Nirogacestat

Nirogacestat ist ein reversibler, nicht kompetitiver Inhibitor der Gamma-Sekretase. Indem es den proteolytischen Schritt blockiert, der den Notch-Rezeptor aktiviert, schaltet es die Notch-Signalübertragung ab, einen Signalweg, der bei Dysregulation das Tumorwachstum antreiben kann.

Wirkmechanismus

• Gamma-Sekretase-Hemmung: Nirogacestat blockiert die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors.
• Notch-Signalweg: Ein dysreguliertes Notch kann Signalwege aktivieren, die zum Tumorwachstum beitragen; dies ist die Begründung für seine Blockade.
• Exposition und Hypophosphatämie: DrugBank berichtet über ein höheres Risiko einer Hypophosphatämie vom Grad 3 bei höherer Nirogacestat-Exposition.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer modellbasierten Analyse blieb das 90-%-Konfidenzintervall für die vorhergesagte mittlere Änderung der QTcF bei der erwarteten Spitzenkonzentration supratherapeutischer Dosen unter 10 ms, sodass mit der therapeutischen Dosierung keine klinisch signifikante QTcF-Verlängerung verbunden ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Spitzenkonzentrationen werden etwa 1,5 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 19,2 % (Bereich 16,2–24,3 %). Die Exposition steigt zwischen 50 und 150 mg proportional zur Dosis an; der Steady State wird nach etwa 7 Tagen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 1,5.
• Verteilung: Etwa 99,6 % sind in vitro an Serumproteine gebunden (Albumin und, mit höherer Affinität, saures Alpha-1-Glykoprotein). Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,5 und das scheinbare Verteilungsvolumen bei Patienten etwa 1.430 l.
• Metabolismus: umfassend metabolisiert, hauptsächlich über CYP3A4; wesentliche oder aktive Metaboliten in vivo sind nicht vollständig charakterisiert. Nirogacestat ist außerdem ein Substrat von P-Glykoprotein.
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten Dosis bei gesunden Probanden wurden innerhalb von 13 Tagen etwa 65 % wiedergefunden (38 % in den Fäzes, 17 % im Urin und etwa 10 % der wiedergefundenen Markierung in der Ausatemluft); unverändertes Arzneimittel machte im Urin weniger als 0,01 % der Dosis und in den Fäzes weniger als 0,5 % aus. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt etwa 23 Stunden und die scheinbare orale Clearance etwa 45 l/h.
• Besondere Patientengruppen: Bei mäßiger Leberfunktionsstörung blieb die Gesamtexposition (AUC) unverändert und die Spitzenexposition (Cmax) war um 28 % niedriger, bei größerem Verteilungsvolumen und längerer Halbwertszeit. Eine Nierenfunktionsstörung wurde nicht in einer speziellen Studie untersucht.

• Desmoidtumoren: als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern.

• Überempfindlichkeit gegen Nirogacestat oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Stillzeit.

Die Häufigkeiten beruhen auf 88 Patienten, die 150 mg zweimal täglich über eine mediane Dauer von 21,5 Monaten erhielten. Die häufigsten Reaktionen waren Diarrhö (85 %), Ausschlag (65 %), Funktionsstörungen der Eierstöcke bei Frauen im gebärfähigen Alter (60 %), Übelkeit (59 %), Ermüdung (50 %), Hypophosphatämie (50 %), Kopfschmerzen (40 %) und Stomatitis (40 %). Die häufigste schwerwiegende Reaktion war die Funktionsstörung der Eierstöcke (vorzeitige Menopause, 3 %), und die häufigsten schweren Reaktionen waren Diarrhö (16 %) und Hypophosphatämie (13 %). Die Behandlung wurde bei 19 % der Patienten wegen eines unerwünschten Ereignisses dauerhaft abgebrochen (hauptsächlich Diarrhö 5 %, Funktionsstörung der Eierstöcke 5 % und erhöhte ALT 3 %), bei 59 % unterbrochen und bei 44 % reduziert.

Sehr häufig (≥1/10): Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis (einschließlich Mundulzeration und Mundschmerzen), Mundtrockenheit, Ausschlag (einschließlich makulo-papulösem und akneiformem Ausschlag), Alopezie, Follikulitis, trockene Haut, Pruritus, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Proteinurie, Glykosurie, Eosinophilie, erhöhte ALT, erhöhte AST, Funktionsstörung der Eierstöcke (einschließlich Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitiger Menopause, Amenorrhö, menstrueller Unregelmäßigkeit und Hitzewallungen), Husten, Infektion der oberen Atemwege, Dyspnoe, Epistaxis, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hidradenitis, Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom (einschließlich der Haut), Nierentubuluserkrankung, Knochenfraktur.

