Niraparib

Niraparib is een krachtige, selectieve remmer van de poly(ADP-ribose)polymerase-enzymen PARP-1 en PARP-2, die beschadigd DNA herkennen en helpen het te herstellen. Blokkade van deze enzymen laat DNA-schade in tumorcellen onhersteld en leidt tot hun dood. In Akeega wordt niraparib gecombineerd met abirateronacetaat, een remmer van CYP17 (androgeenbiosynthese), voor prostaatkanker met BRCA 1/2-mutaties.

Werkingsmechanisme

• PARP-remming: PARP-1 en PARP-2 detecteren DNA-schade, zoals enkelstrengs breuken, en rekruteren de herstelmachinerie. Niraparib remt hun enzymatische activiteit en is ongeveer 100 keer selectiever voor PARP-1 en PARP-2 dan voor andere leden van de PARP-familie.
• PARP-DNA-complexen: in vitro kan de door niraparib geïnduceerde cytotoxiciteit zowel remming van de PARP-activiteit als verhoogde vorming van PARP-DNA-complexen omvatten, wat leidt tot DNA-schade, apoptose en celdood.
• Synthetische letaliteit: cellen die dubbelstrengs breuken niet kunnen herstellen via homologe recombinatie, bijvoorbeeld door BRCA1- of BRCA2-mutaties, zijn afhankelijk van PARP-gemedieerd herstel. Wanneer PARP wordt geremd, hoopt DNA-schade zich op en volgen genomische instabiliteit en celdood.
• Activiteit ongeacht de BRCA-status: cytotoxiciteit trad op in tumorcellijnen met of zonder BRCA1/2-deficiëntie. Bij muizen met van patiënten afkomstige xenotransplantaten van ovariumkanker verminderde niraparib de tumorgroei bij BRCA-gemuteerde tumoren, bij BRCA-wildtypetumoren met homologe-recombinatiedeficiëntie en bij BRCA-wildtypetumoren zonder aantoonbare deficiëntie.
• Off-target-effecten: in-vitrostudies suggereren dat niraparib ook de dopamine-, noradrenaline- en serotonine-transporters remt, wat de bij de behandeling waargenomen stijgingen van polsfrequentie en bloeddruk kan verklaren.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een enkele dosis van 300 mg is niraparib binnen 30 minuten in het plasma meetbaar en bereikt het na 3 tot 5 uur een piek. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 73%, wat wijst op minimaal first-pass-verlies. De blootstelling neemt dosisproportioneel toe tussen 30 mg en 400 mg eenmaal daags, en niraparib stapelt zich bij herhaalde dagelijkse toediening ongeveer 2- tot 3-voudig op. Een vetrijke maaltijd veranderde de blootstelling aan de capsules niet significant (piekconcentratie 22% lager, AUC 10% hoger). Tabletten en capsules zijn bio-equivalent: één tablet van 300 mg en drie capsules van 100 mg werden vergeleken bij 108 patiënten met solide tumoren.
• Distributie: ongeveer 83% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Het schijnbare verdelingsvolume bedraagt ongeveer 1.206 l bij een patiënt met kanker van 70 kg, wat wijst op uitgebreide weefseldistributie.
• Metabolisme: carboxylesterasen zetten niraparib voornamelijk om in M1, een belangrijke inactieve metaboliet, die vervolgens wordt geglucuronideerd tot M10. M1 en M10 zijn de belangrijkste circulerende metabolieten.
• Eliminatie: de gemiddelde terminale halfwaardetijd na een enkele dosis van 300 mg varieerde in de studies van 44 tot 54 uur (ongeveer 2 dagen), en de schijnbare totale klaring bedroeg ongeveer 15,9 l/u bij patiënten met kanker. Niraparib wordt uitgescheiden via de hepatobiliaire en renale route. Na een radioactief gemerkte dosis van 300 mg werd gemiddeld 47,5% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 38,8% in de feces gedurende 21 dagen.
• Speciale populaties: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis of lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, en bij matige leverfunctiestoornis wordt de aanbevolen startdosis van Zejula verlaagd (zie Toediening en dosering). Voor Akeega verhoogt matige leverfunctiestoornis de blootstelling aan zowel abirateron als niraparib.

