Nirogacestat

Nirogacestat è un inibitore reversibile e non competitivo della gamma-secretasi. Bloccando la fase proteolitica che attiva il recettore Notch, disattiva la segnalazione di Notch, una via che può favorire la crescita tumorale quando è disregolata.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della gamma-secretasi: nirogacestat blocca l’attivazione proteolitica del recettore Notch.
• Via di Notch: un Notch disregolato può attivare vie che contribuiscono alla crescita tumorale, il che giustifica il suo blocco.
• Esposizione e ipofosfatemia: DrugBank riporta un rischio maggiore di ipofosfatemia di grado 3 con una maggiore esposizione a nirogacestat.
• Elettrofisiologia cardiaca: in un’analisi basata su modelli, l’intervallo di confidenza al 90% per la variazione media prevista del QTcF alla concentrazione di picco attesa di dosi sovraterapeutiche è rimasto al di sotto di 10 ms, quindi con la posologia terapeutica non è associato alcun prolungamento clinicamente significativo del QTcF.

Farmacocinetica

• Assorbimento: le concentrazioni di picco vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 19,2% (intervallo 16,2–24,3%). L’esposizione aumenta in proporzione alla dose tra 50 e 150 mg; lo stato stazionario viene raggiunto in circa 7 giorni, con un rapporto di accumulo di circa 1,5.
• Distribuzione: circa il 99,6% è legato alle proteine sieriche in vitro (albumina e, con maggiore affinità, glicoproteina acida alfa-1). Il rapporto sangue/plasma è di circa 0,5 e il volume di distribuzione apparente nei pazienti di circa 1.430 l.
• Metabolismo: esteso, principalmente tramite il CYP3A4; i metaboliti principali o attivi in vivo non sono completamente caratterizzati. Nirogacestat è anche un substrato della glicoproteina P.
• Eliminazione: dopo una dose radiomarcata in soggetti sani, circa il 65% è stato recuperato entro 13 giorni (38% nelle feci, 17% nelle urine e circa il 10% del marcatore recuperato nell’aria espirata); il farmaco immodificato era inferiore allo 0,01% della dose nelle urine e allo 0,5% nelle feci. L’emivita terminale apparente è di circa 23 ore e la clearance orale apparente di circa 45 l/h.
• Popolazioni particolari: nella compromissione epatica moderata l’esposizione totale (AUC) è rimasta invariata e l’esposizione di picco (Cmax) è risultata inferiore del 28%, con un volume di distribuzione maggiore e un’emivita più lunga. La compromissione renale non è stata studiata in uno studio dedicato.

• Tumori desmoidi: in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione che richiedono un trattamento sistemico.

• Ipersensibilità a nirogacestat o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione altamente efficace.
• Allattamento.

Le frequenze si basano su 88 pazienti trattati con 150 mg due volte al giorno per una durata mediana di 21,5 mesi. Le reazioni più comuni sono state diarrea (85%), eruzione cutanea (65%), tossicità ovarica nelle donne in età fertile (60%), nausea (59%), affaticamento (50%), ipofosfatemia (50%), cefalea (40%) e stomatite (40%). La reazione grave più frequente è stata la tossicità ovarica (menopausa precoce, 3%) e le reazioni severe più comuni sono state diarrea (16%) e ipofosfatemia (13%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di un evento avverso nel 19% dei pazienti (principalmente diarrea 5%, tossicità ovarica 5% e aumento della ALT 3%), sospeso nel 59% e ridotto nel 44%.

Molto comuni (≥1/10): diarrea, nausea, stomatite (inclusi ulcerazione della bocca e dolore orale), bocca secca, eruzione cutanea (inclusa eruzione cutanea maculopapulare e acneiforme), alopecia, follicolite, pelle secca, prurito, ipofosfatemia, ipokaliemia, cefalea, capogiro, proteinuria, glicosuria, eosinofilia, aumento della ALT, aumento della AST, tossicità ovarica (inclusi insufficienza ovarica, menopausa precoce, amenorrea, mestruazione irregolare e vampate di calore), tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, dispnea, epistassi, affaticamento, sintomi influenzali.

Comuni (≥1/100, <1/10): idrosadenite, carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose (incluso quello della cute), nefropatia tubulare, frattura ossea.

