Nivolumab

Nivolumab is een humaan immunoglobuline-G4-(IgG4-)monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster, dat bindt aan de programmed death-1-receptor (PD-1). PD-1 is een negatieve regulator van de T-celactiviteit, en tumoren gebruiken de liganden ervan om de T-cellen uit te schakelen die hen zouden aanvallen. Door de receptor te blokkeren herstelt nivolumab tumorspecifieke T-celresponsen. Opdualag combineert nivolumab met relatlimab, een antilichaam gericht tegen het immuuncheckpoint LAG-3.

Werkingsmechanisme

• PD-1-route: PD-1 op T-cellen wordt gebonden door PD-L1 en PD-L2, die worden aangetroffen op antigeenpresenterende cellen en ook kunnen worden aangemaakt door tumoren of andere cellen in de tumoromgeving. Deze binding remt de proliferatie van T-cellen en de uitscheiding van cytokinen.
• Blokkade: nivolumab blokkeert de binding van PD-1 aan PD-L1 en PD-L2 en versterkt zo de T-celresponsen, waaronder antitumorresponsen. In muismodellen verminderde blokkade van PD-1 de tumorgroei.
• Met ipilimumab: gecombineerde blokkade van PD-1 (nivolumab) en CTLA-4 (ipilimumab) verbeterde de antitumorresponsen bij gemetastaseerd melanoom, en dubbele blokkade was synergistisch in tumormodellen bij muizen.
• Doseringsschema’s: modellering van dosis, blootstelling, werkzaamheid en veiligheid liet geen klinisch significant verschil zien tussen 240 mg elke 2 weken en 3 mg/kg elke 2 weken, noch tussen 480 mg elke 4 weken en 3 mg/kg elke 2 weken bij adjuvant melanoom, gevorderd melanoom en gevorderd niercelcarcinoom.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: intraveneus toegediend. De farmacokinetiek is lineair tussen 0,1 en 10 mg/kg. Bij 3 mg/kg elke 2 weken gaf de populatieanalyse een klaring van 7,9 ml/u, een terminale halfwaardetijd van 25,0 dagen en een gemiddelde blootstelling in steady state van 86,6 µg/ml.
• Metabolisme: de route is niet gekarakteriseerd; verwacht wordt dat nivolumab, net als endogeen IgG, door katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Combinaties: met ipilimumab, met of zonder chemotherapie, waren veranderingen in de klaring van beide antilichamen niet klinisch relevant.
• Verschillende ziekten: de klaring was ongeveer 32% lager bij klassiek Hodgkin-lymfoom dan bij longkanker, en ongeveer 40% lager bij baseline bij adjuvant dan bij gevorderd melanoom; deze verschillen waren niet klinisch betekenisvol.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd, geslacht, ras, tumortype, tumorgrootte en leverfunctiestoornis maakten geen verschil voor de klaring. ECOG-status, glomerulaire filtratiesnelheid bij baseline, albumine, lichaamsgewicht en lichte leverfunctiestoornis hadden een effect dat niet klinisch betekenisvol was. Lichte en matige nier- of leverfunctiestoornis veranderden de klaring niet; de gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis zijn te beperkt en ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine boven 3 keer de bovengrens van normaal) is niet onderzocht. Bij adolescenten van 12 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 50 kg wordt bij de dosis voor volwassenen een blootstelling verwacht die vergelijkbaar is met die bij volwassenen.

Opdivo (nivolumab)