Ovarium-, eileider- en primair peritoneaalcarcinoom (Zejula als monotherapie)

• Eerstelijns onderhoudsbehandeling: volwassenen met gevorderd (FIGO-stadium III en IV) epitheliaal hooggradig ovarium-, eileider- of primair peritoneaalcarcinoom met respons (volledig of partieel) na afronding van eerstelijns platinabevattende chemotherapie.
• Onderhoudsbehandeling bij platinagevoelig recidief: volwassenen met platinagevoelig gerecidiveerd hooggradig sereus epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaalcarcinoom met respons (volledig of partieel) op platinabevattende chemotherapie.
• Zejula-capsules en Zejula-tabletten hebben dezelfde indicaties.

Prostaatkanker (Akeega, niraparib met abirateronacetaat, altijd ingenomen met prednison of prednisolon)

• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC): volwassenen met BRCA 1/2-mutaties (kiembaan en/of somatisch), in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT).
• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC): volwassenen met BRCA 1/2-mutaties (kiembaan en/of somatisch) bij wie chemotherapie klinisch niet geïndiceerd is.

• Zejula, overgevoeligheid: voor niraparib of voor een van de hulpstoffen.
• Zejula, borstvoeding: tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis.
• Akeega, overgevoeligheid: voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.
• Akeega, zwangerschap: vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden.
• Akeega, ernstige leverfunctiestoornis: Child-Pugh-klasse C.
• Akeega, radium-223: Akeega met prednison of prednisolon mag niet worden gecombineerd met behandeling met radium-223 (Ra-223).

In de gepoolde PRIMA- en NOVA-studies (851 patiënten op Zejula-monotherapie) waren reacties bij ten minste 10% van de patiënten misselijkheid, anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, constipatie, braken, hoofdpijn, slapeloosheid, verlaagd aantal bloedplaatjes, neutropenie, buikpijn, verminderde eetlust, diarree, dyspneu, hypertensie, asthenie, duizeligheid, verlaagd aantal neutrofielen, hoesten, artralgie, rugpijn, verlaagd aantal witte bloedcellen en opvliegers. De meest voorkomende ernstige reacties (meer dan 1%) waren trombocytopenie en anemie. De onderstaande frequenties gelden voor alle graden bij een vaste startdosis van 300 mg.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie; trombocytopenie, anemie, neutropenie, leukopenie; verminderde eetlust; slapeloosheid; hoofdpijn, duizeligheid; hartkloppingen; hypertensie; dyspneu, hoesten, nasofaryngitis; misselijkheid, constipatie, braken, buikpijn, diarree, dyspepsie; rugpijn, artralgie; vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bronchitis, conjunctivitis; myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie; overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, urticaria en anafylactische reactie); hypokaliëmie; angst, depressie, cognitieve stoornis (geheugen of concentratie); dysgeusie; tachycardie; epistaxis; droge mond, opgezette buik, slijmvliesontsteking, stomatitis; fotosensibiliteit, huiduitslag; myalgie; perifeer oedeem; verhoogd gamma-glutamyltransferase, ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bloedcreatinine; gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancytopenie, febriele neutropenie; verwardheid; pneumonitis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES); hypertensieve crisis.

Ernstige reacties (graad 3 of 4) zijn meestal trombocytopenie, anemie en neutropenie. Reacties bij patiënten die vanwege lichaamsgewicht of aantal bloedplaatjes met 200 mg begonnen, kwamen even vaak of minder vaak voor dan bij een vaste start met 300 mg. Belangrijke ernstige reacties zijn hematologische toxiciteit, myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (waaronder fatale gevallen), hypertensie met hypertensieve crisis en PRES.

