Нирогацестат

Нирогацестат — обратимый неконкурентный ингибитор гамма-секретазы. Блокируя протеолитический этап, активирующий рецептор Notch, он отключает передачу сигнала Notch — путь, который при нарушении регуляции может стимулировать рост опухоли.

Механизм действия

• Ингибирование гамма-секретазы: нирогацестат блокирует протеолитическую активацию рецептора Notch.
• Путь Notch: нарушение регуляции Notch может активировать пути, способствующие росту опухоли, что и служит обоснованием его блокады.
• Экспозиция и гипофосфатемия: DrugBank сообщает о более высоком риске гипофосфатемии 3-й степени при более высокой экспозиции нирогацестата.
• Электрофизиология сердца: в модельном анализе 90 % доверительный интервал прогнозируемого среднего изменения QTcF при ожидаемой пиковой концентрации супратерапевтических доз оставался ниже 10 мс, поэтому с терапевтическим дозированием не связано клинически значимое удлинение QTcF.

Фармакокинетика

• Всасывание: пиковые концентрации достигаются примерно через 1,5 часа после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 19,2 % (диапазон 16,2–24,3 %). Экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 150 мг; равновесное состояние достигается примерно за 7 дней, при коэффициенте накопления около 1,5.
• Распределение: около 99,6 % связано с белками сыворотки in vitro (альбумин и, с большим сродством, альфа-1-кислый гликопротеин). Отношение концентрации в крови к концентрации в плазме составляет около 0,5, а кажущийся объём распределения у пациентов — около 1 430 л.
• Метаболизм: интенсивно метаболизируется, главным образом при участии CYP3A4; основные или активные метаболиты in vivo охарактеризованы не полностью. Нирогацестат также является субстратом P-гликопротеина.
• Выведение: после приёма радиоактивно меченой дозы здоровыми добровольцами около 65 % было выявлено в течение 13 дней (38 % — с калом, 17 % — с мочой и около 10 % выявленной метки — в выдыхаемом воздухе); неизменённый препарат составлял менее 0,01 % дозы в моче и менее 0,5 % в кале. Кажущийся терминальный период полувыведения составляет около 23 часов, а кажущийся пероральный клиренс — около 45 л/ч.
• Особые группы пациентов: при умеренной печёночной недостаточности общая экспозиция (AUC) не изменилась, а пиковая экспозиция (Cmax) была на 28 % ниже, при большем объёме распределения и более длительном периоде полувыведения. Почечная недостаточность в специальном исследовании не изучалась.

• Десмоидные опухоли: в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующими десмоидными опухолями, требующими системного лечения.

• Гиперчувствительность к нирогацестату или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.
• Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание.

Частоты основаны на данных 88 пациентов, получавших 150 мг два раза в сутки при медиане длительности лечения 21,5 месяца. Наиболее частыми реакциями были диарея (85 %), сыпь (65 %), токсичность для яичников у женщин детородного возраста (60 %), тошнота (59 %), утомляемость (50 %), гипофосфатемия (50 %), головная боль (40 %) и стоматит (40 %). Наиболее частой серьёзной реакцией была токсичность для яичников (преждевременная менопауза, 3 %), а наиболее частыми тяжёлыми реакциями — диарея (16 %) и гипофосфатемия (13 %). Лечение было окончательно прекращено из-за нежелательного явления у 19 % пациентов (в основном диарея 5 %, токсичность для яичников 5 % и повышение АЛТ 3 %), прервано у 59 % и проводилось в сниженной дозе у 44 %.

Очень частые (≥1/10): диарея, тошнота, стоматит (включая изъязвление слизистой оболочки рта и боль во рту), сухость во рту, сыпь (включая макулопапулёзную и акнеформную сыпь), алопеция, фолликулит, сухость кожи, зуд, гипофосфатемия, гипокалиемия, головная боль, головокружение, протеинурия, глюкозурия, эозинофилия, повышение АЛТ, повышение АСТ, токсичность для яичников (включая недостаточность яичников, преждевременную менопаузу, аменорею, нерегулярные менструации и приливы), кашель, инфекция верхних дыхательных путей, одышка, носовое кровотечение, утомляемость, гриппоподобное заболевание.

Частые (≥1/100 до <1/10): гидраденит, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак (включая рак кожи), заболевание почечных канальцев, перелом кости.

