Нірогацестат

Нірогацестат — оборотний неконкурентний інгібітор гамма-секретази. Блокуючи протеолітичний етап, що активує рецептор Notch, він вимикає передачу сигналу Notch — шлях, який за порушення регуляції може стимулювати ріст пухлини.

Механізм дії

• Пригнічення гамма-секретази: нірогацестат блокує протеолітичну активацію рецептора Notch.
• Шлях Notch: порушення регуляції Notch може активувати шляхи, які сприяють росту пухлини, і саме це є обґрунтуванням його блокади.
• Експозиція та гіпофосфатемія: DrugBank повідомляє про вищий ризик гіпофосфатемії 3-го ступеня при вищій експозиції нірогацестату.
• Електрофізіологія серця: у модельному аналізі 90 % довірчий інтервал прогнозованої середньої зміни QTcF при очікуваній піковій концентрації супратерапевтичних доз залишався нижче 10 мс, тому з терапевтичним дозуванням не пов’язане клінічно значуще подовження QTcF.

Фармакокінетика

• Всмоктування: пікові концентрації досягаються приблизно через 1,5 години після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить близько 19,2 % (діапазон 16,2–24,3 %). Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 150 мг; рівноважний стан досягається приблизно за 7 днів, при коефіцієнті накопичення близько 1,5.
• Розподіл: близько 99,6 % зв’язано з білками сироватки in vitro (альбумін і, з більшою афінністю, альфа-1-кислий глікопротеїн). Відношення концентрації в крові до концентрації в плазмі становить близько 0,5, а позірний об’єм розподілу в пацієнтів — близько 1 430 л.
• Метаболізм: інтенсивно метаболізується, переважно за участю CYP3A4; основні або активні метаболіти in vivo охарактеризовані не повністю. Нірогацестат також є субстратом P-глікопротеїну.
• Виведення: після прийому радіоактивно міченої дози здоровими добровольцями близько 65 % було виявлено протягом 13 днів (38 % — з калом, 17 % — із сечею та близько 10 % виявленої мітки — у видихуваному повітрі); незмінений препарат становив менше 0,01 % дози в сечі та менше 0,5 % у калі. Позірний термінальний період напіввиведення становить близько 23 годин, а позірний пероральний кліренс — близько 45 л/год.
• Особливі групи пацієнтів: при помірній печінковій недостатності загальна експозиція (AUC) не змінилася, а пікова експозиція (Cmax) була на 28 % нижчою, при більшому об’ємі розподілу та довшому періоді напіввиведення. Ниркова недостатність у спеціальному дослідженні не вивчалася.

• Десмоїдні пухлини: як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із прогресуючими десмоїдними пухлинами, що потребують системного лікування.

• Гіперчутливість до нірогацестату або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність.
• Жінки дітородного віку, які не використовують високоефективну контрацепцію.
• Грудне вигодовування.

Частоти ґрунтуються на даних 88 пацієнтів, які отримували 150 мг двічі на добу при медіані тривалості лікування 21,5 місяця. Найчастішими реакціями були діарея (85 %), висип (65 %), токсичність для яєчників у жінок дітородного віку (60 %), нудота (59 %), втома (50 %), гіпофосфатемія (50 %), головний біль (40 %) та стоматит (40 %). Найчастішою серйозною реакцією була токсичність для яєчників (передчасна менопауза, 3 %), а найчастішими тяжкими реакціями — діарея (16 %) та гіпофосфатемія (13 %). Лікування було остаточно припинено через небажану подію у 19 % пацієнтів (переважно діарея 5 %, токсичність для яєчників 5 % та підвищення АЛТ 3 %), перервано у 59 % і проводилося в зниженій дозі у 44 %.

Дуже часті (≥1/10): діарея, нудота, стоматит (включно з виразками в ротовій порожнині та болем у роті), сухість у роті, висип (включно з макулопапульозним та акнеподібним висипом), алопеція, фолікуліт, сухість шкіри, свербіж, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, головний біль, запаморочення, протеїнурія, глюкозурія, еозинофілія, підвищення АЛТ, підвищення АСТ, токсичність для яєчників (включно з недостатністю яєчників, передчасною менопаузою, аменореєю, нерегулярними менструаціями та припливами), кашель, інфекція верхніх дихальних шляхів, задишка, носова кровотеча, втома, грипоподібне захворювання.

Часті (≥1/100 до <1/10): гідраденіт, базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак (включно зі шкірним), захворювання ниркових канальців, перелом кістки.