• Melanoom: als monotherapie voor de adjuvante behandeling van volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met melanoom in stadium IIB of IIC, of melanoom met lymfeklierbetrokkenheid of gemetastaseerde ziekte, na volledige resectie. Als monotherapie of in combinatie met ipilimumab voor gevorderd (niet-resectabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder; in vergelijking met nivolumab alleen is aangetoond dat de combinatie de progressievrije overleving en de totale overleving alleen verbetert bij patiënten met een lage tumorale PD-L1-expressie.
• Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC):
  • in combinatie met platinabevattende chemotherapie als neoadjuvante behandeling van resectabel NSCLC met een hoog risico op recidief bij volwassenen bij wie de tumoren een PD-L1-expressie van 1% of meer hebben;
  • in combinatie met platinabevattende chemotherapie als neoadjuvante behandeling, gevolgd door nivolumab alleen als adjuvante behandeling, voor dezelfde populatie;
  • in combinatie met ipilimumab en 2 kuren platinabevattende chemotherapie als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie;
  • als monotherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na eerdere chemotherapie bij volwassenen.
• Maligne pleuramesothelioom (MPM): in combinatie met ipilimumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met niet-resectabele ziekte.
• Niercelcarcinoom (RCC): in combinatie met ipilimumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd RCC met intermediair/slecht risico; in combinatie met cabozantinib, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd RCC; als monotherapie voor gevorderd RCC na eerdere behandeling bij volwassenen.
• Klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL): in combinatie met doxorubicine, vinblastine en dacarbazine (AVD) voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met eerder onbehandelde ziekte in stadium III of IV; in combinatie met brentuximab vedotin voor kinderen van 5 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen tot 30 jaar met recidiverende of refractaire ziekte na één eerdere behandellijn; als monotherapie voor volwassenen met recidiverende of refractaire ziekte na autologe stamceltransplantatie en brentuximab vedotin.
• Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN): als monotherapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte bij volwassenen met progressie tijdens of na platinabevattende therapie.
• Urotheelcarcinoom (UC): als monotherapie voor de adjuvante behandeling van volwassenen met spierinvasieve ziekte en PD-L1-expressie op tumorcellen van 1% of meer, met een hoog risico op recidief na radicale resectie; in combinatie met cisplatine en gemcitabine als eerstelijnsbehandeling van niet-resectabel of gemetastaseerd UC; als monotherapie voor lokaal gevorderd niet-resectabel of gemetastaseerd UC bij volwassenen na falen van eerdere platinabevattende therapie.
• Colorectaalcarcinoom (CRC): in combinatie met ipilimumab, voor volwassenen met mismatch-reparatiedeficiënte (dMMR) ziekte of ziekte met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H), als eerstelijnsbehandeling van niet-resectabel of gemetastaseerd CRC of voor gemetastaseerd CRC na eerdere combinatiechemotherapie op basis van fluoropyrimidine.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (OSCC): in combinatie met ipilimumab, of in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende combinatiechemotherapie, als eerstelijnsbehandeling van volwassenen met niet-resectabele gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde ziekte met PD-L1-expressie op tumorcellen van 1% of meer; als monotherapie na eerdere fluoropyrimidine- en platinabevattende combinatiechemotherapie.
• Adjuvante behandeling van kanker van de slokdarm of de gastro-oesofageale overgang (OC of GEJC): als monotherapie bij volwassenen met pathologische restziekte na eerdere neoadjuvante chemoradiotherapie.
• Adenocarcinoom van de maag, de gastro-oesofageale overgang of de slokdarm: in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende combinatiechemotherapie als eerstelijnsbehandeling van volwassenen met HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde ziekte waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een gecombineerde positieve score van 5 of meer.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC): in combinatie met ipilimumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met niet-resectabel of gevorderd HCC.

Opdivo oplossing voor injectie (subcutaan)

Opdivo oplossing voor injectie (nivolumab 120 mg/ml) is een apart product dat onder de huid wordt toegediend. De hieronder genoemde indicaties gelden voor volwassenen; bij melanoom omvat het intraveneuze concentraat ook adolescenten van 12 jaar en ouder.

• Melanoom: als monotherapie voor de adjuvante behandeling van melanoom in stadium IIB of IIC, of melanoom met lymfeklierbetrokkenheid of gemetastaseerde ziekte, na volledige resectie; als monotherapie of in combinatie met ipilimumab voor gevorderd (niet-resectabel of gemetastaseerd) melanoom. Net als bij het intraveneuze product is het voordeel van de combinatie ten opzichte van nivolumab alleen alleen vastgesteld bij patiënten met een lage tumorale PD-L1-expressie.
• Niet-kleincellig longcarcinoom: in combinatie met platinabevattende chemotherapie als neoadjuvante behandeling van resectabele ziekte met een hoog risico op recidief en tumorale PD-L1-expressie van 1% of meer, of dezelfde neoadjuvante behandeling gevolgd door nivolumab alleen als adjuvante behandeling; als monotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte na eerdere chemotherapie. De eerstelijnscombinatie met ipilimumab en chemotherapie wordt voor het subcutane product niet genoemd.
• Niercelcarcinoom: in combinatie met ipilimumab voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde ziekte met intermediair/slecht risico; in combinatie met cabozantinib voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde ziekte; als monotherapie voor gevorderde ziekte na eerdere behandeling.
• Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied: als monotherapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte met progressie tijdens of na platinabevattende therapie.
• Urotheelcarcinoom: als monotherapie voor de adjuvante behandeling van spierinvasieve ziekte met PD-L1-expressie op tumorcellen van 1% of meer en een hoog risico op recidief na radicale resectie; in combinatie met cisplatine en gemcitabine voor de eerstelijnsbehandeling van niet-resectabele of gemetastaseerde ziekte; als monotherapie voor lokaal gevorderde niet-resectabele of gemetastaseerde ziekte na falen van platinabevattende therapie.
• dMMR- of MSI-H-colorectaalcarcinoom: in combinatie met ipilimumab voor de eerstelijnsbehandeling van niet-resectabele of gemetastaseerde ziekte, en voor gemetastaseerde ziekte na eerdere combinatiechemotherapie op basis van fluoropyrimidine.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm: in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van niet-resectabele gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde ziekte met PD-L1-expressie op tumorcellen van 1% of meer; als monotherapie na eerdere fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie.
• Kanker van de slokdarm of de gastro-oesofageale overgang: als monotherapie voor adjuvante behandeling van pathologische restziekte na neoadjuvante chemoradiotherapie.
• Adenocarcinoom van de maag, de gastro-oesofageale overgang of de slokdarm: in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde ziekte met een gecombineerde positieve PD-L1-score van 5 of meer.
• Hepatocellulair carcinoom: in combinatie met ipilimumab voor de eerstelijnsbehandeling van niet-resectabele of gevorderde ziekte.

