Nirogacestat

Nirogacestat jest odwracalnym, niekompetycyjnym inhibitorem gamma-sekretazy. Blokując etap proteolityczny, który aktywuje receptor Notch, wyłącza sygnalizację Notch, szlak mogący napędzać wzrost guza, gdy jest rozregulowany.

Mechanizm działania

• Hamowanie gamma-sekretazy: nirogacestat blokuje proteolityczną aktywację receptora Notch.
• Szlak Notch: rozregulowany Notch może aktywować szlaki przyczyniające się do wzrostu guza, co stanowi uzasadnienie jego blokowania.
• Ekspozycja i hipofosfatemia: DrugBank podaje większe ryzyko hipofosfatemii stopnia 3. przy większej ekspozycji na nirogacestat.
• Elektrofizjologia serca: w analizie opartej na modelu 90% przedział ufności dla przewidywanej średniej zmiany QTcF przy oczekiwanym stężeniu maksymalnym dawek ponadterapeutycznych pozostał poniżej 10 ms, dlatego z dawkowaniem terapeutycznym nie wiąże się klinicznie istotne wydłużenie QTcF.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: stężenia szczytowe osiągane są około 1,5 godziny po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność wynosi około 19,2% (zakres 16,2–24,3%). Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 50 do 150 mg; stan stacjonarny osiągany jest po około 7 dniach, przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 1,5.
• Dystrybucja: około 99,6% wiąże się z białkami surowicy in vitro (albumina i, z większym powinowactwem, alfa-1-kwaśna glikoproteina). Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi około 0,5, a pozorna objętość dystrybucji u pacjentów około 1430 l.
• Metabolizm: rozległy, głównie z udziałem CYP3A4; główne lub aktywne metabolity in vivo nie zostały w pełni scharakteryzowane. Nirogacestat jest również substratem glikoproteiny P.
• Eliminacja: po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie zdrowym osobom w ciągu 13 dni odzyskano około 65% (38% w kale, 17% w moczu i około 10% odzyskanego znacznika w powietrzu wydychanym); niezmieniony lek stanowił mniej niż 0,01% dawki w moczu i mniej niż 0,5% w kale. Pozorny końcowy okres półtrwania wynosi około 23 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym około 45 l/h.
• Szczególne grupy pacjentów: w umiarkowanej niewydolności wątroby całkowita ekspozycja (AUC) nie uległa zmianie, a ekspozycja szczytowa (Cmax) była o 28% mniejsza, przy większej objętości dystrybucji i dłuższym okresie półtrwania. Niewydolności nerek nie badano w odrębnym badaniu.

• Guzy desmoidalne: w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującymi guzami desmoidalnymi, którzy wymagają leczenia ogólnoustrojowego.

• Nadwrażliwość na nirogacestat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża.
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią.

Częstości oparto na danych od 88 pacjentów, którzy otrzymywali 150 mg dwa razy na dobę przez medianę 21,5 miesiąca. Najczęstszymi reakcjami były biegunka (85%), wysypka (65%), toksyczny wpływ na jajniki u kobiet w wieku rozrodczym (60%), nudności (59%), zmęczenie (50%), hipofosfatemia (50%), ból głowy (40%) i zapalenie jamy ustnej (40%). Najczęstszą poważną reakcją był toksyczny wpływ na jajniki (przedwczesna menopauza, 3%), a najczęstszymi ciężkimi reakcjami były biegunka (16%) i hipofosfatemia (13%). Leczenie zostało trwale przerwane z powodu zdarzenia niepożądanego u 19% pacjentów (głównie biegunka 5%, toksyczny wpływ na jajniki 5% i zwiększona aktywność AlAT 3%), przerwano je czasowo u 59% i zmniejszono dawkę u 44%.

Bardzo częste (≥1/10): biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej i ból jamy ustnej), suchość w jamie ustnej, wysypka (w tym wysypka plamisto-grudkowa i trądzikopodobna), łysienie, zapalenie mieszków włosowych, sucha skóra, świąd, hipofosfatemia, hipokaliemia, ból głowy, zawroty głowy, białkomocz, glikozuria, eozynofilia, zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, toksyczny wpływ na jajniki (w tym niewydolność jajników, przedwczesna menopauza, brak miesiączki, nieregularne miesiączkowanie i uderzenia gorąca), kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, duszność, krwawienie z nosa, zmęczenie, choroba grypopodobna.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie gruczołów potowych, rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy (w tym skóry), zaburzenia kanalików nerkowych, złamanie kości.