Akeega (niraparib met abirateronacetaat en prednison of prednisolon): in de gepoolde gegevens van AMPLITUDE en MAGNITUDE (559 patiënten) waren reacties bij meer dan 10% anemie (51,9%), hypertensie (40,1%), vermoeidheid (39,7%), skeletspierpijn (35,8%), constipatie (34,7%), misselijkheid (28,6%), hypokaliëmie (22,0%), trombocytopenie (20,9%), neutropenie (19,7%), oedeem (18,1%), luchtweginfecties (17,7%), dyspneu (16,6%) en andere die in de SmPC worden vermeld. De meest voorkomende reacties van graad 3–4 waren anemie (29,7%), hypertensie (22,7%), hypokaliëmie (9,3%), neutropenie (8,4%), trombocytopenie (7,5%) en lymfopenie (5,2%). Minder vaak voorkomende maar belangrijke reacties zijn onder meer longembolie, hartfalen, aritmie en angina pectoris (vaak), myocardinfarct en myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (soms), en bijnierinsufficiëntie, pancytopenie, hypertensieve crisis en PRES (frequentie niet bekend).

Er zijn geen klinische interactiestudies met niraparib uitgevoerd; de onderstaande uitspraken zijn gebaseerd op in-vitrogegevens en de SmPC.

• Vaccins, immunosuppressiva en cytotoxische geneesmiddelen: de combinatie met vaccins of immunosuppressiva is niet onderzocht en de gegevens met cytotoxische geneesmiddelen zijn beperkt, dus voorzichtigheid is geboden.
• CYP1A2-substraten: niraparib induceert CYP1A2 in vitro. Wees voorzichtig met geneesmiddelen die door CYP1A2 worden gemetaboliseerd, vooral die met een smalle therapeutische breedte (clozapine, theofylline, ropinirol).
• P-glycoproteïnesubstraten: niraparib remt P-gp in vitro en kan de blootstelling verhogen aan geneesmiddelen die gevoelig zijn voor intestinale P-gp-remming, zoals dabigatranetexilaat.
• BCRP-substraten: niraparib remt BCRP in vitro. Wees voorzichtig met substraten zoals irinotecan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine en methotrexaat, omdat hun blootstelling kan toenemen.
• Metformine: niraparib remt MATE1 en MATE2-K in vitro, waardoor de metforminespiegels kunnen stijgen. Controleer de bloedglucose nauwgezet wanneer niraparib wordt gestart of gestopt; de metformine-dosis moet mogelijk worden aangepast.
• Anticoagulantia en geneesmiddelen die het aantal bloedplaatjes verlagen: voorzichtig gebruiken vanwege het risico op trombocytopenie.
• Voedsel: Zejula-capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen; een vetrijke maaltijd had geen significant effect op de blootstelling.
• Akeega, CYP3A4-inductoren: vermijd sterke CYP3A4-inductoren, tenzij er geen alternatief is, omdat ze de blootstelling aan abirateron kunnen verlagen.
• Akeega, radium-223: gecontra-indiceerd met Akeega plus prednison of prednisolon, vanwege meer fracturen en een trend naar hogere mortaliteit met abirateron. Begin niet met Ra-223 tot ten minste 5 dagen na de laatste dosis Akeega.
• Akeega, diabetesmedicatie: hypoglykemie is gemeld wanneer abirateronacetaat met prednison of prednisolon werd gegeven aan patiënten die pioglitazon of repaglinide gebruikten, dus controleer de bloedglucose.
• Akeega, effecten op de spieren: wees voorzichtig met geneesmiddelen die met myopathie of rabdomyolyse in verband worden gebracht. De SmPC van Akeega vermeldt verdere interacties in rubriek 4.5.

Behandeling met Zejula moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Behandeling met Akeega plus prednison of prednisolon moet worden gestart en gecontroleerd door medisch specialisten met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker.

