Nirogacestato

O nirogacestato é um inibidor reversível e não competitivo da gama-secretase. Ao bloquear o passo proteolítico que ativa o recetor Notch, desativa a sinalização Notch, uma via que pode impulsionar o crescimento tumoral quando está desregulada.

Mecanismo de ação

• Inibição da gama-secretase: o nirogacestato bloqueia a ativação proteolítica do recetor Notch.
• Via Notch: o Notch desregulado pode ativar vias que contribuem para o crescimento tumoral, o que justifica o seu bloqueio.
• Exposição e hipofosfatemia: a DrugBank refere um risco mais elevado de hipofosfatemia de grau 3 com uma maior exposição ao nirogacestato.
• Eletrofisiologia cardíaca: numa análise baseada em modelos, o intervalo de confiança a 90% para a alteração média prevista do QTcF na concentração máxima esperada de doses supraterapêuticas manteve-se abaixo de 10 ms, pelo que não se associa à posologia terapêutica nenhum prolongamento do QTcF clinicamente significativo.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações máximas são atingidas cerca de 1,5 horas após uma dose oral. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 19,2% (intervalo 16,2–24,3%). A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 50 e 150 mg; o estado estacionário é atingido em cerca de 7 dias, com uma razão de acumulação de cerca de 1,5.
• Distribuição: cerca de 99,6% ligam-se às proteínas séricas in vitro (albumina e, com maior afinidade, glicoproteína ácida alfa-1). A razão sangue/plasma é de cerca de 0,5 e o volume de distribuição aparente nos doentes de cerca de 1430 l.
• Metabolismo: extenso, principalmente pelo CYP3A4; os metabolitos principais ou ativos in vivo não estão totalmente caracterizados. O nirogacestato é também um substrato da glicoproteína P.
• Eliminação: após uma dose radiomarcada em indivíduos saudáveis, foram recuperados cerca de 65% em 13 dias (38% nas fezes, 17% na urina e cerca de 10% do marcador recuperado no ar expirado); o fármaco inalterado correspondeu a menos de 0,01% da dose na urina e a menos de 0,5% nas fezes. A semivida terminal aparente é de cerca de 23 horas e a depuração oral aparente de cerca de 45 l/h.
• Populações especiais: no compromisso hepático moderado, a exposição total (AUC) não se alterou e a exposição máxima (Cmax) foi 28% menor, com um maior volume de distribuição e uma semivida mais longa. O compromisso renal não foi estudado num ensaio específico.

• Tumores desmoides: em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com tumores desmoides em progressão que requerem tratamento sistémico.

• Hipersensibilidade ao nirogacestato ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez.
• Mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção altamente eficaz.
• Amamentação.

As frequências baseiam-se em 88 doentes que receberam 150 mg duas vezes por dia durante uma mediana de 21,5 meses. As reações mais frequentes foram diarreia (85%), erupção cutânea (65%), toxicidade ovárica em mulheres com potencial para engravidar (60%), náuseas (59%), fadiga (50%), hipofosfatemia (50%), cefaleias (40%) e estomatite (40%). A reação grave mais frequente foi a toxicidade ovárica (menopausa prematura, 3%), e as reações de intensidade grave mais frequentes foram diarreia (16%) e hipofosfatemia (13%). O tratamento foi suspenso definitivamente devido a um acontecimento adverso em 19% dos doentes (principalmente diarreia 5%, toxicidade ovárica 5% e ALT aumentada 3%), interrompido em 59% e reduzido em 44%.

Muito frequentes (≥1/10): diarreia, náuseas, estomatite (incluindo ulceração da boca e dor na boca), boca seca, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea maculopapular e acneiforme), alopecia, foliculite, pele seca, prurido, hipofosfatemia, hipocaliemia, cefaleias, tonturas, proteinúria, glicosúria, eosinofilia, ALT aumentada, AST aumentada, toxicidade ovárica (incluindo insuficiência ovárica, menopausa prematura, amenorreia, menstruação irregular e afrontamentos), tosse, infeção das vias respiratórias superiores, dispneia, epistaxe, fadiga, estado gripal.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hidrosadenite, basiloma, carcinoma pavimentocelular (incluindo da pele), anomalia renal tubular, fratura óssea.

