Nirogacestat

Le nirogacestat est un inhibiteur réversible et non compétitif de la gamma-sécrétase. En bloquant l’étape protéolytique qui active le récepteur Notch, il désactive la signalisation Notch, une voie qui peut favoriser la croissance tumorale lorsqu’elle est dérégulée.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la gamma-sécrétase : le nirogacestat bloque l’activation protéolytique du récepteur Notch.
• Voie Notch : un Notch dérégulé peut activer des voies qui contribuent à la croissance tumorale, ce qui justifie son blocage.
• Exposition et hypophosphatémie : DrugBank rapporte un risque plus élevé d’hypophosphatémie de grade 3 à une exposition plus élevée au nirogacestat.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une analyse fondée sur un modèle, l’intervalle de confiance à 90 % de la variation moyenne prédite du QTcF à la concentration maximale attendue de doses supra-thérapeutiques est resté inférieur à 10 ms ; aucun allongement du QTcF cliniquement significatif n’est donc associé à la posologie thérapeutique.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations maximales sont atteintes environ 1,5 heure après une dose orale. La biodisponibilité absolue est d’environ 19,2 % (intervalle 16,2–24,3 %). L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 50 et 150 mg ; l’état d’équilibre est atteint en 7 jours environ, avec un rapport d’accumulation d’environ 1,5.
• Distribution : environ 99,6 % sont liés aux protéines sériques in vitro (albumine et, avec une plus grande affinité, alpha-1-glycoprotéine acide). Le rapport sang/plasma est d’environ 0,5 et le volume de distribution apparent chez les patients d’environ 1 430 l.
• Métabolisme : important, principalement par le CYP3A4 ; les métabolites majeurs ou actifs in vivo ne sont pas entièrement caractérisés. Le nirogacestat est également un substrat de la glycoprotéine P.
• Élimination : après une dose radiomarquée chez des sujets sains, environ 65 % ont été retrouvés en 13 jours (38 % dans les fèces, 17 % dans les urines et environ 10 % du marqueur retrouvé dans l’air expiré) ; le médicament inchangé représentait moins de 0,01 % de la dose dans les urines et moins de 0,5 % dans les fèces. La demi-vie terminale apparente est d’environ 23 heures et la clairance orale apparente d’environ 45 l/h.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance hépatique modérée, l’exposition totale (ASC) était inchangée et l’exposition maximale (Cmax) était inférieure de 28 %, avec un volume de distribution plus grand et une demi-vie plus longue. L’insuffisance rénale n’a pas été étudiée dans un essai spécifique.

• Tumeurs desmoïdes : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes progressives nécessitant un traitement systémique.

• Hypersensibilité au nirogacestat ou à l’un des excipients.
• Grossesse.
• Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace.
• Allaitement.

Les fréquences reposent sur 88 patients ayant reçu 150 mg deux fois par jour pendant une durée médiane de 21,5 mois. Les réactions les plus fréquentes ont été la diarrhée (85 %), le rash (65 %), la toxicité ovarienne chez les femmes en âge de procréer (60 %), les nausées (59 %), la fatigue (50 %), l’hypophosphatémie (50 %), les céphalées (40 %) et la stomatite (40 %). La réaction grave la plus fréquente a été la toxicité ovarienne (ménopause prématurée, 3 %), et les réactions sévères les plus fréquentes ont été la diarrhée (16 %) et l’hypophosphatémie (13 %). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’un événement indésirable chez 19 % des patients (principalement diarrhée 5 %, toxicité ovarienne 5 % et augmentation du taux d’ALAT 3 %), interrompu chez 59 % et réduit chez 44 %.

Très fréquents (≥1/10) : diarrhée, nausées, stomatite (y compris ulcération buccale et douleur buccale), bouche sèche, rash (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), alopécie, folliculite, sécheresse cutanée, prurit, hypophosphatémie, hypokaliémie, céphalées, sensations vertigineuses, protéinurie, glycosurie, éosinophilie, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, toxicité ovarienne (y compris insuffisance ovarienne, ménopause précoce, aménorrhée, règles irrégulières et bouffées de chaleur), toux, infection des voies aériennes supérieures, dyspnée, épistaxis, fatigue, syndrome pseudo-grippal.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hidrosadénite, carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde (y compris cutané), trouble des tubules rénaux, fracture osseuse.