Zdarzenia stopnia 3.–4. występowały bardzo często w przypadku biegunki i hipofosfatemii oraz często w przypadku nudności, zapalenia jamy ustnej, wysypki, zapalenia mieszków włosowych, zapalenia gruczołów potowych, hipokaliemii, zwiększonej aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenia. W obrębie każdej grupy częstości SmPC wymienia reakcje w kolejności malejącej ciężkości. Do ważnych poważnych reakcji należą toksyczny wpływ na jajniki, ciężka biegunka, zaburzenia elektrolitowe, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nowotwory skóry inne niż czerniak oraz nadwrażliwość, w tym anafilaksja.

Nirogacestat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, ketokonazol doustny, itrakonazol; erytromycyna, flukonazol): itrakonazol zwiększał Cmax nirogacestatu 2,5-krotnie, a AUC 8,2-krotnie, a w przypadku umiarkowanych inhibitorów oczekuje się istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji. Należy unikać tego skojarzenia i wybierać alternatywy bez hamowania lub z minimalnym hamowaniem CYP3A4. Jeśli żadna nie jest dostępna, Ogsiveo należy natychmiast przerwać na cały czas podawania inhibitora.
• Grejpfrut i sok grejpfrutowy: zawierają inhibitory CYP3A4; należy ich unikać.
• Silne i umiarkowane induktory CYP3A (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny; efawirenz, etrawiryna): oczekuje się zmniejszenia ekspozycji i skuteczności. Należy ich unikać i wybierać alternatywy o mniejszym potencjale indukcji enzymatycznej.
• Leki zmniejszające kwaśność: rozpuszczalność nirogacestatu gwałtownie maleje powyżej pH 6,0, dlatego leki te mogą zmniejszać jego biodostępność. Inhibitory pompy protonowej i blokery H2 nie są zalecane; jeśli nie można uniknąć leków zmniejszających kwaśność, leki zobojętniające można stosować w odstępach czasu, przyjmując Ogsiveo 2 godziny przed lub 2 godziny po leku zobojętniającym.
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (cyklosporyna, takrolimus, digitoksyna, warfaryna, karbamazepina): nie stosować jednocześnie. W badaniu z dawką 95 mg raz na dobę nirogacestat zwiększał Cmax midazolamu 1,3-krotnie, a AUC 1,6-krotnie; wpływ przy dawce 150 mg dwa razy na dobę nie był badany.
• Substraty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6: nirogacestat może indukować te enzymy in vitro. Należy sprawdzać, czy nie dochodzi do zmniejszenia skuteczności substratu; może być konieczne dostosowanie jego dawki.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy nirogacestat zmniejsza ich skuteczność, dlatego należy stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
• Substraty glikoproteiny P: brak klinicznie istotnego hamowania P-gp (ekspozycja na dabigatran bez zmian).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Ogsiveo przyjmuje się doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletek nie wolno łamać, żuć ani kruszyć, a grejpfruta i soku grejpfrutowego należy unikać.

Zalecana dawka

• 150 mg dwa razy na dobę, jedna dawka rano i jedna wieczorem. Tej dawki nie wolno przekraczać.
• Kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Pominięta dawka: nie przyjmować dodatkowej dawki; przyjąć kolejną przepisaną dawkę.

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych

W przypadku poniższych reakcji Ogsiveo wstrzymuje się do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤1 lub do wartości wyjściowej, a następnie wznawia w dawce 100 mg dwa razy na dobę:

• Biegunka: stopnia 3. utrzymująca się przez ≥3 dni mimo maksymalnego leczenia farmakologicznego.
• Reakcje skórne: zapalenie mieszków włosowych, wysypka plamisto-grudkowa lub zapalenie gruczołów potowych stopnia 3.
• Elektrolity: hipofosfatemia stopnia 3. utrzymująca się przez ≥7 dni mimo maksymalnej terapii zastępczej; hipokaliemia stopnia 3. mimo maksymalnej terapii zastępczej.
• Enzymy wątrobowe: AlAT lub AspAT wynoszące ≥3 do 5 razy górną granicę normy (wznowić po zmniejszeniu poniżej 3-krotności górnej granicy normy lub do wartości wyjściowej). AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy wymaga trwałego odstawienia.
• Anafilaksja lub inna ciężka nadwrażliwość: trwałe odstawienie.
• Inne ciężkie lub zagrażające życiu reakcje: wstrzymać do stopnia ≤1 lub do wartości wyjściowej, wznowić wyłącznie w dawce 100 mg dwa razy na dobę i dopiero po rozważeniu korzyści w stosunku do prawdopodobieństwa nawrotu. Trwale odstawić, jeśli ciężka lub zagrażająca życiu reakcja nawróci przy zmniejszonej dawce.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; dane kliniczne w tej grupie są ograniczone.
• Niewydolność nerek: bez dostosowania dawki w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności; podawanie nie jest zalecane w ciężkiej niewydolności.
• Niewydolność wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności; podawanie nie jest zalecane w ciężkiej niewydolności.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w wieku od 2 do 18 lat. Produktu Ogsiveo nie wolno stosować od urodzenia do wieku poniżej 2 lat z powodu potencjalnych obaw dotyczących bezpieczeństwa związanych ze wzrostem strukturalnym i czynnościowym; nie można zalecić dawkowania.