Події 3–4-го ступеня були дуже частими при діареї та гіпофосфатемії і частими при нудоті, стоматиті, висипі, фолікуліті, гідраденіті, гіпокаліємії, підвищенні АЛТ та АСТ і втомі. У межах кожної групи частоти SmPC перелічує реакції в порядку зменшення серйозності. Важливими серйозними реакціями є токсичність для яєчників, тяжка діарея, порушення електролітного балансу, підвищення рівня печінкових ферментів, немеланомні види раку шкіри та гіперчутливість, включно з анафілаксією.

Нірогацестат метаболізується переважно CYP3A4 і є субстратом P-глікопротеїну. Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

• Сильні та помірні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, кетоконазол внутрішньо, ітраконазол; еритроміцин, флуконазол): ітраконазол збільшував Cmax нірогацестату в 2,5 раза, а AUC — у 8,2 раза, а помірні інгібітори, як очікується, клінічно значущо підвищують експозицію. Слід уникати цієї комбінації та обирати альтернативи без пригнічення CYP3A4 або з мінімальним пригніченням. Якщо альтернативи немає, Ogsiveo слід негайно перервати на весь час застосування інгібітора.
• Грейпфрут і грейпфрутовий сік: містять інгібітори CYP3A4; їх слід уникати.
• Сильні та помірні індуктори CYP3A (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, фенобарбітал, звіробій; ефавіренз, етравірин): очікується зниження експозиції та ефективності. Їх слід уникати та обирати альтернативи з меншим потенціалом індукції ферментів.
• Засоби, що знижують кислотність: розчинність нірогацестату різко знижується при pH вище 6,0, тому такі засоби можуть зменшувати його біодоступність. Інгібітори протонної помпи та блокатори H2-рецепторів не рекомендуються; якщо уникнути застосування засобів, що знижують кислотність, неможливо, антациди можна рознести за часом, приймаючи Ogsiveo за 2 години до або через 2 години після антациду.
• Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (циклоспорин, такролімус, дигітоксин, варфарин, карбамазепін): не застосовувати одночасно. У дослідженні з дозою 95 мг один раз на добу нірогацестат збільшував Cmax мідазоламу в 1,3 раза, а AUC — в 1,6 раза; ефект при дозі 150 мг двічі на добу не вивчався.
• Субстрати CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2B6: нірогацестат може індукувати ці ферменти in vitro. Слід контролювати можливе зниження ефективності субстрату; може знадобитися корекція його дози.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує нірогацестат їхню ефективність, тому необхідно використовувати високоефективні методи контрацепції.
• Субстрати P-глікопротеїну: клінічно значущого пригнічення P-gp немає (експозиція дабігатрану не змінилася).

Лікування повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Ogsiveo приймають внутрішньо незалежно від прийому їжі. Таблетки не можна ламати, розжовувати чи подрібнювати; слід уникати грейпфрута та грейпфрутового соку.

Рекомендована доза

• 150 мг двічі на добу, одна доза вранці та одна ввечері. Цю дозу перевищувати не можна.
• Продовжувати до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Пропущена доза: не приймати додаткову дозу; прийняти наступну призначену дозу.

Корекція дози при побічних ефектах

При перелічених нижче реакціях прийом Ogsiveo призупиняють, доки реакція не зменшиться до ступеня ≤1 або до вихідного рівня, після чого відновлюють у дозі 100 мг двічі на добу:

• Діарея: 3-го ступеня, що зберігається ≥3 днів попри максимальну медикаментозну терапію.
• Шкірні реакції: фолікуліт, макулопапульозний висип або гідраденіт 3-го ступеня.
• Електроліти: гіпофосфатемія 3-го ступеня, що зберігається ≥7 днів попри максимальне відновлення; гіпокаліємія 3-го ступеня попри максимальне відновлення.
• Печінкові ферменти: АЛТ або АСТ у ≥3–5 разів вище верхньої межі норми (відновити, коли вони стануть нижчими за 3-кратну верхню межу норми або повернуться до вихідного рівня). АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми потребують остаточної відміни.
• Анафілаксія або інша тяжка гіперчутливість: остаточна відміна.
• Інші тяжкі або життєзагрозливі реакції: призупинити до ступеня ≤1 або до вихідного рівня, відновлювати лише в дозі 100 мг двічі на добу та лише після зіставлення користі з імовірністю рецидиву. Остаточно скасувати, якщо тяжка або життєзагрозлива реакція повториться на зниженій дозі.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози у пацієнтів віком 65 років і старших не потрібна; клінічні дані в цій групі обмежені.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; застосування не рекомендується при тяжкій недостатності.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; застосування не рекомендується при тяжкій недостатності.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці від 2 до 18 років не встановлені. Ogsiveo не можна застосовувати від народження до віку молодше 2 років через потенційні занепокоєння щодо безпеки, пов’язані зі структурним і функціональним ростом; рекомендувати режим дозування неможливо.