Os acontecimentos de grau 3–4 foram muito frequentes para a diarreia e a hipofosfatemia e frequentes para as náuseas, a estomatite, a erupção cutânea, a foliculite, a hidrosadenite, a hipocaliemia, o aumento da ALT e da AST e a fadiga. Dentro de cada grupo de frequência, o RCM enumera as reações por ordem decrescente de gravidade. As reações graves importantes são a toxicidade ovárica, a diarreia grave, as anomalias eletrolíticas, a elevação das enzimas hepáticas, os cancros da pele não-melanoma e a hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

O nirogacestato é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e é um substrato da glicoproteína P. Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

• Inibidores fortes e moderados do CYP3A4 (claritromicina, cetoconazol oral, itraconazol; eritromicina, fluconazol): o itraconazol aumentou 2,5 vezes a Cmax do nirogacestato e 8,2 vezes a AUC, e prevê-se que os inibidores moderados aumentem a exposição de forma clinicamente relevante. Evitar a associação e escolher alternativas sem inibição do CYP3A4 ou com inibição mínima. Se não existir nenhuma disponível, o Ogsiveo deve ser interrompido imediatamente durante todo o tempo em que o inibidor for administrado.
• Toranja e sumo de toranja: contêm inibidores do CYP3A4; devem ser evitados.
• Indutores fortes e moderados do CYP3A (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, hipericão; efavirenz, etravirina): prevê-se que reduzam a exposição e a eficácia. Evitá-los e selecionar alternativas com menor potencial de indução enzimática.
• Agentes redutores de acidez: a solubilidade do nirogacestato diminui acentuadamente acima de pH 6,0, pelo que estes agentes podem reduzir a sua biodisponibilidade. Os inibidores da bomba de protões e os bloqueadores H2 não são recomendados; se os agentes redutores de acidez não puderem ser evitados, os antiácidos podem ser espaçados, tomando o Ogsiveo 2 horas antes ou 2 horas depois do antiácido.
• Substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (ciclosporina, tacrolímus, digitoxina, varfarina, carbamazepina): não utilizar em conjunto. Num estudo com 95 mg uma vez por dia, o nirogacestato aumentou 1,3 vezes a Cmax do midazolam e 1,6 vezes a AUC; o efeito com 150 mg duas vezes por dia não foi estudado.
• Substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6: o nirogacestato pode induzir estas enzimas in vitro. Verificar se existe redução da eficácia do substrato; a sua dose pode necessitar de ajuste.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o nirogacestato reduz a sua eficácia, pelo que devem ser utilizados métodos contracetivos altamente eficazes.
• Substratos da glicoproteína P: sem inibição da P-gp clinicamente significativa (exposição ao dabigatrano inalterada).

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. O Ogsiveo é tomado por via oral, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser partidos, mastigados nem esmagados, e a toranja e o sumo de toranja devem ser evitados.

Dose recomendada

• 150 mg duas vezes por dia, uma dose de manhã e uma à noite. Esta dose não deve ser excedida.
• Continuar até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Dose esquecida: não tomar uma dose adicional; tomar a dose seguinte prescrita.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

Nas reações abaixo indicadas, o Ogsiveo é suspenso até que a reação se resolva para grau ≤1 ou para o valor inicial, sendo depois retomado com 100 mg duas vezes por dia:

• Diarreia: grau 3 persistente durante ≥3 dias apesar de terapêutica médica máxima.
• Reações dermatológicas: foliculite, erupção cutânea maculopapular ou hidrosadenite de grau 3.
• Eletrólitos: hipofosfatemia de grau 3 persistente durante ≥7 dias apesar de terapêutica de substituição máxima; hipocaliemia de grau 3 apesar de terapêutica de substituição máxima.
• Enzimas hepáticas: ALT ou AST ≥3 a 5 vezes o limite superior do normal (retomar quando estiverem abaixo de 3 vezes o limite superior ou no valor inicial). ALT ou AST acima de 5 vezes o limite superior exige a suspensão definitiva.
• Anafilaxia ou outra hipersensibilidade grave: suspensão definitiva.
• Outras reações graves ou com risco de vida: suspender até grau ≤1 ou ao valor inicial, retomar apenas com 100 mg duas vezes por dia e apenas depois de ponderar o benefício face à probabilidade de recorrência. Suspender definitivamente se uma reação grave ou com risco de vida voltar a ocorrer com a dose reduzida.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais; os dados clínicos neste grupo são limitados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; a administração não é recomendada no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; a administração não é recomendada no compromisso grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 2 aos 18 anos não foram estabelecidas. O Ogsiveo não deve ser utilizado desde o nascimento até menos de 2 anos de idade devido a potenciais preocupações de segurança relacionadas com o crescimento estrutural e funcional; não é possível recomendar qualquer posologia.

