Nirogacestat

Nirogacestat is een reversibele, niet-competitieve remmer van gamma-secretase. Door de proteolytische stap te blokkeren die de Notch-receptor activeert, schakelt het de Notch-signalering uit, een route die tumorgroei kan aandrijven wanneer deze ontregeld is.

Werkingsmechanisme

• Gamma-secretaseremming: nirogacestat blokkeert de proteolytische activering van de Notch-receptor.
• Notch-route: ontregeld Notch kan routes activeren die bijdragen aan tumorgroei, wat de reden is om het te blokkeren.
• Blootstelling en hypofosfatemie: DrugBank meldt een hoger risico op graad 3 hypofosfatemie bij een hogere blootstelling aan nirogacestat.
• Cardiale elektrofysiologie: in een op modellen gebaseerde analyse bleef het 90%-betrouwbaarheidsinterval voor de voorspelde gemiddelde verandering in QTcF bij de verwachte piekconcentratie van supratherapeutische doses onder 10 ms, dus met therapeutische dosering is geen klinisch significante QTcF-verlenging geassocieerd.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekconcentraties worden ongeveer 1,5 uur na een orale dosis bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 19,2% (bereik 16,2–24,3%). De blootstelling neemt tussen 50 en 150 mg evenredig met de dosis toe; steady state wordt in ongeveer 7 dagen bereikt, met een accumulatieratio van ongeveer 1,5.
• Distributie: ongeveer 99,6% is in vitro gebonden aan serumeiwitten (albumine en, met grotere affiniteit, alfa-1-zuur glycoproteïne). De bloed-plasmaratio is ongeveer 0,5 en het schijnbare distributievolume bij patiënten ongeveer 1.430 l.
• Metabolisme: uitgebreid gemetaboliseerd, vooral via CYP3A4; belangrijke of actieve metabolieten in vivo zijn niet volledig gekarakteriseerd. Nirogacestat is ook een substraat van P-glycoproteïne.
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte dosis bij gezonde proefpersonen werd ongeveer 65% binnen 13 dagen teruggevonden (38% in de feces, 17% in de urine en ongeveer 10% van het teruggevonden label in uitgeademde lucht); onveranderd geneesmiddel was minder dan 0,01% van de dosis in de urine en minder dan 0,5% in de feces. De schijnbare terminale halfwaardetijd is ongeveer 23 uur en de schijnbare orale klaring ongeveer 45 l/u.
• Speciale patiëntengroepen: bij matige leverfunctiestoornis was de totale blootstelling (AUC) onveranderd en de piekblootstelling (Cmax) 28% lager, met een groter distributievolume en een langere halfwaardetijd. Nierfunctiestoornis is niet onderzocht in een speciale studie.

• Desmoïdtumoren: als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met progressieve desmoïdtumoren die systemische behandeling nodig hebben.

• Overgevoeligheid voor nirogacestat of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding.

De frequenties zijn gebaseerd op 88 patiënten die 150 mg tweemaal daags kregen gedurende een mediane duur van 21,5 maanden. De meest voorkomende reacties waren diarree (85%), rash (65%), ovariële toxiciteit bij vrouwen die zwanger kunnen worden (60%), misselijkheid (59%), vermoeidheid (50%), hypofosfatemie (50%), hoofdpijn (40%) en stomatitis (40%). De meest voorkomende ernstige reactie was ovariële toxiciteit (voortijdige menopauze, 3%), en de meest voorkomende zware reacties waren diarree (16%) en hypofosfatemie (13%). De behandeling werd bij 19% van de patiënten definitief gestopt vanwege een bijwerking (vooral diarree 5%, ovariële toxiciteit 5% en ALAT verhoogd 3%), bij 59% onderbroken en bij 44% verlaagd.

Zeer vaak (≥1/10): diarree, misselijkheid, stomatitis (waaronder mondulceratie en orale pijn), droge mond, rash (waaronder maculopapulaire en acneïforme rash), alopecia, folliculitis, droge huid, pruritus, hypofosfatemie, hypokaliëmie, hoofdpijn, duizeligheid, proteïnurie, glucosurie, eosinofilie, ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, ovariële toxiciteit (waaronder eierstokfalen, voortijdige menopauze, amenorroe, onregelmatige menstruatie en opvliegers), hoesten, bovenste-luchtweginfectie, dyspneu, bloedneus, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hidradenitis, basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom (waaronder van de huid), niertubulusaandoening, botbreuk.