Opdualag (nivolumab met relatlimab)

• Melanoom: eerstelijnsbehandeling van gevorderd (niet-resectabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met PD-L1-expressie op tumorcellen van minder dan 1%.

• Overgevoeligheid voor nivolumab of voor een van de hulpstoffen.

Met nivolumab alleen (4.646 patiënten met verschillende tumortypen) waren de meest voorkomende reacties (10% of meer) vermoeidheid (44%), skeletspierstelselpijn (28%), diarree (26%), huiduitslag (24%), hoesten (22%), misselijkheid (22%), pruritus (19%), verminderde eetlust (17%), artralgie (17%), constipatie (16%), dyspneu (16%), buikpijn (15%), infectie van de bovenste luchtwegen (15%), koorts (13%), hoofdpijn (13%), anemie (13%) en braken (12%). De meeste waren licht of matig (graad 1 of 2). Reacties van graad 3 tot 5 traden op bij 44% en fatale reacties die aan het geneesmiddel werden toegeschreven bij 0,3%. Er verschenen geen nieuwe veiligheidssignalen na ten minste 63 maanden follow-up bij longkanker.

De onderstaande frequenties gelden voor monotherapie en kunnen deels de onderliggende ziekte weerspiegelen. Combinaties voegen meestal de reacties van het partnergeneesmiddel toe en maken, met ipilimumab, immuungerelateerde reacties vaker voorkomend:

• Met ipilimumab, met of zonder chemotherapie (2.626 patiënten): vermoeidheid (47%), huiduitslag (37%), diarree (35%), pruritus (29%), misselijkheid (27%) en skeletspierstelselpijn (26%) kwamen het vaakst voor. Reacties van graad 3 tot 5 traden op bij 66% en fatale reacties bij 1,0%.
• Met chemotherapie (1.800 patiënten): misselijkheid (48%), vermoeidheid (40%), perifere neuropathie (33%), verminderde eetlust (31%) en constipatie (31%); graad 3 tot 5 bij 69% en fataal bij 1,2%.
• Met AVD bij Hodgkin-lymfoom (490 patiënten): misselijkheid (70,4%), neutropenie (61%), vermoeidheid (59,0%), anemie (52%) en constipatie (49,2%); graad 3 tot 5 bij 71,2% en fataal bij 0,6%.
• Met cabozantinib bij RCC (320 patiënten): diarree (64,7%), vermoeidheid (51,3%), palmaire-plantaire erytrodysesthesie (40,0%), stomatitis (38,8%), skeletspierstelselpijn (37,5%) en hypertensie (37,2%); graad 3 tot 5 bij 78% en fataal bij 0,3%.
• Met brentuximab vedotin bij recidiverend of refractair Hodgkin-lymfoom (72 patiënten): misselijkheid (50,0%), huiduitslag (29,2%), koorts (26,4%), hoofdpijn (25,0%) en diarree (25,0%); graad 3 tot 5 bij 36,1% en geen enkele fataal.
• Opdualag: zie de eigen SmPC voor het veiligheidsprofiel.

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, lymfopenie, anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, verminderde eetlust, hyperglykemie, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, constipatie, huiduitslag, pruritus, skeletspierstelselpijn, artralgie, vermoeidheid, koorts en laboratoriumafwijkingen (verhoogd AST, ALT, alkalische fosfatase, creatinine, lipase en amylase; verlaagd natrium, albumine, calcium, magnesium en kalium; verhoogd kalium en calcium).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie, bronchitis, infusiegerelateerde reactie (waaronder cytokinevrijgavesyndroom), overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie), hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoïditis, dehydratie, gewichtsafname, hypoglykemie, perifere neuropathie, duizeligheid, wazig zien, droog oog, tachycardie, atriumfibrilleren, hypertensie, pneumonitis, pleurale effusie, colitis, stomatitis, droge mond, vitiligo, droge huid, erytheem, alopecia, artritis, nierfalen (waaronder acute nierbeschadiging), pijn, pijn op de borst, oedeem, verhoogd totaal bilirubine, verhoogd natrium en magnesium.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): eosinofilie, sarcoïdose, bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme, hypofysitis, diabetes mellitus, metabole acidose, polyneuropathie, auto-immuunneuropathie (waaronder parese van de nervus facialis en de nervus abducens), uveïtis, myocarditis, pericardaandoeningen, aritmie (waaronder ventriculaire aritmie), longinfiltratie, pancreatitis, gastritis, hepatitis, cholestase, psoriasis, rosacea, erythema multiforme, urticaria, polymyalgia rheumatica.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): aseptische meningitis, histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (lymfadenitis van Kikuchi), diabetische ketoacidose, hypoparathyreoïdie, syndroom van Guillain-Barré, demyelinisatie, myasthenisch syndroom, encefalitis, optische neuritis, vasculitis, duodenumulcus, exocriene pancreasinsufficiëntie, coeliakie, toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, syndroom van Sjögren, myopathie, myositis (waaronder polymyositis), rabdomyolyse, tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis.