Diarreia

A diarreia é muito frequente. Os doentes devem ser monitorizados e tratados com medicamentos antidiarreicos. A diarreia de grau 3 que persista durante 3 dias ou mais apesar de terapêutica médica máxima exige a suspensão da dose e a retoma com 100 mg duas vezes por dia.

Reações dermatológicas

Foram notificadas erupção cutânea maculopapular, foliculite e hidrosadenite. Os doentes devem ser monitorizados durante todo o tratamento e tratados conforme clinicamente indicado; as reações de grau 3 exigem a interrupção da dose e a retoma com 100 mg duas vezes por dia.

Toxicidade ovárica

A toxicidade ovárica, identificada por níveis anormais de hormonas reprodutivas ou por sintomas perimenopáusicos, foi notificada em 75% das mulheres com potencial para engravidar no estudo DeFi e resolveu-se durante o tratamento em 79% delas. Após a suspensão do tratamento, resolveu-se em todas as mulheres para as quais existem dados de seguimento (todas exceto duas de 27). O efeito na fertilidade humana é desconhecido e os dados em animais sugerem que a fertilidade feminina pode estar diminuída. As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas deste risco antes do início e monitorizadas quanto a alterações da regularidade menstrual e a sintomas de deficiência de estrogénios, como afrontamentos, suores noturnos e secura vaginal.

Anomalias eletrolíticas

A hipofosfatemia e a hipocaliemia são muito frequentes. O fosfato e o potássio devem ser monitorizados regularmente e repostos conforme necessário. Suspender a dose na hipofosfatemia de grau 3 com duração de 7 dias ou mais, ou na hipocaliemia de grau 3, apesar de terapêutica de substituição máxima.

Anomalias hepáticas

Foram notificados aumentos da ALT e da AST. Os testes da função hepática devem ser monitorizados regularmente. Suspender a dose se a ALT ou a AST estiver entre 3 e 5 vezes o limite superior do normal; suspender definitivamente acima de 5 vezes.

Cancro da pele não-melanoma

Foram notificados basiloma e carcinoma pavimentocelular. A pele deve ser examinada antes do tratamento e por rotina durante o tratamento. Os casos são tratados de acordo com a prática clínica e o tratamento pode continuar sem ajuste da dose.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de iniciar o tratamento. Deve ser considerada a realização de testes durante o tratamento se desenvolverem amenorreia. O nirogacestato pode causar danos fetais e está contraindicado na gravidez; se uma doente engravidar, o tratamento deve ser interrompido. No estudo DeFi, foi notificado um aborto espontâneo por uma mulher que engravidou durante o tratamento.
• Contraceção nas mulheres: contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose, utilizando pelo menos um método altamente eficaz (como um dispositivo intrauterino) ou dois métodos complementares, incluindo um método de barreira. Desconhece-se se o nirogacestato reduz a eficácia dos contracetivos hormonais. As mulheres não devem doar óvulos durante este período.
• Contraceção nos homens: os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose, e não devem doar esperma durante este período.
• Amamentação: contraindicada. Não existem dados sobre a passagem para o leite; as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: não estudada em seres humanos; os dados em animais sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar diminuída.

Excipientes

Os comprimidos contêm lactose; os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Contêm também amarelo sunset FCF (E110), que pode causar reações alérgicas. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio.

Efeito sobre a condução

O Ogsiveo não tem influência ou tem uma influência insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Uma vez que podem ocorrer fadiga e tonturas, os doentes com estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou operar máquinas.

Conservar abaixo de 25 °C. Não é necessária refrigeração. Os comprimidos de 50 mg são fornecidos em frascos com fecho de segurança para crianças e os de 100 mg e 150 mg em blisters; podem não ser comercializadas todas as apresentações.

2 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O Ogsiveo é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.