Aanbevolen dosis (Zejula)

• Eerstelijns onderhoudsbehandeling bij ovariumkanker: 200 mg (twee capsules of tabletten van 100 mg) eenmaal daags. Patiënten die ten minste 77 kg wegen en een uitgangswaarde voor het aantal bloedplaatjes van ten minste 150.000/μl hebben, beginnen met 300 mg (drie capsules of tabletten van 100 mg) eenmaal daags.
• Onderhoudsbehandeling bij recidiverende (platinagevoelig gerecidiveerde) ovariumkanker: 300 mg (drie capsules of tabletten van 100 mg) eenmaal daags.
• Duur: voortzetten tot ziekteprogressie of toxiciteit.
• Wijze van inname: slik capsules heel door met water, zonder te kauwen of fijn te maken, met of zonder voedsel. Voor tabletten wordt inname zonder voedsel (ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd) of met een lichte maaltijd aangeraden. Neem de dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in; inname voor het slapengaan kan helpen misselijkheid onder controle te houden.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen (Zejula)

• Algemene regel: onderbreek de behandeling eerst (voor ten hoogste 28 opeenvolgende dagen) zodat de patiënt herstelt, en hervat daarna met dezelfde dosis. Als de reactie terugkeert, onderbreek opnieuw en hervat met de eerstvolgende lagere dosis. Als reacties aanhouden na een onderbreking van 28 dagen, of niet kunnen worden beheerst door onderbreking en dosisverlaging, staak dan Zejula.
• Dosisniveaus: bij een start met 300 mg is de eerste verlaging 200 mg/dag en de tweede 100 mg/dag (één capsule of tablet). Bij een start met 200 mg is de eerste verlaging 100 mg/dag en is de volgende stap staken. Als een verlaging tot onder 100 mg/dag nodig is, staak dan.
• Niet-hematologische reacties: bij aan de behandeling gerelateerde reacties van graad 3 of hoger waarbij profylaxe niet haalbaar is of de reactie ondanks behandeling aanhoudt, onderbreek voor maximaal 28 dagen of tot herstel en hervat met een verlaagde dosis. Bij het tweede optreden opnieuw onderbreken voor maximaal 28 dagen of tot herstel en hervatten met een verlaagde dosis of staken. Een reactie van graad 3 of hoger die langer dan 28 dagen aanhoudt bij 100 mg/dag betekent staken.
• Bloedbeeld: controleer wekelijks gedurende de eerste maand, daarna maandelijks en periodiek. Wekelijkse controles in de tweede maand kunnen gerechtvaardigd zijn op grond van individuele uitslagen.
• Bloedplaatjes onder 100.000/μl: onderbreek bij het eerste optreden voor maximaal 28 dagen en controleer het bloedbeeld wekelijks totdat de bloedplaatjes weer ten minste 100.000/μl bedragen. Hervat na klinische beoordeling met dezelfde of een verlaagde dosis, en met een verlaagde dosis als het aantal op enig moment onder 75.000/μl is gedaald. Onderbreek bij het tweede optreden voor maximaal 28 dagen totdat de bloedplaatjes weer ten minste 100.000/μl bedragen en hervat met een verlaagde dosis. Staak als het aantal binnen 28 dagen niet is hersteld of de dosis al 100 mg per dag is.
• Neutrofielen onder 1.000/μl of hemoglobine onder 8 g/dl: onderbreek voor maximaal 28 dagen en controleer wekelijks totdat de neutrofielen ten minste 1.500/μl of het hemoglobine ten minste 9 g/dl bedraagt, en hervat dan met een verlaagde dosis. Staak als de waarden binnen 28 dagen niet zijn hersteld of de dosis al 100 mg per dag is.
• Reacties die transfusie of ondersteuning met groeifactoren vereisen: hervat met een verlaagde dosis. Overweeg bij een aantal bloedplaatjes van 10.000/μl of lager een bloedplaatjestransfusie; overweeg bij andere bloedingsrisicofactoren, zoals anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers, deze te onderbreken of te transfunderen bij een hoger aantal bloedplaatjes.
• Bevestigd MDS of AML: definitief staken.
• Laag lichaamsgewicht bij recidiverende ovariumkanker: ongeveer 25% van de NOVA-patiënten woog minder dan 58 kg en had meer reacties van graad 3 of 4 dan zwaardere patiënten (78% tegenover 53%). Een startdosis van 200 mg kan worden overwogen voor patiënten onder 58 kg.