Niet bekend: hemofagocytaire lymfohistiocytose, afstoting van een solide-orgaantransplantaat, syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, myelitis (waaronder myelitis transversa), tumorlysissyndroom, lichen sclerosus en andere lichenaandoeningen.

Belangrijke ernstige reacties zijn de immuungerelateerde: pneumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocriene aandoeningen (schildklier, hypofyse, bijnier, diabetes), huidreacties waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, en myocarditis. De meeste verbeterden of verdwenen met corticosteroïden en aanpassing van de behandeling.

• Metabolisme: nivolumab is een monoklonaal antilichaam, dus er zijn geen farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd. Antilichamen worden niet gemetaboliseerd door cytochroom P450 of andere geneesmiddelmetaboliserende enzymen, dus remming of inductie van deze enzymen door andere geneesmiddelen zal naar verwachting de nivolumabspiegels niet veranderen.
• Systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva: moeten worden vermeden voordat met nivolumab wordt begonnen, omdat ze de farmacodynamische activiteit kunnen verstoren. Ze kunnen na de start worden gebruikt om immuungerelateerde reacties te behandelen, en vroege resultaten suggereren dat dit een respons op nivolumab niet uitsluit.
• Combinatiepartners: zie de SmPC van ipilimumab, cabozantinib, chemotherapie, brentuximab vedotin of relatlimab voor interacties met betrekking tot die geneesmiddelen.

De behandeling moet worden gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Waar de indicatie dat vereist, moet de PD-L1-expressie worden beoordeeld met een test met CE-markering (of een gevalideerde test als er geen beschikbaar is), en de MSI-H/dMMR-status met een test met CE-markering. Patiënten krijgen de patiëntenkaart en worden geïnformeerd over de risico’s van de behandeling. Opdivo concentraat voor oplossing voor infusie wordt alleen toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 of 60 minuten, via een steriel, niet-pyrogeen in-line-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte 0,2–1,2 µm), onverdund (10 mg/ml) of verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%). Het wordt nooit toegediend als snelle of bolusinjectie. Opdivo oplossing voor injectie is een apart subcutaan product met eigen doses, die hieronder worden beschreven. Bij combinaties wordt eerst nivolumab gegeven, dan ipilimumab, dan op dezelfde dag de chemotherapie (bij AVD komt de chemotherapie eerst; bij brentuximab vedotin wordt nivolumab ten minste 30 minuten daarna gegeven), met aparte zakken en filters.

Aanbevolen dosis: monotherapie

• Melanoom (gevorderd of adjuvant): volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 50 kg, 240 mg elke 2 weken (30 minuten) of 480 mg elke 4 weken (60 minuten, of 30 minuten bij adjuvant melanoom). Adolescenten onder 50 kg, 3 mg/kg elke 2 weken of 6 mg/kg elke 4 weken.
• Niercelcarcinoom en adjuvant spierinvasief urotheelcarcinoom: 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken gedurende 60 minuten.
• Adjuvante kanker van de slokdarm of de gastro-oesofageale overgang: 240 mg elke 2 weken, of 480 mg elke 4 weken gedurende 30 minuten voor de eerste 16 weken en daarna 480 mg elke 4 weken.
• NSCLC, recidiverend of refractair Hodgkin-lymfoom, hoofd-halskanker, urotheelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm: 240 mg elke 2 weken gedurende 30 minuten.
• Adjuvante therapie duurt maximaal 12 maanden. Bij de overgang van het 2-wekelijkse naar het 4-wekelijkse schema wordt de eerste dosis van 480 mg 2 weken na de laatste dosis van 240 mg gegeven; van 4-wekelijks naar 2-wekelijks wordt de eerste dosis van 240 mg 4 weken na de laatste dosis van 480 mg gegeven.

