcher Chemotherapie alle 2 oder 3 Wochen, je nach Nivolumab-Schema; in beiden Fällen bis zur Progression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ohne Progression. Beim Urothelkarzinom Nivolumab 900 mg alle 3 Wochen mit Cisplatin und Gemcitabin alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen, danach 600 mg alle 2 Wochen oder 1.200 mg alle 4 Wochen, bis zur Progression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Dosis.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit platinbasierter Chemotherapie: neoadjuvante Behandlung: Nivolumab 900 mg alle 3 Wochen mit Chemotherapie alle 3 Wochen für 3 Zyklen; neoadjuvante gefolgt von adjuvanter Behandlung: dieselbe Kombination für 4 Zyklen, danach Nivolumab 1.200 mg alle 4 Wochen allein bis zur Progression oder zum Rezidiv, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu 13 Zyklen.
• Dauer: solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis der Patient die Behandlung nicht mehr verträgt, innerhalb der oben genannten Höchstdauer. Die adjuvante Therapie dauert bis zu 12 Monate.
• Verabreichung der Injektion: Die Durchstechflasche wird nicht geschüttelt und darf Raumtemperatur annehmen. Die Dosis wird mit einer Spritze und einer Überleitungskanüle aufgezogen (5 ml für 600 mg, 7,5 ml für 900 mg, 10 ml für 1.200 mg) und mit einer 23G–25G-Injektionsnadel oder einem Set zur subkutanen Verabreichung (zum Beispiel einem Flügelkanülen- oder Butterfly-Set) subkutan injiziert. Die Nadel wird erst unmittelbar vor der Injektion auf die Spritze aufgesetzt, um Verstopfungen zu vermeiden, und die vorbereitete Dosis wird sofort verwendet; zur Aufbewahrung in der Spritze siehe Haltbarkeit.

Aussetzen und Absetzen der Behandlung

• Pneumonitis: Grad 2: aussetzen, bis die Symptome abgeklungen sind, die Bildgebung sich verbessert hat und die Kortikosteroidbehandlung abgeschlossen ist; Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Kolitis: Grad 2 Diarrhö oder Kolitis: aussetzen; Grad 3: bei Nivolumab allein aussetzen, aber bei Gabe mit Ipilimumab (und in der Nivolumab-Phase, die auf die Kombination folgt) dauerhaft absetzen; Grad 4: absetzen.
• Hepatitis: Anstieg von AST, ALT oder Bilirubin Grad 2: aussetzen; Grad 3 oder 4: absetzen. Beim hepatozellulären Karzinom hängen die Schwellenwerte von den Ausgangswerten ab (siehe Fachinformation). Mit Cabozantinib werden beide Arzneimittel ausgesetzt, wenn ALT oder AST über dem 3-Fachen und bis zum 10-Fachen der Obergrenze liegen, ohne dass das Bilirubin das 2-Fache oder mehr beträgt; über dem 10-Fachen oder über dem 3-Fachen mit einem Bilirubin vom 2-Fachen oder mehr werden beide abgesetzt.
• Nephritis und Nierenfunktionsstörung: Kreatininanstieg Grad 2 oder 3: aussetzen; Grad 4: absetzen.
• Endokrine Erkrankungen: symptomatische Schilddrüsenerkrankungen oder Hypophysitis Grad 2 oder 3, Nebenniereninsuffizienz Grad 2 oder Diabetes Grad 3: aussetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (die Behandlung kann unter Hormonersatz ohne Symptome fortgesetzt werden); Schilddrüsenerkrankungen, Hypophysitis oder Diabetes Grad 4 sowie Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4: absetzen.
• Haut: Hautausschlag Grad 3: aussetzen; Hautausschlag Grad 4, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse: absetzen.
• Myokarditis: Grad 2: aussetzen; Grad 3 oder 4: absetzen. Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Überlappungssyndrom: Grad 2: aussetzen; Grad 3 oder 4: absetzen.
• Andere immunvermittelte Reaktionen: erste Episode Grad 3: aussetzen. Absetzen bei jeder Reaktion Grad 4 oder wiederkehrender Reaktion Grad 3, bei Reaktionen Grad 2 oder 3, die trotz Anpassung der Behandlung bestehen bleiben, oder wenn die Kortikosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag gesenkt werden kann.
• Mit Ipilimumab: Wird ein Antikörper ausgesetzt, wird auch der andere ausgesetzt; nach einer Verzögerung kann entweder die Kombination oder Nivolumab allein wieder aufgenommen werden. Bei Chemotherapie können die anderen Substanzen fortgesetzt werden, wenn eine ausgesetzt wird.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind zu begrenzt. Bei schwerer Funktionsstörung (Bilirubin über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs bei beliebiger AST) mit Vorsicht anwenden.
• Kinder und Jugendliche: unter 18 Jahren nicht belegt, außer bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom oder zuvor unbehandeltem Hodgkin-Lymphom und bei Patienten ab 5 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom. Opdualag ist unter 12 Jahren nicht belegt.