Speciale populaties (Zejula)

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing; de klinische gegevens zijn beperkt bij patiënten van 75 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis. Er zijn geen gegevens bij ernstige stoornis of terminale nierziekte met hemodialyse; met voorzichtigheid gebruiken.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (ASAT boven de bovengrens van normaal met totaal bilirubine op of onder die grens, of een willekeurige ASAT met bilirubine tot 1,5 maal de bovengrens). Bij matige stoornis (een willekeurige ASAT met bilirubine boven 1,5 en tot 3 maal de bovengrens) is de startdosis 200 mg eenmaal daags. Er zijn geen gegevens bij ernstige stoornis (bilirubine boven 3 maal de bovengrens); met voorzichtigheid gebruiken.
• ECOG-performancestatus 2 tot 4: geen klinische gegevens.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste dosis

Als een dosis Zejula is gemist, neem dan de volgende dosis op het gebruikelijke geplande tijdstip in.

Akeega (niraparib met abirateronacetaat)

• Vóór de start: de BRCA-status moet positief zijn, vastgesteld met een gevalideerde test, voor zowel mHSPC als mCRPC.
• Dosis: de aanbevolen startdosis is 200 mg/1.000 mg (twee tabletten van 100 mg/500 mg) als enkele dagelijkse dosis, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip. De tablet van 50 mg/500 mg is beschikbaar voor dosisverlaging.
• Prednison of prednisolon: 5 mg per dag met Akeega bij mHSPC, 10 mg per dag bij mCRPC.
• Castratie: medische castratie met een GnRH-analoog wordt voortgezet bij patiënten die geen chirurgische castratie hebben gehad.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Dosisaanpassingen: onderbreek de behandeling bij niet-hematologische reacties van graad 3 of hoger en zorg voor passende behandeling; hervat pas wanneer de symptomen zijn verdwenen tot graad 1 of de uitgangswaarde. Onderbreek bij hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, of onaanvaardbare toxiciteit, in plaats van te staken en overweeg ondersteunende zorg; staak definitief als de toxiciteit niet binnen 28 dagen na de onderbreking is teruggekeerd tot een aanvaardbaar niveau. De SmPC bevat een doseringstabel voor trombocytopenie en neutropenie.
• Gemiste dosis: neem Akeega, prednison of prednisolon zo snel mogelijk op dezelfde dag in en keer de volgende dag terug naar het normale schema. Neem geen extra tabletten om het te compenseren.

Hematologische toxiciteit

Trombocytopenie, anemie en neutropenie zijn gemeld met Zejula. Patiënten met een lager lichaamsgewicht of een lager aantal bloedplaatjes bij aanvang hebben mogelijk een hoger risico op trombocytopenie van graad 3 of erger. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen wekelijks gedurende de eerste maand, daarna maandelijks gedurende de volgende 10 maanden en vervolgens periodiek. Zejula moet worden gestaakt als ernstige, aanhoudende hematologische toxiciteit, waaronder pancytopenie, niet binnen 28 dagen na de onderbreking is verdwenen. Anticoagulantia en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het aantal bloedplaatjes verlagen, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt.

Myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie

Myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie (MDS/AML), waaronder fatale gevallen, is gemeld in klinische studies en na het in de handel brengen met Zejula alleen of in combinatie. In de studies had de behandeling 0,5 maanden tot meer dan 4,9 jaar geduurd voordat MDS/AML zich ontwikkelde. De gevallen waren typisch voor een secundaire, aan kankertherapie gerelateerde ziekte: alle patiënten hadden platinabevattende chemotherapie gekregen, velen ook andere DNA-beschadigende middelen en radiotherapie, en sommigen hadden een voorgeschiedenis van beenmergsuppressie. In de NOVA-studie was de incidentie hoger in het cohort met een kiembaan-BRCA-mutatie (7,4%) dan in het cohort zonder kiembaan-BRCA-mutatie (1,7%). Bij vermoeden van MDS/AML of langdurige hematologische toxiciteit is verwijzing naar een hematoloog nodig, en Zejula wordt gestaakt als MDS/AML wordt bevestigd.

Hypertensie, waaronder hypertensieve crisis

Hypertensie, waaronder hypertensieve crisis, is gemeld. Bestaande hypertensie moet vóór de start van de behandeling goed onder controle zijn. De bloeddruk wordt gedurende twee maanden ten minste wekelijks gecontroleerd, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar en vervolgens periodiek; thuiscontrole kan geschikt zijn voor sommige patiënten, die contact moeten opnemen met hun zorgverlener als de bloeddruk stijgt. Hypertensie wordt behandeld met antihypertensiva en, indien nodig, met een dosisaanpassing van Zejula. Zejula wordt gestaakt bij een hypertensieve crisis of als medisch significante hypertensie niet onder controle kan worden gebracht.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)

PRES is een zeldzame, reversibele neurologische aandoening die zich kan presenteren met snel progressieve epileptische aanvallen, hoofdpijn, veranderde mentale toestand, visusstoornissen of corticale blindheid, met of zonder hypertensie. Het is gemeld bij patiënten die Zejula kregen. De diagnose moet worden bevestigd met beeldvorming van de hersenen, bij voorkeur MRI. Als PRES optreedt, wordt de behandeling gestaakt en worden de symptomen, waaronder hypertensie, behandeld.