Aanbevolen dosis: combinaties

• Melanoom met ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg met ipilimumab 3 mg/kg elke 3 weken gedurende 4 doses, daarna nivolumab alleen in de monotherapiedosis (eerste dosis 3 weken later bij het 2-wekelijkse schema, 6 weken later bij het 4-wekelijkse schema).
• Mesothelioom met ipilimumab: nivolumab 360 mg elke 3 weken met ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken, tot 24 maanden bij patiënten zonder progressie.
• RCC met ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg met ipilimumab 1 mg/kg elke 3 weken gedurende 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken.
• RCC met cabozantinib: nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken met cabozantinib 40 mg oraal eenmaal daags. Nivolumab wordt voortgezet tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden zonder progressie; cabozantinib tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• dMMR- of MSI-H-colorectaalcarcinoom: eerstelijns nivolumab 240 mg met ipilimumab 1 mg/kg elke 3 weken gedurende maximaal 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken. Na eerdere chemotherapie op basis van fluoropyrimidine nivolumab 3 mg/kg met ipilimumab 1 mg/kg elke 3 weken gedurende 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken. De behandeling duurt tot 24 maanden zonder progressie.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken of 360 mg elke 3 weken met ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken, tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden zonder progressie.
• Hepatocellulair carcinoom met ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg met ipilimumab 3 mg/kg elke 3 weken gedurende maximaal 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken, tot 24 maanden.
• NSCLC met ipilimumab en chemotherapie: nivolumab 360 mg elke 3 weken met ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken en platinabevattende chemotherapie elke 3 weken gedurende 2 kuren, daarna nivolumab 360 mg elke 3 weken met ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken, tot 24 maanden zonder progressie.
• Neoadjuvant NSCLC: nivolumab 360 mg elke 3 weken met platinabevattende chemotherapie elke 3 weken gedurende 3 kuren. Neoadjuvant en adjuvant NSCLC: dezelfde combinatie gedurende 4 kuren, daarna nivolumab 480 mg elke 4 weken alleen tot progressie of recidief, onaanvaardbare toxiciteit, of tot 13 kuren.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met chemotherapie: nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie elke 4 weken, tot 24 maanden zonder progressie.
• Adenocarcinoom van de maag, de gastro-oesofageale overgang of de slokdarm: nivolumab 360 mg elke 3 weken of 240 mg elke 2 weken met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie elke 3 weken of elke 2 weken afhankelijk van het regime, tot 24 maanden zonder progressie.
• Urotheelcarcinoom met cisplatine en gemcitabine: nivolumab 360 mg elke 3 weken met chemotherapie elke 3 weken gedurende maximaal 6 kuren, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken, tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden vanaf de eerste dosis.
• Eerder onbehandeld Hodgkin-lymfoom in stadium III of IV met AVD: nivolumab 240 mg elke 2 weken (3 mg/kg voor adolescenten onder 80 kg) met AVD elke 2 weken, gedurende 6 kuren van 28 dagen.
• Recidiverend of refractair Hodgkin-lymfoom met brentuximab vedotin: nivolumab 3 mg/kg elke 3 weken met brentuximab vedotin 1,8 mg/kg (maximaal 180 mg) elke 3 weken; in kuur 1 wordt brentuximab vedotin op dag 1 en nivolumab op dag 8 gegeven. De behandeling is risicogebaseerd en afgestemd op de respons, tot 6 kuren bij laag risico op recidief en tot 4 kuren bij standaardrisico, met beoordeling van de tumor na elke 2 kuren.
• Opdualag: 480 mg nivolumab en 160 mg relatlimab elke 4 weken als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder (de dosis is vastgesteld voor adolescenten met een gewicht van ten minste 30 kg). De PD-L1-expressie moet worden bevestigd met een gevalideerde test en patiënten krijgen de patiëntenkaart. Opdualag kan onverdund of verdund met natriumchloride 0,9% of glucose 5% worden gegeven, nooit als snelle of bolusinjectie.
• Duur: zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of tot onverdraagbaarheid, binnen elk hierboven genoemd maximum. Klinisch stabiele patiënten met vroege tekenen van progressie (atypische responsen komen voor) kunnen doorgaan tot de progressie is bevestigd. Dosisverhoging of -verlaging wordt niet aanbevolen, noch voor Opdivo noch voor Opdualag.

Subcutane oplossing voor injectie

Opdivo oplossing voor injectie (120 mg/ml; 300 mg in een injectieflacon van 2,5 ml of 600 mg in een injectieflacon van 5 ml) is een apart, gebruiksklaar product dat onder de huid wordt geïnjecteerd. Het wordt niet verdund of gemengd met andere geneesmiddelen. Patiënten die intraveneus nivolumab alleen, of met chemotherapie of cabozantinib, krijgen, kunnen ernaar overstappen. De behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker, en de eisen voor PD-L1- en MSI-H/dMMR-testen zijn dezelfde als voor de infusie.