События 3–4-й степени были очень частыми при диарее и гипофосфатемии и частыми при тошноте, стоматите, сыпи, фолликулите, гидрадените, гипокалиемии, повышении АЛТ и АСТ и утомляемости. Внутри каждой группы частоты SmPC перечисляет реакции в порядке убывания серьёзности. Важными серьёзными реакциями являются токсичность для яичников, тяжёлая диарея, нарушения электролитного баланса, повышение уровня печёночных ферментов, немеланомные виды рака кожи и гиперчувствительность, включая анафилаксию.

Нирогацестат метаболизируется главным образом CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина. Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

• Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол внутрь, итраконазол; эритромицин, флуконазол): итраконазол увеличивал Cmax нирогацестата в 2,5 раза, а AUC — в 8,2 раза, а умеренные ингибиторы, как ожидается, клинически значимо повышают экспозицию. Следует избегать этой комбинации и выбирать альтернативы без ингибирования CYP3A4 или с минимальным ингибированием. Если альтернативы нет, Ogsiveo следует немедленно прервать на всё время применения ингибитора.
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок: содержат ингибиторы CYP3A4; их следует избегать.
• Сильные и умеренные индукторы CYP3A (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, зверобой; эфавиренз, этравирин): ожидается снижение экспозиции и эффективности. Их следует избегать и выбирать альтернативы с меньшим потенциалом индукции ферментов.
• Средства, снижающие кислотность: растворимость нирогацестата резко падает при pH выше 6,0, поэтому такие средства могут снижать его биодоступность. Ингибиторы протонной помпы и блокаторы H2-рецепторов не рекомендуются; если избежать применения средств, снижающих кислотность, невозможно, антациды можно разнести по времени, принимая Ogsiveo за 2 часа до или через 2 часа после антацида.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (циклоспорин, такролимус, дигитоксин, варфарин, карбамазепин): не применять одновременно. В исследовании с дозой 95 мг один раз в сутки нирогацестат увеличивал Cmax мидазолама в 1,3 раза, а AUC — в 1,6 раза; эффект при дозе 150 мг два раза в сутки не изучался.
• Субстраты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6: нирогацестат может индуцировать эти ферменты in vitro. Следует контролировать возможное снижение эффективности субстрата; может потребоваться коррекция его дозы.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли нирогацестат их эффективность, поэтому необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции.
• Субстраты P-гликопротеина: клинически значимого ингибирования P-gp нет (экспозиция дабигатрана не изменилась).

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Ogsiveo принимают внутрь независимо от приёма пищи. Таблетки нельзя ломать, разжёвывать или раздавливать; следует избегать грейпфрута и грейпфрутового сока.

Рекомендуемая доза

• 150 мг два раза в сутки, одна доза утром и одна вечером. Эту дозу превышать нельзя.
• Продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Пропущенная доза: не принимать дополнительную дозу; принять следующую назначенную дозу.

Коррекция дозы при побочных эффектах

При перечисленных ниже реакциях приём Ogsiveo приостанавливают до тех пор, пока реакция не уменьшится до степени ≤1 или до исходного уровня, а затем возобновляют в дозе 100 мг два раза в сутки:

• Диарея: 3-й степени, сохраняющаяся ≥3 дней несмотря на максимальную медикаментозную терапию.
• Кожные реакции: фолликулит, макулопапулёзная сыпь или гидраденит 3-й степени.
• Электролиты: гипофосфатемия 3-й степени, сохраняющаяся ≥7 дней несмотря на максимальное восполнение; гипокалиемия 3-й степени несмотря на максимальное восполнение.
• Печёночные ферменты: АЛТ или АСТ в ≥3–5 раз выше верхней границы нормы (возобновить, когда они станут ниже 3-кратной верхней границы нормы или вернутся к исходному уровню). АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы требуют окончательной отмены.
• Анафилаксия или другая тяжёлая гиперчувствительность: окончательная отмена.
• Другие тяжёлые или жизнеугрожающие реакции: приостановить до степени ≤1 или до исходного уровня, возобновить только в дозе 100 мг два раза в сутки и только после оценки пользы в сопоставлении с вероятностью рецидива. Окончательно отменить, если тяжёлая или жизнеугрожающая реакция повторится на сниженной дозе.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется; клинические данные в этой группе ограничены.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; применение не рекомендуется при тяжёлой недостаточности.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; применение не рекомендуется при тяжёлой недостаточности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 2 до 18 лет не установлены. Ogsiveo нельзя применять от рождения до возраста младше 2 лет из-за потенциальных опасений по безопасности, связанных со структурным и функциональным ростом; рекомендовать режим дозирования невозможно.