Immunvermittelte Reaktionen

Immunvermittelte Reaktionen treten häufiger auf, wenn Nivolumab zusammen mit Ipilimumab gegeben wird als allein, und mit Cabozantinib, Brentuximab vedotin oder AVD in ähnlicher Häufigkeit wie unter Nivolumab allein. Sie können mehrere Organe gleichzeitig betreffen und jederzeit beginnen, während der Behandlung oder danach, daher sollten die Patienten bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis überwacht werden. Bei vermuteten Reaktionen wird die Ursache bestätigt oder es werden andere Ursachen ausgeschlossen; je nach Schweregrad wird die Behandlung ausgesetzt und werden Kortikosteroide gegeben, die nach der Besserung über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden, weil ein schnelles Ausschleichen die Reaktion zurückbringen kann. Bei Verschlechterung oder fehlender Besserung wird ein nicht kortikosteroidales Immunsuppressivum hinzugefügt. Nivolumab wird nicht wieder aufgenommen, solange der Patient immunsuppressive Dosen benötigt. Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass das Risiko immunvermittelter Reaktionen bei Patienten mit bestehender Autoimmunerkrankung höher sein kann, deren Grunderkrankung sich häufig verschlechterte (meist leicht).

Kardiale und pulmonale Reaktionen bei Kombinationen

Unter der Kombinationstherapie wurden kardiale und pulmonale Ereignisse berichtet, einschließlich Lungenembolie. Die Patienten werden darauf sowie auf Anzeichen von Elektrolytstörungen und Dehydratation überwacht, und Nivolumab mit Ipilimumab wird bei lebensbedrohlichen oder wiederkehrenden schweren kardialen oder pulmonalen Reaktionen dauerhaft abgesetzt.

Weitere immunvermittelte Probleme

Nach der Markteinführung wurde unter PD-1-Inhibitoren über die Abstoßung solider Organtransplantate berichtet, und die Behandlung kann das Risiko bei Transplantatempfängern erhöhen. Hämophagozytische Lymphohistiozytose wurde beobachtet; bei Bestätigung wird Nivolumab abgesetzt und die Erkrankung behandelt. Schwere Infusionsreaktionen sind möglich.

Hodgkin-Lymphom und Stammzelltransplantation

Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die nach Nivolumab eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, sind eine akute Graft-versus-Host-Krankheit und transplantationsbedingte Mortalität aufgetreten. Nach allogener Transplantation wurde unter Nivolumab über eine rasch einsetzende schwere Graft-versus-Host-Krankheit berichtet, teils mit tödlichem Ausgang, vor allem bei entsprechender Vorgeschichte. Nutzen und Risiko sollten im Einzelfall abgewogen werden. Mit AVD war eine Neutropenie Grad 3 und 4 häufiger, daher werden vor jedem Zyklus die Blutbilder kontrolliert, und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine febrile Neutropenie, einschließlich älterer Erwachsener, wird eine Prophylaxe mit Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor erwogen.

Auswahl der Patienten

PD-L1- und MSI/MMR-Status müssen mit einer gut validierten, robusten Methode bestimmt werden. Beim Melanom verbessert die Kombination mit Ipilimumab das progressionsfreie Überleben gegenüber Nivolumab allein nur bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression im Tumor, und Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung sollten unter Berücksichtigung des verzögerten Wirkungseintritts beurteilt werden.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