Ereignisse vom Grad 3–4 waren bei Diarrhö und Hypophosphatämie sehr häufig und bei Übelkeit, Stomatitis, Ausschlag, Follikulitis, Hidradenitis, Hypokaliämie, erhöhter ALT und AST sowie Ermüdung häufig. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe führt die Fachinformation die Reaktionen in der Reihenfolge abnehmender Schwere auf. Die wichtigen schwerwiegenden Reaktionen sind Funktionsstörung der Eierstöcke, schwere Diarrhö, Elektrolytanomalien, Erhöhung der Leberenzyme, nichtmelanozytärer Hautkrebs und Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie.

Nirogacestat wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

• Starke und mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, orales Ketoconazol, Itraconazol; Erythromycin, Fluconazol): Itraconazol erhöhte die Cmax von Nirogacestat um das 2,5-Fache und die AUC um das 8,2-Fache, und von mittelstarken Inhibitoren wird erwartet, dass sie die Exposition in klinisch relevanter Weise erhöhen. Die Kombination ist zu vermeiden; es sind Alternativen ohne oder mit nur minimaler CYP3A4-Hemmung zu wählen. Ist keine verfügbar, ist Ogsiveo sofort zu unterbrechen, solange der Inhibitor angewendet wird.
• Grapefruit und Grapefruitsaft: enthalten CYP3A4-Inhibitoren; sie sind zu vermeiden.
• Starke und mittelstarke CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut; Efavirenz, Etravirin): Es wird erwartet, dass sie die Exposition und die Wirksamkeit verringern. Sie sind zu vermeiden, und es sind Alternativen mit geringerem Potenzial zur Enzyminduktion zu wählen.
• Säuresenkende Wirkstoffe: Die Löslichkeit von Nirogacestat nimmt oberhalb eines pH-Werts von 6,0 steil ab, sodass diese Wirkstoffe seine Bioverfügbarkeit verringern können. Protonenpumpenhemmer und H2-Blocker werden nicht empfohlen; lassen sich säuresenkende Wirkstoffe nicht vermeiden, können Antazida zeitlich versetzt eingenommen werden, indem Ogsiveo 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen wird.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Ciclosporin, Tacrolimus, Digitoxin, Warfarin, Carbamazepin): nicht gleichzeitig anwenden. In einer Studie mit 95 mg einmal täglich erhöhte Nirogacestat die Cmax von Midazolam um das 1,3-Fache und die AUC um das 1,6-Fache; die Wirkung bei 150 mg zweimal täglich wurde nicht untersucht.
• CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate: Nirogacestat kann diese Enzyme in vitro induzieren. Auf eine verminderte Wirksamkeit des Substrats ist zu achten; seine Dosis muss gegebenenfalls angepasst werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Nirogacestat ihre Wirksamkeit verringert; daher müssen hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden.
• P-Glykoprotein-Substrate: keine klinisch relevante P-gp-Hemmung (die Dabigatran-Exposition blieb unverändert).

Die Behandlung sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien eingeleitet und überwacht werden. Ogsiveo wird oral mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen, zerkaut oder zerdrückt werden, und Grapefruit und Grapefruitsaft sollten vermieden werden.

Empfohlene Dosis

• 150 mg zweimal täglich, eine Dosis morgens und eine abends. Diese Dosis darf nicht überschritten werden.
• Weiter anwenden bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Vergessene Dosis: keine zusätzliche Dosis einnehmen; die nächste verordnete Dosis einnehmen.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Bei den folgenden Reaktionen wird Ogsiveo ausgesetzt, bis die Reaktion auf Grad ≤1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist, und dann mit 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen:

• Diarrhö: Grad 3, der trotz maximaler medizinischer Therapie ≥3 Tage anhält.
• Dermatologische Reaktionen: Follikulitis, makulo-papulöser Ausschlag oder Hidradenitis vom Grad 3.
• Elektrolyte: Hypophosphatämie vom Grad 3, die trotz maximaler Ersatztherapie ≥7 Tage anhält; Hypokaliämie vom Grad 3 trotz maximaler Ersatztherapie.
• Leberenzyme: ALT oder AST vom ≥3- bis 5-Fachen der oberen Normgrenze (Wiederaufnahme, sobald sie unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze oder beim Ausgangswert liegen). ALT oder AST über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze erfordert den dauerhaften Abbruch.
• Anaphylaxie oder andere schwere Überempfindlichkeit: dauerhafter Abbruch.
• Andere schwere oder lebensbedrohliche Reaktionen: aussetzen, bis Grad ≤1 oder der Ausgangswert erreicht ist, nur mit 100 mg zweimal täglich wieder aufnehmen, und zwar erst nach Abwägung des Nutzens gegen die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens. Dauerhaft abbrechen, wenn eine schwere oder lebensbedrohliche Reaktion bei der reduzierten Dosis erneut auftritt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter; die klinischen Daten in dieser Gruppe sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; die Verabreichung wird bei schwerer Funktionsstörung nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; die Verabreichung wird bei schwerer Funktionsstörung nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit im Alter von 2 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Ogsiveo darf von der Geburt bis zu einem Alter unter 2 Jahren wegen potenzieller Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem strukturellen und funktionellen Wachstum nicht angewendet werden; es kann keine Dosierung empfohlen werden.

