Nirogacestat

Nirogacestat es un inhibidor reversible y no competitivo de la gamma-secretasa. Al bloquear el paso proteolítico que activa el receptor Notch, desactiva la señalización de Notch, una vía que puede impulsar el crecimiento tumoral cuando está desregulada.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la gamma-secretasa: nirogacestat bloquea la activación proteolítica del receptor Notch.
• Vía de Notch: un Notch desregulado puede activar vías que contribuyen al crecimiento tumoral, lo que justifica su bloqueo.
• Exposición e hipofosfatemia: DrugBank notifica un mayor riesgo de hipofosfatemia de grado 3 con una mayor exposición a nirogacestat.
• Electrofisiología cardíaca: en un análisis basado en modelos, el intervalo de confianza del 90 % para el cambio medio previsto del QTcF a la concentración máxima esperada de dosis supraterapéuticas se mantuvo por debajo de 10 ms, por lo que no se asocia a la dosificación terapéutica ninguna prolongación del QTcF clínicamente significativa.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones máximas se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de una dosis oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 19,2 % (intervalo 16,2–24,3 %). La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 50 y 150 mg; el estado estacionario se alcanza en unos 7 días, con una razón de acumulación de aproximadamente 1,5.
• Distribución: aproximadamente el 99,6 % se une a proteínas séricas in vitro (albúmina y, con mayor afinidad, glucoproteína ácida alfa-1). La relación sangre/plasma es de aproximadamente 0,5 y el volumen de distribución aparente en pacientes, de unos 1.430 l.
• Metabolismo: extenso, principalmente a través de CYP3A4; los metabolitos principales o activos in vivo no están completamente caracterizados. Nirogacestat es también un sustrato de la glucoproteína P.
• Eliminación: tras una dosis radiomarcada en sujetos sanos, se recuperó aproximadamente el 65 % en 13 días (38 % en las heces, 17 % en la orina y alrededor del 10 % de la marca recuperada en el aire espirado); el fármaco sin cambios fue inferior al 0,01 % de la dosis en la orina y al 0,5 % en las heces. La semivida terminal aparente es de unas 23 horas y el aclaramiento oral aparente de unos 45 l/h.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática moderada, la exposición total (AUC) no se modificó y la exposición máxima (Cmax) fue un 28 % menor, con un mayor volumen de distribución y una semivida más prolongada. La insuficiencia renal no se ha estudiado en un ensayo específico.

• Tumores desmoides: en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con tumores desmoides progresivos que requieren tratamiento sistémico.

• Hipersensibilidad a nirogacestat o a alguno de los excipientes.
• Embarazo.
• Mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos.
• Lactancia.

Las frecuencias se basan en 88 pacientes que recibieron 150 mg dos veces al día durante una mediana de 21,5 meses. Las reacciones más frecuentes fueron diarrea (85 %), erupción cutánea (65 %), toxicidad ovárica en mujeres en edad fértil (60 %), náuseas (59 %), fatiga (50 %), hipofosfatemia (50 %), cefalea (40 %) y estomatitis (40 %). La reacción grave más frecuente fue la toxicidad ovárica (menopausia prematura, 3 %), y las reacciones de intensidad grave más frecuentes fueron diarrea (16 %) e hipofosfatemia (13 %). El tratamiento se suspendió definitivamente por un acontecimiento adverso en el 19 % de los pacientes (principalmente diarrea 5 %, toxicidad ovárica 5 % y aumento de la ALT 3 %), se interrumpió en el 59 % y se redujo en el 44 %.

Muy frecuentes (≥1/10): diarrea, náuseas, estomatitis (incluidos ulceración de la boca y dolor oral), boca seca, erupción cutánea (incluida la erupción maculopapular y acneiforme), alopecia, foliculitis, piel seca, prurito, hipofosfatemia, hipocalemia, cefalea, mareo, proteinuria, glucosuria, eosinofilia, ALT elevada, AST elevada, toxicidad ovárica (incluidos insuficiencia ovárica, menopausia prematura, amenorrea, menstruación irregular y sofocos), tos, infección del tracto respiratorio superior, disnea, epistaxis, fatiga, enfermedad de tipo gripal.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hidradenitis, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas (incluido el de la piel), trastorno tubular renal, fractura ósea.