• Monotherapie: 600 mg elke 2 weken of 1.200 mg elke 4 weken. Bij de overgang van 600 mg elke 2 weken naar 1.200 mg elke 4 weken wordt de eerste dosis van 1.200 mg 2 weken na de laatste dosis van 600 mg gegeven; bij de overgang van 1.200 mg elke 4 weken naar 600 mg elke 2 weken wordt de eerste dosis van 600 mg 4 weken na de laatste dosis van 1.200 mg gegeven.
• Na nivolumab met ipilimumab (melanoom, niercelcarcinoom, dMMR- of MSI-H-colorectaalcarcinoom, hepatocellulair carcinoom): maximaal 4 kuren nivolumab met ipilimumab worden intraveneus gegeven in de hierboven genoemde doses, daarna wordt nivolumab voortgezet als subcutane injectie, 600 mg elke 2 weken of 1.200 mg elke 4 weken. Bij melanoom en niercelcarcinoom wordt de eerste subcutane dosis 3 weken na de laatste combinatiedosis gegeven bij het 2-wekelijkse schema en 6 weken erna bij het 4-wekelijkse schema; bij colorectaalcarcinoom en hepatocellulair carcinoom wordt deze 3 weken na de laatste combinatiedosis gegeven. Bij colorectaalcarcinoom en hepatocellulair carcinoom wordt behandeling aanbevolen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden.
• Met cabozantinib (niercelcarcinoom): nivolumab 600 mg elke 2 weken of 1.200 mg elke 4 weken met cabozantinib 40 mg oraal elke dag. Nivolumab wordt voortgezet tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder progressie; cabozantinib wordt voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Met chemotherapie: voor plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm nivolumab 600 mg elke 2 weken of 1.200 mg elke 4 weken met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie elke 4 weken; voor adenocarcinoom van de maag, de gastro-oesofageale overgang of de slokdarm nivolumab 600 mg elke 2 weken of 900 mg elke 3 weken met dergelijke chemotherapie elke 2 of 3 weken, afhankelijk van het nivolumabschema; in beide gevallen tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden zonder progressie. Voor urotheelcarcinoom nivolumab 900 mg elke 3 weken met cisplatine en gemcitabine elke 3 weken gedurende maximaal 6 kuren, daarna 600 mg elke 2 weken of 1.200 mg elke 4 weken, tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden vanaf de eerste dosis.
• Niet-kleincellig longcarcinoom met platinabevattende chemotherapie: neoadjuvante behandeling, nivolumab 900 mg elke 3 weken met chemotherapie elke 3 weken gedurende 3 kuren; neoadjuvante gevolgd door adjuvante behandeling, dezelfde combinatie gedurende 4 kuren, daarna nivolumab 1.200 mg elke 4 weken alleen tot progressie of recidief, onaanvaardbare toxiciteit of tot 13 kuren.
• Duur: zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of tot de patiënt de behandeling niet meer verdraagt, binnen elk hierboven genoemd maximum. Adjuvante therapie duurt maximaal 12 maanden.
• Toediening van de injectie: de injectieflacon wordt niet geschud en mag kamertemperatuur bereiken. De dosis wordt opgetrokken met een spuit en een overbrengnaald (5 ml voor 600 mg, 7,5 ml voor 900 mg, 10 ml voor 1.200 mg) en subcutaan geïnjecteerd met een hypodermische naald van 23G–25G of een set voor subcutane toediening (bijvoorbeeld een vlindernaald). De naald wordt vlak voor de injectie op de spuit bevestigd, om verstopping te voorkomen, en de bereide dosis wordt onmiddellijk gebruikt; zie Houdbaarheid voor bewaring in de spuit.