Діарея

Діарея виникає дуже часто. За пацієнтами слід спостерігати та лікувати їх протидіарейними засобами. Діарея 3-го ступеня, що зберігається 3 дні й довше попри максимальну медикаментозну терапію, потребує призупинення прийому та його відновлення в дозі 100 мг двічі на добу.

Шкірні реакції

Повідомлялося про макулопапульозний висип, фолікуліт і гідраденіт. За пацієнтами слід спостерігати протягом усього лікування та проводити терапію за клінічними показаннями; реакції 3-го ступеня потребують переривання прийому та відновлення в дозі 100 мг двічі на добу.

Токсичність для яєчників

Токсичність для яєчників, що виявляється за відхиленнями рівнів репродуктивних гормонів або за перименопаузальними симптомами, відзначалася у 75 % жінок дітородного віку в дослідженні DeFi і минула під час лікування у 79 % з них. Після припинення лікування вона минула у всіх жінок, щодо яких є дані подальшого спостереження (у всіх, крім двох із 27). Вплив на фертильність у людини невідомий, а дані на тваринах дозволяють припустити, що фертильність у жінок може порушуватися. Жінок дітородного віку слід до початку лікування поінформувати про цей ризик і спостерігати за ними для виявлення змін регулярності менструацій та симптомів дефіциту естрогенів, таких як припливи, нічна пітливість і сухість піхви.

Електролітні порушення

Гіпофосфатемія та гіпокаліємія виникають дуже часто. Рівні фосфату й калію слід регулярно контролювати та за потреби відновлювати. Прийом слід призупинити при гіпофосфатемії 3-го ступеня, що триває 7 днів і довше, або гіпокаліємії 3-го ступеня попри максимальне відновлення.

Печінкові порушення

Повідомлялося про підвищення АЛТ та АСТ. Показники функції печінки слід регулярно контролювати. Прийом призупиняють при АЛТ або АСТ, що перевищують верхню межу норми в 3–5 разів; при перевищенні більш ніж у 5 разів лікування припиняють остаточно.

Немеланомні види раку шкіри

Повідомлялося про базальноклітинний і плоскоклітинний рак. Шкіру слід оглядати до початку лікування та регулярно під час лікування. Такі випадки ведуть відповідно до клінічної практики, а лікування можна продовжувати без корекції дози.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність: жінки дітородного віку перед початком лікування повинні мати негативний результат тесту на вагітність. У разі розвитку аменореї слід розглянути проведення тесту під час лікування. Нірогацестат може завдати шкоди плоду та протипоказаний при вагітності; якщо пацієнтка вагітніє, лікування необхідно припинити. У дослідженні DeFi повідомлялося про самовільний аборт у жінки, яка завагітніла під час лікування.
• Контрацепція в жінок: високоефективна контрацепція під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози з використанням принаймні одного високоефективного методу (наприклад, внутрішньоматкового засобу) або двох взаємодоповнювальних методів, включно з бар’єрним методом. Невідомо, чи знижує нірогацестат ефективність гормональних контрацептивів. У цей період жінкам не слід бути донорами яйцеклітин.
• Контрацепція в чоловіків: пацієнти чоловічої статі, партнерки яких — жінки дітородного віку, повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози й не повинні бути донорами сперми в цей період.
• Грудне вигодовування: протипоказане. Даних щодо проникнення в грудне молоко немає; жінкам не можна годувати груддю під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози.
• Фертильність: у людини не вивчалася; дані на тваринах дозволяють припустити, що фертильність у чоловіків і жінок може порушуватися.

Допоміжні речовини

Таблетки містять лактозу; пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози їх приймати не слід. Вони також містять барвник жовтий захід сонця FCF (E110), який може спричиняти алергічні реакції. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ogsiveo не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Оскільки можуть виникати втома та запаморочення, пацієнтам із цими симптомами слід дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Зберігати при температурі нижче 25 °C. Охолодження не потрібне. Таблетки по 50 мг постачаються у флаконах із захистом від відкривання дітьми, а таблетки по 100 мг і 150 мг — у блістерах; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Ogsiveo приймають удома, тому його постачають пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.