• Frühe Todesfälle: Beim Kopf-Hals-Tumor traten innerhalb von 3 Monaten mehr Todesfälle unter Nivolumab als unter Docetaxel auf; beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Erstlinie innerhalb von 4 Monaten mehr unter Nivolumab plus Ipilimumab als unter Chemotherapie; beim bereits vorbehandelten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus innerhalb von 2,5 Monaten mehr unter Nivolumab als unter Chemotherapie; und beim hepatozellulären Karzinom innerhalb von 6 Monaten mehr unter Nivolumab plus Ipilimumab als unter Lenvatinib oder Sorafenib. Der verzögerte Wirkungseintritt und ungünstige prognostische Merkmale sollten vor Beginn abgewogen werden.
• Aus den Studien ausgeschlossene Patienten: ECOG-Performance-Status von 2 oder mehr zu Studienbeginn, aktive Autoimmunerkrankung, Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression, unbehandelte oder aktive Hirnmetastasen und, je nach Indikation, andere Erkrankungen wie eine symptomatische interstitielle Lungenerkrankung. In diesen Gruppen nach Abwägung von Nutzen und Risiko mit Vorsicht anwenden.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nach Chemotherapie: Die meisten klinischen Daten stammen von Patienten asiatischer Herkunft.
• Adenokarzinom des Magens: Patienten mit bekannter HER2-positiver Erkrankung waren ausgeschlossen; in der Hauptstudie war der HER2-Status bei 40,3 % der Patienten nicht bestimmt.

Natrium und Polysorbat 80

Jeder ml enthält 2,5 mg Natrium, das entspricht 10 mg pro 4-ml-Durchstechflasche, 25 mg pro 10 ml, 30 mg pro 12 ml und 60 mg pro 24 ml, was bei Patienten unter kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden sollte; die Verdünnung mit Natriumchlorid erhöht diese Menge zusätzlich. Das Arzneimittel enthält 0,94; 2,14; 2,6 oder 5,0 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche zu 4, 10, 12 oder 24 ml, was allergische Reaktionen hervorrufen kann. Die Injektionslösung enthält 1,25 mg Polysorbat 80 pro 2,5-ml-Durchstechflasche und 2,5 mg pro 5-ml-Durchstechflasche.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: keine Daten beim Menschen. Tierstudien zeigten eine embryo-fetale Toxizität, und Nivolumab, ein IgG4, kann die Plazenta passieren. Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis sollte eine wirksame Verhütung angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung beendet wird.
• Fertilität: nicht untersucht.

Patientenkarte und Rückverfolgbarkeit

Der Verschreibende muss die Risiken der Behandlung mit dem Patienten besprechen und bei jeder Verschreibung die Patientenkarte aushändigen. Name und Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels sollten eindeutig dokumentiert werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Nivolumab, allein oder mit Ipilimumab oder anderen Substanzen, kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wegen Reaktionen wie Fatigue sollten Patienten vorsichtig sein, bis sie sicher sind, dass sie nicht beeinträchtigt werden.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die ungeöffnete Durchstechflasche des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung kann bei kontrollierter Raumtemperatur bis 25 °C bei Raumbeleuchtung bis zu 48 Stunden aufbewahrt werden. Die Kühlkette bei Transport und Handhabung nicht unterbrechen. Zur Aufbewahrung nach der Zubereitung siehe Haltbarkeit. Für Opdualag die Lagerungshinweise in der eigenen Fachinformation beachten.

• Ungeöffnete Durchstechflasche (Opdivo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und Injektionslösung): 3 Jahre.
• In eine Spritze überführte Injektionslösung: sofort verwenden, da sie kein antimikrobielles Konservierungsmittel und keinen bakteriostatischen Zusatz enthält. Wird sie nicht sofort verwendet, kann sie im Kühlschrank bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, bis zu 7 Tage und/oder bei Raumtemperatur (20–25 °C) bei Raumbeleuchtung bis zu 8 Stunden aufbewahrt werden; bei Überschreitung dieser Grenzen wird sie verworfen. Beim Vorbereiten der Spritze ist aseptisches Arbeiten sicherzustellen.
• Zubereitete Infusion (unverdünnt oder verdünnt): Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität, einschließlich der Infusionsdauer, wurde für 30 Tage bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, und innerhalb dieses Zeitraums für 24 Stunden bei bis zu 25 °C bei Raumbeleuchtung nachgewiesen, unverdünnt oder verdünnt mit Natriumchlorid 0,9 %. Mit Glucose 5 % sind es 7 Tage bei 2–8 °C und innerhalb dieses Zeitraums 8 Stunden bei bis zu 25 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden; andernfalls liegt die Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 7 Tage bei 2–8 °C oder 8 Stunden (der insgesamt 7 Tage) bei Raumtemperatur (bis 25 °C) nicht überschreiten.

Verschreibungspflichtig (Rx); die Behandlung wird von Ärzten mit Erfahrung in der Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht. Opdivo und Opdualag werden als intravenöse Infusionen im Krankenhaus oder in der Klinik gegeben, und Opdivo Injektionslösung wird von geschultem Personal zubereitet und subkutan injiziert, daher werden sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht, unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C.