Biegunka

Biegunka występuje bardzo często. Pacjentów należy monitorować i leczyć lekami przeciwbiegunkowymi. Biegunka stopnia 3. utrzymująca się przez 3 dni lub dłużej mimo maksymalnego leczenia farmakologicznego wymaga wstrzymania dawki i wznowienia w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Reakcje skórne

Zgłaszano wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie mieszków włosowych i zapalenie gruczołów potowych. Pacjentów należy monitorować przez cały czas leczenia i postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; reakcje stopnia 3. wymagają przerwania dawkowania i wznowienia w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Toksyczny wpływ na jajniki

Toksyczny wpływ na jajniki, rozpoznawany na podstawie nieprawidłowych stężeń hormonów rozrodczych lub objawów okołomenopauzalnych, był zgłaszany u 75% kobiet w wieku rozrodczym w badaniu DeFi i ustąpił w trakcie leczenia u 79% z nich. Po zakończeniu leczenia ustąpił u wszystkich kobiet, dla których dostępne są dane z obserwacji (wszystkie oprócz dwóch z 27). Wpływ na płodność u ludzi nie jest znany, a dane z badań na zwierzętach sugerują, że płodność kobiet może być zaburzona. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym ryzyku przed rozpoczęciem leczenia i monitorować pod kątem zmian regularności miesiączek oraz objawów niedoboru estrogenów, takich jak uderzenia gorąca, poty nocne i suchość pochwy.

Zaburzenia elektrolitowe

Hipofosfatemia i hipokaliemia występują bardzo często. Stężenia fosforanów i potasu należy regularnie kontrolować i w razie potrzeby uzupełniać. Dawkę należy wstrzymać w przypadku hipofosfatemii stopnia 3. trwającej 7 dni lub dłużej albo hipokaliemii stopnia 3. mimo maksymalnej terapii zastępczej.

Zaburzenia wątroby

Zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. Wyniki badań czynności wątroby należy regularnie kontrolować. Dawkę należy wstrzymać, gdy AlAT lub AspAT wynosi 3 do 5 razy górną granicę normy; powyżej 5-krotności należy trwale odstawić lek.

Nowotwory skóry inne niż czerniak

Zgłaszano raka podstawnokomórkowego i raka płaskonabłonkowego. Skórę należy zbadać przed leczeniem i rutynowo w trakcie leczenia. Przypadki leczy się zgodnie z praktyką kliniczną, a leczenie można kontynuować bez dostosowania dawki.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku wystąpienia braku miesiączki należy rozważyć wykonanie testu w trakcie leczenia. Nirogacestat może powodować uszkodzenie płodu i jest przeciwwskazany w ciąży; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie należy przerwać. W badaniu DeFi zgłoszono poronienie samoistne u kobiety, która zaszła w ciążę w trakcie leczenia.
• Antykoncepcja u kobiet: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki, z zastosowaniem co najmniej jednej wysoce skutecznej metody (takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna) lub dwóch metod uzupełniających się, w tym metody barierowej. Nie wiadomo, czy nirogacestat zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W tym okresie kobiety nie powinny oddawać komórek jajowych.
• Antykoncepcja u mężczyzn: pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki oraz nie powinni w tym okresie oddawać nasienia.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Brak danych dotyczących przenikania do mleka; kobiety nie mogą karmić piersią w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: nie badano u ludzi; dane z badań na zwierzętach sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę; pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy lub zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Zawierają również żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcje alergiczne. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ogsiveo nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ mogą wystąpić zmęczenie i zawroty głowy, pacjenci z tymi objawami powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywanie w lodówce nie jest konieczne. Tabletki 50 mg dostarczane są w butelkach z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, a tabletki 100 mg i 150 mg w blistrach; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), wystawioną przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej. Ogsiveo przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.