Uitstellen en stopzetten van de behandeling

• Pneumonitis: graad 2, uitstellen tot de symptomen zijn verdwenen, de beeldvorming is verbeterd en de behandeling met corticosteroïden is voltooid; graad 3 of 4, definitief stopzetten.
• Colitis: graad 2 diarree of colitis, uitstellen; graad 3, uitstellen bij nivolumab alleen maar definitief stopzetten bij ipilimumab (en tijdens de nivolumabfase die op de combinatie volgt); graad 4, stopzetten.
• Hepatitis: stijging van AST, ALT of bilirubine van graad 2, uitstellen; graad 3 of 4, stopzetten. Bij hepatocellulair carcinoom zijn de drempelwaarden afhankelijk van de uitgangswaarden (zie de SmPC). Met cabozantinib worden beide geneesmiddelen uitgesteld als ALT of AST boven 3 en tot 10 keer de bovengrens ligt zonder bilirubine van 2 keer of meer; boven 10 keer, of boven 3 keer met bilirubine van 2 keer of meer, worden beide stopgezet.
• Nefritis en nierfunctiestoornis: creatininestijging van graad 2 of 3, uitstellen; graad 4, stopzetten.
• Endocriene aandoeningen: symptomatische schildklieraandoeningen of hypofysitis van graad 2 of 3, bijnierinsufficiëntie van graad 2 of diabetes van graad 3, uitstellen tot de symptomen zijn verdwenen (de behandeling kan worden voortgezet met hormoonvervanging zonder symptomen); schildklieraandoeningen, hypofysitis of diabetes van graad 4, en bijnierinsufficiëntie van graad 3 of 4, stopzetten.
• Huid: huiduitslag van graad 3, uitstellen; huiduitslag van graad 4, syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse, stopzetten.
• Myocarditis: graad 2, uitstellen; graad 3 of 4, stopzetten. Overlappend syndroom van myocarditis-myositis-myasthenia gravis: graad 2, uitstellen; graad 3 of 4, stopzetten.
• Andere immuungerelateerde reacties: eerste episode van graad 3, uitstellen. Stopzetten bij elke reactie van graad 4 of terugkerende reactie van graad 3, reacties van graad 2 of 3 die aanhouden ondanks aanpassing van de behandeling, of als de dosis corticosteroïd niet kan worden verlaagd tot 10 mg prednison of equivalent per dag.
• Met ipilimumab: als een van beide antilichamen wordt uitgesteld, wordt het andere ook uitgesteld; na een onderbreking kan ofwel de combinatie ofwel nivolumab alleen worden hervat. Bij chemotherapie kunnen de andere middelen worden voortgezet als er één wordt uitgesteld.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; de gegevens bij ernstige stoornis zijn te beperkt om conclusies te trekken.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; de gegevens bij ernstige stoornis zijn te beperkt. Met voorzichtigheid gebruiken bij ernstige stoornis (bilirubine boven 3 keer de bovengrens van normaal met elke AST).
• Kinderen en adolescenten: niet vastgesteld onder 18 jaar, behalve bij adolescenten van 12 jaar en ouder met melanoom of eerder onbehandeld Hodgkin-lymfoom, en bij patiënten van 5 jaar en ouder met recidiverend of refractair Hodgkin-lymfoom. Opdualag is niet vastgesteld onder 12 jaar.

Immuungerelateerde reacties

Immuungerelateerde reacties komen vaker voor wanneer nivolumab samen met ipilimumab wordt gegeven dan alleen, en komen met cabozantinib, brentuximab vedotin of AVD met vergelijkbare frequenties voor als met nivolumab alleen. Ze kunnen meerdere organen tegelijk aantasten en kunnen op elk moment beginnen, tijdens de behandeling of erna, dus patiënten moeten ten minste 5 maanden na de laatste dosis worden gemonitord. Bij vermoede reacties wordt de oorzaak bevestigd of worden andere oorzaken uitgesloten; afhankelijk van de ernst wordt de behandeling uitgesteld en worden corticosteroïden gegeven, die na verbetering gedurende ten minste 1 maand worden afgebouwd, omdat snel afbouwen de reactie kan doen terugkeren. Een niet-corticosteroïd immunosuppressivum wordt toegevoegd bij verslechtering of uitblijvende verbetering. Nivolumab wordt niet hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses nodig heeft. Observationele gegevens suggereren dat het risico op immuungerelateerde reacties hoger kan zijn bij patiënten met een bestaande auto-immuunziekte, bij wie de onderliggende ziekte vaak opvlamde (meestal licht).

Cardiale en pulmonale reacties bij combinaties

Cardiale en pulmonale voorvallen, waaronder longembolie, zijn gemeld bij combinatietherapie. Patiënten worden hierop gemonitord, evenals op tekenen van elektrolytstoornissen en dehydratie, en nivolumab met ipilimumab wordt definitief stopgezet bij levensbedreigende of terugkerende ernstige cardiale of pulmonale reacties.

Andere immuungerelateerde problemen

Afstoting van solide-orgaantransplantaten is na het in de handel brengen gemeld met PD-1-remmers, en de behandeling kan het risico bij transplantatieontvangers verhogen. Hemofagocytaire lymfohistiocytose is waargenomen; indien bevestigd wordt nivolumab stopgezet en de aandoening behandeld. Ernstige infusiereacties zijn mogelijk.

Hodgkin-lymfoom en stamceltransplantatie

Acute graft-versus-hostziekte en transplantatiegerelateerde mortaliteit zijn opgetreden bij patiënten met Hodgkin-lymfoom die na nivolumab een allogene stamceltransplantatie ondergingen. Na allogene transplantatie is met nivolumab snel optredende ernstige graft-versus-hostziekte gemeld, soms fataal, voornamelijk bij een voorgeschiedenis daarvan. Voordeel en risico moeten per geval worden afgewogen. Met AVD kwam neutropenie van graad 3 en 4 vaker voor, dus de bloedwaarden worden vóór elke kuur gecontroleerd en profylaxe met granulocytenkoloniestimulerende factor wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op febriele neutropenie, waaronder oudere volwassenen.

Selectie van patiënten

De PD-L1- en MSI/MMR-status moeten worden beoordeeld met een goed gevalideerde, robuuste methode. Bij melanoom verbetert de combinatie met ipilimumab de progressievrije overleving ten opzichte van nivolumab alleen uitsluitend bij patiënten met een lage tumorale PD-L1-expressie, en patiënten met snel progressieve ziekte moeten worden beoordeeld met het oog op het vertraagde begin van het effect.