Diarrhö

Diarrhö ist sehr häufig. Die Patienten sollten überwacht und mit Antidiarrhoika behandelt werden. Eine Diarrhö vom Grad 3, die trotz maximaler medizinischer Therapie 3 Tage oder länger anhält, erfordert das Aussetzen der Dosis und die Wiederaufnahme mit 100 mg zweimal täglich.

Dermatologische Reaktionen

Über makulo-papulösen Ausschlag, Follikulitis und Hidradenitis wurde berichtet. Die Patienten sollten während der gesamten Behandlung überwacht und nach klinischer Indikation behandelt werden; Reaktionen vom Grad 3 erfordern eine Dosisunterbrechung und die Wiederaufnahme mit 100 mg zweimal täglich.

Funktionsstörung der Eierstöcke

Funktionsstörungen der Eierstöcke, festgestellt anhand abnormer Fortpflanzungshormonspiegel oder perimenopausaler Symptome, wurden in der DeFi-Studie bei 75 % der Frauen im gebärfähigen Alter berichtet und bildeten sich bei 79 % von ihnen während der Behandlung zurück. Nach Beendigung der Behandlung bildeten sie sich bei allen Frauen zurück, für die Daten zur Nachbeobachtung vorliegen (alle bis auf zwei von 27). Die Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt, und Tierdaten legen nahe, dass die weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn über dieses Risiko aufgeklärt und auf Veränderungen der Regelmäßigkeit der Menstruation sowie auf Symptome eines Östrogenmangels wie Hitzewallungen, nächtliche Schweißausbrüche und vaginale Trockenheit überwacht werden.

Elektrolytanomalien

Hypophosphatämie und Hypokaliämie sind sehr häufig. Phosphat und Kalium sollten regelmäßig kontrolliert und bei Bedarf ersetzt werden. Bei einer Hypophosphatämie vom Grad 3, die 7 Tage oder länger anhält, oder bei einer Hypokaliämie vom Grad 3 ist die Dosis trotz maximaler Ersatztherapie auszusetzen.

Anomalien der Leberwerte

Über Erhöhungen der ALT und AST wurde berichtet. Die Leberfunktionstests sollten regelmäßig kontrolliert werden. Bei ALT oder AST vom 3- bis 5-Fachen der oberen Normgrenze ist die Dosis auszusetzen; bei mehr als dem 5-Fachen ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Über Basalzell- und Plattenepithelkarzinome wurde berichtet. Die Haut sollte vor der Behandlung und routinemäßig während der Behandlung untersucht werden. Die Fälle werden nach der klinischen Praxis behandelt, und die Behandlung kann ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Ein Test während der Behandlung sollte erwogen werden, wenn eine Amenorrhö auftritt. Nirogacestat kann den Fetus schädigen und ist in der Schwangerschaft kontraindiziert; wird eine Patientin schwanger, muss die Behandlung abgebrochen werden. In der DeFi-Studie wurde von einer Frau, die während der Behandlung schwanger wurde, ein Spontanabort berichtet.
• Empfängnisverhütung bei Frauen: hochwirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis, mit mindestens einer hochwirksamen Methode (zum Beispiel einem Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzenden Methoden, darunter eine Barrieremethode. Es ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Frauen sollten in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
• Empfängnisverhütung bei Männern: Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Sperma spenden.
• Stillzeit: kontraindiziert. Es liegen keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vor; Frauen dürfen während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: beim Menschen nicht untersucht; Tierdaten legen nahe, dass die männliche und die weibliche Fertilität beeinträchtigt sein können.

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten Lactose; Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseunverträglichkeit, vollständigem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Sie enthalten außerdem Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Ogsiveo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da Ermüdung und Schwindelgefühl auftreten können, sollten Patienten mit diesen Symptomen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unter 25 °C lagern. Eine Kühlung ist nicht erforderlich. Die 50-mg-Tabletten werden in Flaschen mit kindersicherem Verschluss und die 100-mg- und 150-mg-Tabletten in Blisterpackungen geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

2 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Krebstherapie. Ogsiveo wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.