Gli eventi di grado 3–4 sono stati molto comuni per diarrea e ipofosfatemia e comuni per nausea, stomatite, eruzione cutanea, follicolite, idrosadenite, ipokaliemia, aumento di ALT e AST e affaticamento. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, il RCP elenca le reazioni in ordine di gravità decrescente. Le reazioni gravi importanti sono la tossicità ovarica, la diarrea severa, le anomalie elettrolitiche, l’aumento degli enzimi epatici, i tumori cutanei non melanocitari e l’ipersensibilità, compresa l’anafilassi.

Nirogacestat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della glicoproteina P. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

• Forti e moderati inibitori del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazolo orale, itraconazolo; eritromicina, fluconazolo): itraconazolo ha aumentato di 2,5 volte la Cmax di nirogacestat e di 8,2 volte l’AUC, e si prevede che gli inibitori moderati aumentino l’esposizione in modo clinicamente rilevante. Evitare l’associazione e scegliere alternative senza inibizione del CYP3A4 o con inibizione minima. Se non ne è disponibile alcuna, Ogsiveo deve essere interrotto immediatamente per tutto il tempo in cui viene somministrato l’inibitore.
• Pompelmo e succo di pompelmo: contengono inibitori del CYP3A4; da evitare.
• Forti e moderati induttori del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni; efavirenz, etravirina): si prevede che riducano l’esposizione e l’efficacia. Evitarli e scegliere alternative con minore potenziale di induzione enzimatica.
• Agenti che riducono l’acidità: la solubilità di nirogacestat diminuisce bruscamente al di sopra di pH 6,0, quindi questi agenti possono ridurne la biodisponibilità. Gli inibitori della pompa protonica e i bloccanti di H2 non sono raccomandati; se gli agenti che riducono l’acidità non possono essere evitati, gli antiacidi possono essere distanziati assumendo Ogsiveo 2 ore prima o 2 ore dopo l’antiacido.
• Substrati del CYP3A4 con indici terapeutici stretti (ciclosporina, tacrolimus, digitossina, warfarin, carbamazepina): non usare insieme. In uno studio con 95 mg una volta al giorno, nirogacestat ha aumentato di 1,3 volte la Cmax di midazolam e di 1,6 volte l’AUC; l’effetto a 150 mg due volte al giorno non è stato studiato.
• Substrati del CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6: nirogacestat può indurre questi enzimi in vitro. Verificare l’eventuale riduzione dell’efficacia del substrato; potrebbe essere necessario aggiustarne la dose.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se nirogacestat ne riduca l’efficacia, quindi devono essere utilizzati metodi contraccettivi altamente efficaci.
• Substrati della glicoproteina P: nessuna inibizione della P-gp clinicamente significativa (esposizione a dabigatran invariata).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Ogsiveo si assume per via orale, con o senza cibo. Le compresse non devono essere spezzate, masticate né frantumate, e il pompelmo e il succo di pompelmo devono essere evitati.

Dose raccomandata

• 150 mg due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera. Questa dose non deve essere superata.
• Continuare fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Dose dimenticata: non assumere una dose aggiuntiva; assumere la dose successiva prescritta.

Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

Per le reazioni seguenti, Ogsiveo viene sospeso fino a quando la reazione si risolve a grado ≤1 o al basale, poi ripreso a 100 mg due volte al giorno:

• Diarrea: grado 3 persistente per ≥3 giorni nonostante la terapia medica massima.
• Reazioni dermatologiche: follicolite, eruzione cutanea maculopapulare o idrosadenite di grado 3.
• Elettroliti: ipofosfatemia di grado 3 persistente per ≥7 giorni nonostante la terapia sostitutiva massima; ipokaliemia di grado 3 nonostante la terapia sostitutiva massima.
• Enzimi epatici: ALT o AST ≥3 fino a 5 volte il limite superiore della norma (riprendere quando sono inferiori a 3 volte il limite superiore o al basale). ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore richiedono l’interruzione definitiva.
• Anafilassi o altra ipersensibilità grave: interruzione definitiva.
• Altre reazioni gravi o potenzialmente letali: sospendere fino a grado ≤1 o al basale, riprendere solo a 100 mg due volte al giorno e solo dopo aver valutato il beneficio rispetto alla probabilità di recidiva. Interrompere definitivamente se una reazione grave o potenzialmente letale si ripresenta alla dose ridotta.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni; i dati clinici in questo gruppo sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; la somministrazione non è raccomandata nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; la somministrazione non è raccomandata nella compromissione grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia da 2 a 18 anni non sono state stabilite. Ogsiveo non deve essere usato dalla nascita fino a meno di 2 anni di età a causa di potenziali problemi di sicurezza legati alla crescita strutturale e funzionale; non è possibile raccomandare alcuna posologia.