Voorvallen van graad 3–4 kwamen zeer vaak voor bij diarree en hypofosfatemie en vaak bij misselijkheid, stomatitis, rash, folliculitis, hidradenitis, hypokaliëmie, ALAT en ASAT verhoogd en vermoeidheid. Binnen elke frequentiegroep somt de SmPC de reacties op in volgorde van afnemende ernst. De belangrijke ernstige reacties zijn ovariële toxiciteit, ernstige diarree, elektrolytstoornissen, verhoging van leverenzymen, niet-melanome huidkankers en overgevoeligheid, waaronder anafylaxie.

Nirogacestat wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een substraat van P-glycoproteïne. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

• Sterke en matige CYP3A4-remmers (claritromycine, ketoconazol oraal, itraconazol; erytromycine, fluconazol): itraconazol verhoogde de Cmax van nirogacestat 2,5 keer en de AUC 8,2 keer, en van matige remmers wordt verwacht dat zij de blootstelling op klinisch relevante wijze verhogen. Vermijd de combinatie en kies alternatieven zonder of met minimale CYP3A4-remming. Als er geen beschikbaar is, moet Ogsiveo onmiddellijk worden onderbroken zolang de remmer wordt gegeven.
• Grapefruit en grapefruitsap: bevatten CYP3A4-remmers; vermijd deze.
• Sterke en matige CYP3A-inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital, sint-janskruid; efavirenz, etravirine): naar verwachting verlagen zij de blootstelling en de werkzaamheid. Vermijd ze en kies alternatieven met een lager enzyminducerend vermogen.
• Zuurverlagende middelen: de oplosbaarheid van nirogacestat neemt sterk af boven pH 6,0, waardoor deze middelen de biologische beschikbaarheid ervan kunnen verlagen. Protonpompremmers en H2-blokkers worden niet aanbevolen; als zuurverlagende middelen niet kunnen worden vermeden, kunnen antacida gespreid worden door Ogsiveo 2 uur vóór of 2 uur na het antacidum in te nemen.
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (ciclosporine, tacrolimus, digitoxine, warfarine, carbamazepine): niet samen gebruiken. In een onderzoek met 95 mg eenmaal daags verhoogde nirogacestat de Cmax van midazolam 1,3 keer en de AUC 1,6 keer; het effect bij 150 mg tweemaal daags is niet onderzocht.
• CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP2B6-substraten: nirogacestat kan deze enzymen in vitro induceren. Controleer op verminderde werkzaamheid van het substraat; de dosis ervan moet mogelijk worden aangepast.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of nirogacestat de werkzaamheid ervan verlaagt, dus er moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.
• P-glycoproteïnesubstraten: geen klinisch betekenisvolle P-gp-remming (blootstelling aan dabigatran onveranderd).

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. Ogsiveo wordt via de mond ingenomen, met of zonder voedsel. De tabletten mogen niet worden gebroken, gekauwd of fijngemalen, en grapefruit en grapefruitsap moeten worden vermeden.

Aanbevolen dosis

• 150 mg tweemaal daags, één dosis ‘s ochtends en één ‘s avonds. Deze dosis mag niet worden overschreden.
• Doorgaan tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Gemiste dosis: neem geen extra dosis; neem de volgende voorgeschreven dosis.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Bij de onderstaande reacties wordt Ogsiveo onderbroken totdat de reactie is afgenomen tot graad ≤1 of de uitgangswaarde, en daarna hervat met 100 mg tweemaal daags:

• Diarree: graad 3 die ≥3 dagen aanhoudt ondanks maximale medische behandeling.
• Dermatologische reacties: graad 3 folliculitis, maculopapulaire rash of hidradenitis.
• Elektrolyten: graad 3 hypofosfatemie die ≥7 dagen aanhoudt ondanks maximale substitutietherapie; graad 3 hypokaliëmie ondanks maximale substitutietherapie.
• Leverenzymen: ALAT of ASAT ≥3 tot 5 keer de bovengrens van normaal (hervatten zodra ze lager zijn dan 3 keer de bovengrens of op de uitgangswaarde). ALAT of ASAT boven 5 keer de bovengrens vereist definitieve stopzetting.
• Anafylaxie of andere ernstige overgevoeligheid: definitieve stopzetting.
• Andere ernstige of levensbedreigende reacties: onderbreken tot graad ≤1 of de uitgangswaarde, alleen hervatten met 100 mg tweemaal daags en alleen na afweging van het voordeel tegen de kans op herhaling. Definitief stoppen als een ernstige of levensbedreigende reactie terugkeert bij de verlaagde dosis.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar of ouder; klinische gegevens in deze groep zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; toediening wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; toediening wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij 2 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Ogsiveo mag niet worden gebruikt vanaf de geboorte tot een leeftijd van minder dan 2 jaar vanwege mogelijke veiligheidsproblemen met betrekking tot de structurele en functionele groei; er kan geen dosering worden aanbevolen.