Los acontecimientos de grado 3–4 fueron muy frecuentes para la diarrea y la hipofosfatemia, y frecuentes para las náuseas, la estomatitis, la erupción cutánea, la foliculitis, la hidradenitis, la hipocalemia, la elevación de ALT y AST y la fatiga. Dentro de cada grupo de frecuencia, la ficha técnica enumera las reacciones por orden decreciente de gravedad. Las reacciones graves importantes son la toxicidad ovárica, la diarrea grave, las anomalías electrolíticas, la elevación de las enzimas hepáticas, los cánceres de piel no melanoma y la hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

Nirogacestat se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es un sustrato de la glucoproteína P. Los estudios de interacciones se han realizado únicamente en adultos.

• Inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol oral, itraconazol; eritromicina, fluconazol): itraconazol aumentó 2,5 veces la Cmax de nirogacestat y 8,2 veces el AUC, y se espera que los inhibidores moderados aumenten la exposición de forma clínicamente relevante. Debe evitarse la combinación y elegirse alternativas sin inhibición de CYP3A4 o con una inhibición mínima. Si no hay ninguna disponible, Ogsiveo debe interrumpirse de inmediato durante todo el tiempo que se administre el inhibidor.
• Pomelo y zumo de pomelo: contienen inhibidores de CYP3A4; deben evitarse.
• Inductores potentes y moderados de CYP3A (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan; efavirenz, etravirina): se espera que reduzcan la exposición y la eficacia. Evitarlos y seleccionar alternativas con menor potencial de inducción enzimática.
• Agentes reductores de ácidos: la solubilidad de nirogacestat disminuye bruscamente por encima de pH 6,0, por lo que estos agentes pueden reducir su biodisponibilidad. No se recomiendan los inhibidores de la bomba de protones ni los antihistamínicos H2; si no se pueden evitar los agentes reductores de ácidos, los antiácidos pueden espaciarse tomando Ogsiveo 2 horas antes o 2 horas después del antiácido.
• Sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos (ciclosporina, tacrólimus, digitoxina, warfarina, carbamazepina): no utilizar conjuntamente. En un estudio con 95 mg una vez al día, nirogacestat aumentó 1,3 veces la Cmax de midazolam y 1,6 veces el AUC; no se ha estudiado el efecto con 150 mg dos veces al día.
• Sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6: nirogacestat puede inducir estas enzimas in vitro. Comprobar si disminuye la eficacia del sustrato; puede ser necesario ajustar su dosis.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si nirogacestat reduce su eficacia, por lo que deben utilizarse métodos anticonceptivos altamente efectivos.
• Sustratos de la glucoproteína P: sin inhibición de P-gp clínicamente significativa (la exposición a dabigatrán no cambió).

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos. Ogsiveo se toma por vía oral con o sin alimentos. Los comprimidos no deben partirse, masticarse ni triturarse, y debe evitarse el pomelo y el zumo de pomelo.

Dosis recomendada

• 150 mg dos veces al día, una dosis por la mañana y otra por la noche. No debe superarse esta dosis.
• Continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.
• Dosis olvidada: no tomar una dosis adicional; tomar la siguiente dosis prescrita.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

Ante las reacciones siguientes, Ogsiveo se suspende hasta que la reacción se resuelva hasta grado ≤1 o hasta el valor basal, y después se reanuda con 100 mg dos veces al día:

• Diarrea: grado 3 que persiste durante ≥3 días a pesar del tratamiento médico máximo.
• Reacciones dermatológicas: foliculitis, erupción maculopapular o hidradenitis de grado 3.
• Electrolitos: hipofosfatemia de grado 3 que persiste durante ≥7 días a pesar del tratamiento sustitutivo máximo; hipocalemia de grado 3 a pesar del tratamiento sustitutivo máximo.
• Enzimas hepáticas: ALT o AST ≥3 a 5 veces el límite superior de la normalidad (reanudar cuando sean inferiores a 3 veces el límite superior o estén en el valor basal). ALT o AST por encima de 5 veces el límite superior requieren la suspensión definitiva.
• Anafilaxia u otra hipersensibilidad grave: suspensión definitiva.
• Otras reacciones graves o potencialmente mortales: suspender hasta grado ≤1 o hasta el valor basal, reanudar solo con 100 mg dos veces al día y solo después de sopesar el beneficio frente a la probabilidad de recurrencia. Suspender definitivamente si una reacción grave o potencialmente mortal reaparece con la dosis reducida.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más; los datos clínicos en este grupo son limitados.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda su administración en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda su administración en la insuficiencia grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de 2 a 18 años. Ogsiveo no debe utilizarse desde el nacimiento hasta los menores de 2 años debido a posibles problemas de seguridad relacionados con el crecimiento estructural y funcional; no se puede recomendar ninguna posología.