Диарея

Диарея возникает очень часто. За пациентами следует наблюдать и лечить их противодиарейными средствами. Диарея 3-й степени, сохраняющаяся 3 дня и более несмотря на максимальную медикаментозную терапию, требует приостановить приём и возобновить его в дозе 100 мг два раза в сутки.

Кожные реакции

Сообщалось о макулопапулёзной сыпи, фолликулите и гидрадените. За пациентами следует наблюдать на протяжении всего лечения и проводить терапию по клиническим показаниям; реакции 3-й степени требуют прерывания приёма и возобновления в дозе 100 мг два раза в сутки.

Токсичность для яичников

Токсичность для яичников, выявляемая по отклонениям уровней репродуктивных гормонов или по перименопаузальным симптомам, отмечалась у 75 % женщин детородного возраста в исследовании DeFi и разрешилась во время лечения у 79 % из них. После прекращения лечения она разрешилась у всех женщин, по которым есть данные последующего наблюдения (у всех, кроме двух из 27). Влияние на фертильность у человека неизвестно, а данные на животных позволяют предположить, что фертильность у женщин может нарушаться. Женщин детородного возраста следует до начала лечения проинформировать об этом риске и наблюдать за ними для выявления изменений регулярности менструаций и симптомов дефицита эстрогенов, таких как приливы, ночная потливость и сухость влагалища.

Электролитные нарушения

Гипофосфатемия и гипокалиемия возникают очень часто. Уровни фосфата и калия следует регулярно контролировать и при необходимости восполнять. Приём следует приостановить при гипофосфатемии 3-й степени, длящейся 7 дней и более, или гипокалиемии 3-й степени несмотря на максимальное восполнение.

Печёночные нарушения

Сообщалось о повышении АЛТ и АСТ. Показатели функции печени следует регулярно контролировать. Приём приостанавливают при АЛТ или АСТ, превышающих верхнюю границу нормы в 3–5 раз; при превышении более чем в 5 раз лечение прекращают окончательно.

Немеланомные виды рака кожи

Сообщалось о базальноклеточном и плоскоклеточном раке. Кожу следует осматривать до начала лечения и регулярно в ходе лечения. Такие случаи ведут в соответствии с клинической практикой, а лечение можно продолжать без коррекции дозы.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: женщины детородного возраста перед началом лечения должны получить отрицательный результат теста на беременность. При развитии аменореи следует рассмотреть проведение теста во время лечения. Нирогацестат может причинить вред плоду и противопоказан при беременности; если пациентка беременеет, лечение необходимо прекратить. В исследовании DeFi сообщалось о самопроизвольном аборте у женщины, которая забеременела во время лечения.
• Контрацепция у женщин: высокоэффективная контрацепция во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы с использованием как минимум одного высокоэффективного метода (например, внутриматочной спирали) или двух взаимодополняющих методов, включая барьерный метод. Неизвестно, снижает ли нирогацестат эффективность гормональных контрацептивов. В этот период женщинам не следует быть донорами яйцеклеток.
• Контрацепция у мужчин: пациенты мужского пола, партнёрши которых — женщины детородного возраста, должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы и не должны быть донорами спермы в этот период.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Данных о проникновении в грудное молоко нет; женщинам нельзя кормить грудью во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы.
• Фертильность: у человека не изучалась; данные на животных позволяют предположить, что фертильность у мужчин и женщин может нарушаться.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу; пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы их принимать не следует. Они также содержат краситель солнечный закат жёлтый FCF (E110), который может вызывать аллергические реакции. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ogsiveo не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку могут возникать утомляемость и головокружение, пациентам с этими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Хранить при температуре ниже 25 °C. Охлаждение не требуется. Таблетки по 50 мг поставляются во флаконах с защитой от вскрытия детьми, а таблетки по 100 мг и 150 мг — в блистерах; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Ogsiveo принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.