Diarree

Diarree komt zeer vaak voor. Patiënten moeten worden gecontroleerd en behandeld met geneesmiddelen tegen diarree. Graad 3 diarree die ondanks maximale medische behandeling 3 dagen of langer aanhoudt, vereist dat de dosis wordt onderbroken en dat de behandeling wordt hervat met 100 mg tweemaal daags.

Dermatologische reacties

Maculopapulaire rash, folliculitis en hidradenitis zijn gemeld. Patiënten moeten gedurende de hele behandeling worden gecontroleerd en worden behandeld zoals klinisch geïndiceerd; reacties van graad 3 vereisen een onderbreking van de dosis en hervatting met 100 mg tweemaal daags.

Ovariële toxiciteit

Ovariële toxiciteit, vastgesteld op basis van afwijkende voortplantingshormoonspiegels of perimenopauzale symptomen, werd in de DeFi-studie gemeld bij 75% van de vrouwen die zwanger kunnen worden en verdween tijdens de behandeling bij 79% van hen. Na het stoppen van de behandeling verdween zij bij alle vrouwen van wie follow-upgegevens beschikbaar zijn (alle op twee na van de 27). Het effect op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend en dierstudies wijzen erop dat de vruchtbaarheid van vrouwen kan zijn verminderd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de start over dit risico worden geïnformeerd en worden gecontroleerd op veranderingen in de regelmaat van de menstruatie en op symptomen van oestrogeendeficiëntie zoals opvliegers, nachtelijk zweten en vaginale droogheid.

Elektrolytafwijkingen

Hypofosfatemie en hypokaliëmie komen zeer vaak voor. Fosfaat en kalium moeten regelmatig worden gecontroleerd en zo nodig worden aangevuld. Onderbreek de dosis bij graad 3 hypofosfatemie die 7 dagen of langer duurt, of graad 3 hypokaliëmie, ondanks maximale substitutietherapie.

Leverafwijkingen

Verhogingen van ALAT en ASAT zijn gemeld. De leverfunctietesten moeten regelmatig worden gecontroleerd. Onderbreek de dosis bij ALAT of ASAT van 3 tot 5 keer de bovengrens van normaal; stop definitief boven 5 keer.

Niet-melanome huidkankers

Basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom zijn gemeld. De huid moet vóór de behandeling en routinematig tijdens de behandeling worden onderzocht. Gevallen worden behandeld volgens de klinische praktijk en de behandeling kan zonder dosisaanpassing worden voortgezet.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de start een negatieve zwangerschapstest hebben. Testen tijdens de behandeling moet worden overwogen als zij amenorroe ontwikkelen. Nirogacestat kan schade aan de foetus veroorzaken en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap; als een patiënte zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt. In de DeFi-studie werd een spontane abortus gemeld door een vrouw die tijdens de behandeling zwanger was geworden.
• Anticonceptie bij vrouwen: zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis, met ten minste één zeer effectieve methode (zoals een spiraaltje) of twee elkaar aanvullende methoden waaronder een barrièremethode. Het is niet bekend of nirogacestat de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verlaagt. Vrouwen mogen in deze periode geen eicellen doneren.
• Anticonceptie bij mannen: mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken en mogen in deze periode geen sperma doneren.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens over overgang in de moedermelk; vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: niet onderzocht bij de mens; dierstudies wijzen erop dat de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen kan zijn verminderd.

Hulpstoffen

De tabletten bevatten lactose; patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. Ze bevatten ook zonnegeel FCF (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium.

Effect op de rijvaardigheid

Ogsiveo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Omdat vermoeidheid en duizeligheid kunnen optreden, moeten patiënten met deze symptomen voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

Bewaren beneden 25 °C. Koeling is niet nodig. De tabletten van 50 mg worden geleverd in flessen met een kindveilige sluiting en de tabletten van 100 mg en 150 mg in blisters; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

2 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in kankertherapie. Ogsiveo wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.