Diarrea

La diarrea è molto comune. I pazienti devono essere monitorati e trattati con medicinali antidiarroici. La diarrea di grado 3 che persiste per 3 giorni o più nonostante la terapia medica massima richiede di sospendere la dose e di riprendere a 100 mg due volte al giorno.

Reazioni dermatologiche

Sono stati segnalati eruzione cutanea maculopapulare, follicolite e idrosadenite. I pazienti devono essere monitorati durante tutto il trattamento e gestiti secondo l’indicazione clinica; le reazioni di grado 3 richiedono un’interruzione della dose e la ripresa a 100 mg due volte al giorno.

Tossicità ovarica

La tossicità ovarica, individuata da livelli anomali degli ormoni riproduttivi o da sintomi perimenopausali, è stata segnalata nel 75% delle donne in età fertile nello studio DeFi ed è regredita durante il trattamento nel 79% di esse. Dopo l’interruzione del trattamento è regredita in tutte le donne per le quali esistono dati di follow-up (tutte tranne due su 27). L’effetto sulla fertilità umana non è noto e i dati sugli animali suggeriscono che la fertilità femminile possa essere compromessa. Le donne in età fertile devono essere informate di questo rischio prima di iniziare il trattamento e monitorate per rilevare variazioni della regolarità mestruale e sintomi di carenza di estrogeni come vampate di calore, sudorazioni notturne e secchezza vaginale.

Anomalie elettrolitiche

L’ipofosfatemia e l’ipokaliemia sono molto comuni. Fosfato e potassio devono essere monitorati regolarmente e integrati secondo necessità. Sospendere la dose in caso di ipofosfatemia di grado 3 della durata di 7 giorni o più, o di ipokaliemia di grado 3, nonostante la terapia sostitutiva massima.

Anomalie epatiche

Sono stati segnalati aumenti di ALT e AST. I test di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente. Sospendere la dose per ALT o AST da 3 a 5 volte il limite superiore della norma; interrompere definitivamente oltre 5 volte.

Tumori cutanei non melanocitari

Sono stati segnalati carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose. La cute deve essere esaminata prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. I casi vengono gestiti secondo la pratica clinica e il trattamento può proseguire senza aggiustamento della dose.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare. Si deve considerare l’esecuzione di test durante il trattamento se sviluppano amenorrea. Nirogacestat può causare danni al feto ed è controindicato in gravidanza; se una paziente inizia una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto. Nello studio DeFi una donna che aveva concepito durante il trattamento ha segnalato un aborto spontaneo.
• Contraccezione nelle donne: contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose, utilizzando almeno un metodo altamente efficace (come un dispositivo intrauterino) o due metodi complementari, compreso un metodo di barriera. Non è noto se nirogacestat riduca l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le donne non devono donare ovociti durante questo periodo.
• Contraccezione negli uomini: i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose e non devono donare sperma durante questo periodo.
• Allattamento: controindicato. Non esistono dati sul passaggio nel latte; le donne non devono allattare durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non studiata nell’uomo; i dati sugli animali suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa.

Eccipienti

Le compresse contengono lattosio; i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Contengono inoltre giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Ogsiveo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché possono verificarsi affaticamento e capogiro, i pazienti con questi sintomi devono prestare attenzione quando guidano o utilizzano macchinari.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Non è necessaria la refrigerazione. Le compresse da 50 mg sono fornite in flaconi con chiusura a prova di bambino e quelle da 100 mg e 150 mg in blister; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

2 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nella terapia antitumorale. Ogsiveo viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura dietro prescrizione.