Diarrea

La diarrea es muy frecuente. Los pacientes deben ser vigilados y tratados con medicamentos antidiarreicos. La diarrea de grado 3 que persiste durante 3 días o más a pesar del tratamiento médico máximo obliga a suspender la dosis y reanudar con 100 mg dos veces al día.

Reacciones dermatológicas

Se han notificado erupción maculopapular, foliculitis e hidradenitis. Los pacientes deben ser vigilados durante todo el tratamiento y tratados según esté clínicamente indicado; las reacciones de grado 3 obligan a interrumpir la dosis y reanudar con 100 mg dos veces al día.

Toxicidad ovárica

La toxicidad ovárica, identificada por niveles anormales de hormonas reproductivas o por síntomas perimenopáusicos, se notificó en el 75 % de las mujeres en edad fértil en el estudio DeFi y se resolvió durante el tratamiento en el 79 % de ellas. Tras suspender el tratamiento se resolvió en todas las mujeres de las que existen datos de seguimiento (todas menos dos de 27). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad humana, y los datos en animales sugieren que la fertilidad femenina puede verse afectada. Debe informarse a las mujeres en edad fértil de este riesgo antes de iniciar el tratamiento y vigilarlas por si se producen cambios en la regularidad menstrual y síntomas de deficiencia de estrógenos, como sofocos, sudores nocturnos y sequedad vaginal.

Anomalías electrolíticas

La hipofosfatemia y la hipocalemia son muy frecuentes. Los niveles de fosfato y potasio deben controlarse con regularidad y suplementarse en caso necesario. Suspender la dosis ante una hipofosfatemia de grado 3 que dure 7 días o más, o una hipocalemia de grado 3, a pesar del tratamiento sustitutivo máximo.

Anomalías hepáticas

Se han notificado elevaciones de ALT y AST. Deben controlarse con regularidad las pruebas de función hepática. Suspender la dosis si la ALT o la AST están entre 3 y 5 veces el límite superior de la normalidad; suspender definitivamente si superan 5 veces.

Cánceres de piel no melanoma

Se han notificado carcinomas basocelular y de células escamosas. La piel debe examinarse antes del tratamiento y de forma rutinaria durante el mismo. Los casos se tratan según la práctica clínica y el tratamiento puede continuar sin ajuste de la dosis.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento. Debe considerarse realizar pruebas durante el tratamiento si presentan amenorrea. Nirogacestat puede causar daño fetal y está contraindicado en el embarazo; si una paciente se queda embarazada, debe suspenderse el tratamiento. En el estudio DeFi, una mujer que concibió durante el tratamiento notificó un aborto espontáneo.
• Anticoncepción en mujeres: métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis, con al menos un método altamente efectivo (como un dispositivo intrauterino) o dos métodos complementarios, incluido un método de barrera. Se desconoce si nirogacestat reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Las mujeres no deben donar óvulos durante este periodo.
• Anticoncepción en hombres: los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis, y no deben donar esperma durante este periodo.
• Lactancia: contraindicada. No hay datos sobre el paso a la leche; las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento ni durante 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no estudiada en humanos; los datos en animales sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada.

Excipientes

Los comprimidos contienen lactosa; los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. También contienen amarillo anaranjado S (E110), que puede provocar reacciones alérgicas. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio.

Efecto sobre la capacidad de conducir

Ogsiveo no tiene influencia o la tiene insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dado que pueden aparecer fatiga y mareo, los pacientes con estos síntomas deben tener precaución al conducir o manejar maquinaria.

Conservar por debajo de 25 °C. No requiere refrigeración. Los comprimidos de 50 mg se presentan en frascos con cierre a prueba de niños y los de 100 mg y 150 mg en blísteres; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en tratamientos antineoplásicos. Ogsiveo se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.