Les événements de grade 3–4 ont été très fréquents pour la diarrhée et l’hypophosphatémie, et fréquents pour les nausées, la stomatite, le rash, la folliculite, l’hidrosadénite, l’hypokaliémie, l’augmentation du taux d’ALAT et d’ASAT, et la fatigue. Au sein de chaque groupe de fréquence, le RCP énumère les effets par ordre de gravité décroissante. Les réactions graves importantes sont la toxicité ovarienne, la diarrhée sévère, les anomalies électrolytiques, l’augmentation des enzymes hépatiques, les cancers de la peau non-mélanome et l’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie.

Le nirogacestat est métabolisé principalement par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P. Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

• Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 (clarithromycine, kétoconazole oral, itraconazole ; érythromycine, fluconazole) : l’itraconazole a multiplié par 2,5 la Cmax du nirogacestat et par 8,2 l’ASC, et les inhibiteurs modérés devraient augmenter l’exposition de manière cliniquement pertinente. Éviter l’association et choisir des alternatives sans inhibition ou avec une inhibition minimale du CYP3A4. Si aucune n’est disponible, Ogsiveo doit être interrompu immédiatement aussi longtemps que l’inhibiteur est administré.
• Pamplemousse et jus de pamplemousse : contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 ; à éviter.
• Inducteurs puissants et modérés du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, phénobarbital, millepertuis ; éfavirenz, étravirine) : ils devraient diminuer l’exposition et l’efficacité. Les éviter et choisir des alternatives ayant un moindre potentiel d’induction enzymatique.
• Agents réducteurs d’acide : la solubilité du nirogacestat chute fortement au-dessus d’un pH de 6,0 ; ces agents peuvent donc diminuer sa biodisponibilité. Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 ne sont pas recommandés ; si les agents réducteurs d’acide ne peuvent pas être évités, les antiacides peuvent être espacés en prenant Ogsiveo 2 heures avant ou 2 heures après l’antiacide.
• Substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (ciclosporine, tacrolimus, digitoxine, warfarine, carbamazépine) : ne pas utiliser ensemble. Dans une étude à 95 mg une fois par jour, le nirogacestat a multiplié par 1,3 la Cmax du midazolam et par 1,6 l’ASC ; l’effet à 150 mg deux fois par jour n’a pas été étudié.
• Substrats du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6 : le nirogacestat peut induire ces enzymes in vitro. Rechercher une diminution de l’efficacité du substrat ; sa dose peut devoir être ajustée.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le nirogacestat diminue leur efficacité ; des méthodes de contraception hautement efficaces doivent donc être utilisées.
• Substrats de la glycoprotéine P : pas d’inhibition de la P-gp cliniquement significative (exposition au dabigatran inchangée).

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Ogsiveo se prend par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés ne doivent pas être cassés, mâchés ni écrasés, et le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités.

Dose recommandée

• 150 mg deux fois par jour, une dose le matin et une le soir. Cette dose ne doit pas être dépassée.
• Poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable.
• Dose oubliée : ne pas prendre de dose supplémentaire ; prendre la dose prescrite suivante.

Ajustements de la dose en cas d’effets indésirables

Pour les réactions ci-dessous, Ogsiveo est suspendu jusqu’à ce que la réaction régresse au grade ≤1 ou à l’état initial, puis repris à 100 mg deux fois par jour :

• Diarrhée : grade 3 persistant pendant ≥3 jours malgré un traitement médical maximal.
• Réactions dermatologiques : folliculite, rash maculopapuleux ou hidrosadénite de grade 3.
• Électrolytes : hypophosphatémie de grade 3 persistant pendant ≥7 jours malgré un traitement de substitution maximal ; hypokaliémie de grade 3 malgré un traitement de substitution maximal.
• Enzymes hépatiques : ALAT ou ASAT ≥3 à 5 fois la limite supérieure de la normale (reprendre lorsqu’elles repassent sous 3 fois la limite supérieure ou à l’état initial). Une ALAT ou une ASAT supérieure à 5 fois la limite supérieure impose l’arrêt définitif.
• Anaphylaxie ou autre hypersensibilité sévère : arrêt définitif.
• Autres réactions sévères ou engageant le pronostic vital : suspendre jusqu’au grade ≤1 ou à l’état initial, reprendre uniquement à 100 mg deux fois par jour et seulement après avoir évalué le bénéfice par rapport au risque de récidive. Arrêter définitivement si une réaction sévère ou engageant le pronostic vital réapparaît à la dose réduite.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus ; les données cliniques dans ce groupe sont limitées.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; l’administration n’est pas recommandée en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; l’administration n’est pas recommandée en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité entre 2 et 18 ans n’ont pas été établies. Ogsiveo ne doit pas être utilisé de la naissance jusqu’à l’âge de moins de 2 ans en raison de préoccupations potentielles de sécurité liées à la croissance structurelle et fonctionnelle ; aucune posologie ne peut être recommandée.