Akeega: aanvullende waarschuwingen

• Hematologische controle: bloedbeeld wekelijks gedurende de eerste maand, om de twee weken gedurende de volgende twee maanden, maandelijks gedurende het eerste jaar en daarna om de maand. Staak als ernstige aanhoudende toxiciteit, waaronder pancytopenie, niet binnen 28 dagen na de onderbreking verdwijnt. Na een onderbreking wegens hematologische reacties vereist het herstarten met de lagere sterkte (twee tabletten van 50 mg/500 mg) leverfunctiecontroles om de twee weken gedurende zes weken, omdat de blootstelling aan abirateron kan toenemen.
• Hypertensie: breng bestaande hypertensie eerst onder controle. Bloeddruk ten minste wekelijks gedurende twee maanden, maandelijks gedurende het eerste jaar en daarna om de maand.
• Hypokaliëmie, vochtretentie en cardiovasculaire reacties: abirateron verhoogt de mineralocorticoïdspiegels via CYP17-remming, wat hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie kan veroorzaken; het corticosteroïd dat met Akeega wordt gegeven, vermindert deze effecten. Wees voorzichtig bij patiënten bij wie aandoeningen kunnen verergeren door een laag kalium (bijvoorbeeld bij gebruik van hartglycosiden) of vochtretentie (hartfalen, ernstige of onstabiele angina pectoris, recent myocardinfarct, ventriculaire aritmie, ernstige nierfunctiestoornis). Bij hypokaliëmie is QT-verlenging waargenomen. Behandel hartfalen en optimaliseer de hartfunctie vóór de start bij patiënten met een aanzienlijk risico. Controleer op vochtretentie en tekenen van hartfalen om de twee weken gedurende drie maanden, daarna maandelijks, en overweeg Akeega te staken als de hartfunctie klinisch significant afneemt.
• Hepatotoxiciteit: meet serumaminotransferasen en totaal bilirubine vóór de start, om de twee weken gedurende de eerste drie maanden, maandelijks gedurende de rest van het eerste jaar en daarna om de maand. Onderbreek de behandeling als ALAT of ASAT boven 5 maal de bovengrens van normaal stijgt, en behandel pas opnieuw na terugkeer naar de uitgangswaarde en met een verlaagde dosis. Staak definitief als ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens overschrijdt, of als ALAT 3 maal de bovengrens overschrijdt samen met totaal bilirubine boven 2 maal de bovengrens zonder andere oorzaak. Matige leverfunctiestoornis verhoogt de blootstelling aan abirateron en niraparib, dus gebruik alleen als het voordeel duidelijk opweegt tegen het risico; gebruik niet bij ernstige stoornis.
• Infecties en longembolie: ernstige infecties, waaronder fatale COVID-19, en longembolie kwamen vaker voor met Akeega dan met de controle. Let op tekenen van beide.
• MDS/AML en PRES: gemeld met niraparib bij ovariumkanker en, voor MDS/AML, in studies bij prostaatkanker; staak definitief als MDS/AML of PRES wordt bevestigd.
• Hypoglykemie en hyperglykemie: controleer de bloedglucose bij diabetes (zie Geneesmiddelinteracties); glucocorticoïden kunnen de bloedglucose verhogen.
• Stoppen met corticosteroïd en stress: let op bijnierschorsinsufficiëntie als prednison of prednisolon wordt gestaakt, en op mineralocorticoïdovermaat als Akeega wordt voortgezet. Rond ongewone stress kan een hogere corticosteroïddosis nodig zijn.
• Botdichtheid: de botdichtheid kan afnemen bij mannen met gevorderde prostaatkanker, en een glucocorticoïd kan hieraan bijdragen.
• Hulpstoffen: de tabletten bevatten lactose en minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie (Zejula): vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen bij de start niet zwanger zijn en hebben vóór de behandeling een zwangerschapstest nodig. Zij moeten tijdens de therapie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: Zejula mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er zijn weinig of geen gegevens bij zwangere vrouwen en reproductiestudies bij dieren zijn niet uitgevoerd, maar vanwege het werkingsmechanisme zou niraparib embryonale of foetale schade kunnen veroorzaken, waaronder embryoletale en teratogene effecten.
• Borstvoeding: het is niet bekend of niraparib in de moedermelk overgaat. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens. Bij ratten en honden werd een reversibele vermindering van de spermatogenese waargenomen.
• Akeega: gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden; zie de SmPC van Akeega voor het advies over anticonceptie.

Lactose en tartrazine

Zejula-capsules bevatten 254,5 mg lactosemonohydraat en 0,0172 mg van de kleurstof tartrazine (E102), die allergische reacties kan veroorzaken. Zejula-tabletten bevatten 34,7 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze geneesmiddelen niet gebruiken.

Effect op de rijvaardigheid

Zejula heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Asthenie, vermoeidheid, duizeligheid of concentratieproblemen kunnen optreden, en patiënten met deze symptomen moeten voorzichtig zijn.

• Zejula harde capsules: niet bewaren boven 30 °C. Geleverd in geperforeerde Aclar/PVC/aluminiumfolie-eenheidsdosisblisters in dozen van 28 × 1, 56 × 1 of 84 × 1 capsules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
• Zejula filmomhulde tabletten: geen speciale bewaartemperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking zodat de tabletten bij hoge luchtvochtigheid geen water opnemen.
• Akeega: geen speciale bewaarcondities.

Een koudeketen is niet nodig. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

• Zejula harde capsules: 3 jaar.
• Zejula filmomhulde tabletten: 4 jaar.
• Akeega: 30 maanden.

Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Recept vereist (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in de behandeling van kanker (voor Akeega een specialist in de medische behandeling van prostaatkanker). Zejula en Akeega worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Levering met koudeketen is niet nodig.