Ziektespecifieke voorzorgsmaatregelen

• Vroege overlijdens: er traden binnen 3 maanden meer overlijdens op met nivolumab dan met docetaxel bij hoofd-halskanker; meer binnen 4 maanden met nivolumab plus ipilimumab dan met chemotherapie bij eerstelijns plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm; meer binnen 2,5 maanden met nivolumab dan met chemotherapie bij eerder behandeld plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm; en meer binnen 6 maanden met nivolumab plus ipilimumab dan met lenvatinib of sorafenib bij hepatocellulair carcinoom. Het vertraagde begin van het effect en slechte prognostische kenmerken moeten vóór de start worden afgewogen.
• Uit studies uitgesloten patiënten: baseline ECOG-performancescore van 2 of meer, actieve auto-immuunziekte, noodzaak van systemische immunosuppressie, onbehandelde of actieve hersenmetastasen en, afhankelijk van de indicatie, andere aandoeningen zoals symptomatische interstitiële longziekte. Met voorzichtigheid gebruiken in deze groepen na afweging van voordeel en risico.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm na chemotherapie: de meeste klinische gegevens zijn afkomstig van patiënten van Aziatische afkomst.
• Adenocarcinoom van de maag: patiënten met bekende HER2-positieve ziekte waren uitgesloten; in de hoofdstudie was de HER2-status bij 40,3% van de patiënten niet bepaald.

Natrium en polysorbaat 80

Elke ml bevat 2,5 mg natrium, wat neerkomt op 10 mg per injectieflacon van 4 ml, 25 mg per 10 ml, 30 mg per 12 ml en 60 mg per 24 ml, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet; verdunning met natriumchloride komt daar nog bij. Het geneesmiddel bevat 0,94; 2,14; 2,6 of 5,0 mg polysorbaat 80 per injectieflacon van 4, 10, 12 of 24 ml, wat allergische reacties kan veroorzaken. De oplossing voor injectie bevat 1,25 mg polysorbaat 80 per injectieflacon van 2,5 ml en 2,5 mg per injectieflacon van 5 ml.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: geen gegevens bij mensen. Dierstudies lieten embryofoetale toxiciteit zien, en nivolumab, een IgG4, kan de placenta passeren. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis.
• Borstvoeding: het is niet bekend of nivolumab in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding of de behandeling wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: niet onderzocht.

Patiëntenkaart en traceerbaarheid

De voorschrijver moet de risico’s van de behandeling met de patiënt bespreken en bij elk recept de patiëntenkaart meegeven. De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden geregistreerd.

Effecten op de rijvaardigheid

Nivolumab, alleen of met ipilimumab of andere middelen, kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege reacties zoals vermoeidheid moeten patiënten voorzichtig zijn totdat ze er zeker van zijn dat het hen niet beïnvloedt.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De ongeopende injectieflacon van het concentraat voor infusie kan bij gecontroleerde kamertemperatuur tot 25 °C bij kamerverlichting maximaal 48 uur worden bewaard. Houd de koudeketen tijdens transport en hantering ononderbroken. Zie Houdbaarheid voor bewaring na bereiding. Volg voor Opdualag de bewaarinstructies in de eigen SmPC.

• Ongeopende injectieflacon (Opdivo concentraat voor infusie en oplossing voor injectie): 3 jaar.
• Oplossing voor injectie overgebracht in een spuit: onmiddellijk gebruiken, omdat deze geen antimicrobieel conserveermiddel of bacteriostatisch middel bevat. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze maximaal 7 dagen in een koelkast bij 2–8 °C beschermd tegen licht en/of maximaal 8 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C) bij kamerverlichting worden bewaard; ze wordt weggegooid als deze limieten worden overschreden. Bij het bereiden van de spuit moet aseptisch worden gewerkt.
• Bereide infusie (onverdund of verdund): chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik, inclusief de infusietijd, is aangetoond gedurende 30 dagen bij 2–8 °C beschermd tegen licht en, binnen die periode, 24 uur bij maximaal 25 °C bij kamerverlichting, onverdund of verdund met natriumchloride 0,9%. Met glucose 5% is dat 7 dagen bij 2–8 °C en, binnen die periode, 8 uur bij maximaal 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de bereide oplossing onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaring, die normaal gesproken niet langer zou zijn dan 7 dagen bij 2–8 °C of 8 uur (van de totaal 7 dagen) bij kamertemperatuur (tot 25 °C).

Alleen op recept (Rx); de behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Opdivo en Opdualag worden als intraveneuze infusie in het ziekenhuis of de kliniek gegeven, en Opdivo oplossing voor injectie wordt door opgeleid personeel bereid en subcutaan geïnjecteerd, dus ze worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient, onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C.