Diarrhée

La diarrhée est très fréquente. Les patients doivent être surveillés et traités par des antidiarrhéiques. Une diarrhée de grade 3 qui persiste pendant 3 jours ou plus malgré un traitement médical maximal impose de suspendre la dose et de reprendre à 100 mg deux fois par jour.

Réactions dermatologiques

Des cas de rash maculopapuleux, de folliculite et d’hidrosadénite ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement et pris en charge selon l’indication clinique ; les réactions de grade 3 imposent une interruption de la dose et une reprise à 100 mg deux fois par jour.

Toxicité ovarienne

La toxicité ovarienne, identifiée à partir de taux anormaux d’hormones de la reproduction ou de symptômes périménopausiques, a été rapportée chez 75 % des femmes en âge de procréer dans l’étude DeFi et s’est résolue pendant le traitement chez 79 % d’entre elles. Après l’arrêt du traitement, elle s’est résolue chez toutes les femmes pour lesquelles des données de suivi existent (toutes sauf deux sur 27). L’effet sur la fertilité humaine est inconnu, et les données chez l’animal suggèrent que la fertilité féminine pourrait être altérée. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de ce risque avant le début du traitement et surveillées pour détecter des modifications de la régularité des cycles menstruels et des symptômes de carence en œstrogènes tels que bouffées de chaleur, sueurs nocturnes et sécheresse vaginale.

Anomalies électrolytiques

L’hypophosphatémie et l’hypokaliémie sont très fréquentes. Le phosphate et le potassium doivent être surveillés régulièrement et substitués si nécessaire. Suspendre la dose en cas d’hypophosphatémie de grade 3 durant 7 jours ou plus, ou d’hypokaliémie de grade 3, malgré un traitement de substitution maximal.

Anomalies hépatiques

Des augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT ont été rapportées. Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement. Suspendre la dose si l’ALAT ou l’ASAT est comprise entre 3 et 5 fois la limite supérieure de la normale ; arrêter définitivement au-delà de 5 fois.

Cancers de la peau non-mélanome

Des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes ont été rapportés. La peau doit être examinée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Les cas sont pris en charge selon la pratique clinique, et le traitement peut être poursuivi sans ajustement de la dose.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de commencer. Un test pendant le traitement doit être envisagé en cas d’aménorrhée. Le nirogacestat peut avoir des effets délétères sur le fœtus et est contre-indiqué pendant la grossesse ; si une patiente débute une grossesse, le traitement doit être arrêté. Un avortement spontané a été rapporté dans l’étude DeFi par une femme qui avait conçu pendant le traitement.
• Contraception chez la femme : contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose, en utilisant au moins une méthode hautement efficace (telle qu’un dispositif intra-utérin) ou deux méthodes complémentaires, dont une méthode barrière. On ignore si le nirogacestat diminue l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes ne doivent pas donner d’ovules (ovocytes) pendant cette période.
• Contraception chez l’homme : les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose, et ne doivent pas faire don de sperme pendant cette période.
• Allaitement : contre-indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur le passage dans le lait ; les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : non étudiée chez l’être humain ; les données chez l’animal suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée.

Excipients

Les comprimés contiennent du lactose ; les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Ils contiennent aussi du jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Ogsiveo n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme une fatigue et des étourdissements peuvent survenir, les patients présentant ces symptômes doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

À conserver à une température inférieure à 25 °C. Aucune réfrigération n’est nécessaire. Les comprimés à 50 mg sont présentés en flacons avec fermeture de sécurité enfants et les comprimés à 100 mg et à 150 mg en plaquettes ; toutes les tailles de boîte peuvent ne pas être commercialisées.

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Ogsiveo se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.