Niraparib

Le niraparib est un inhibiteur puissant et sélectif des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases PARP-1 et PARP-2, qui reconnaissent l’ADN endommagé et participent à sa réparation. Le blocage de ces enzymes laisse les lésions de l’ADN non réparées dans les cellules tumorales et entraîne leur mort. Dans Akeega, le niraparib est associé à l’acétate d’abiratérone, un inhibiteur de CYP17 (biosynthèse des androgènes), dans le cancer de la prostate avec mutations de BRCA 1/2.

Mécanisme d’action

• Inhibition de PARP : PARP-1 et PARP-2 détectent les lésions de l’ADN, telles que les cassures simple-brin, et recrutent la machinerie de réparation. Le niraparib inhibe leur activité enzymatique et est environ 100 fois plus sélectif pour PARP-1 et PARP-2 que pour les autres membres de la famille PARP.
• Complexes PARP–ADN : in vitro, la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer à la fois l’inhibition de l’activité de PARP et une formation accrue de complexes PARP–ADN, ce qui entraîne des lésions de l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire.
• Létalité synthétique : les cellules incapables de réparer les cassures double-brin par recombinaison homologue, par exemple en raison de mutations de BRCA1 ou BRCA2, dépendent de la réparation médiée par PARP. Lorsque PARP est inhibée, les lésions de l’ADN s’accumulent, ce qui est suivi d’une instabilité génomique et de la mort cellulaire.
• Activité indépendante du statut BRCA : une cytotoxicité a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit de BRCA1/2. Chez des souris porteuses de xénogreffes de cancer de l’ovaire dérivées de patients, le niraparib a réduit la croissance tumorale dans les tumeurs avec mutation de BRCA, dans les tumeurs BRCA de type sauvage avec déficit de recombinaison homologue et dans les tumeurs BRCA de type sauvage sans déficit détectable.
• Effets hors cible : des études in vitro suggèrent que le niraparib inhibe aussi les transporteurs de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, ce qui pourrait expliquer les augmentations de la fréquence du pouls et de la pression artérielle observées sous traitement.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose unique de 300 mg, le niraparib est mesurable dans le plasma en 30 minutes et atteint son pic après 3 à 5 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 73 %, ce qui indique une perte minimale de premier passage. L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, et le niraparib s’accumule environ 2 à 3 fois lors de l’administration quotidienne répétée. Un repas riche en graisses n’a pas modifié de façon significative l’exposition aux gélules (concentration maximale inférieure de 22 %, ASC supérieure de 10 %). Les comprimés et les gélules sont bioéquivalents : un comprimé de 300 mg et trois gélules de 100 mg ont été comparés chez 108 patients atteints de tumeurs solides.
• Distribution : environ 83 % sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. Le volume de distribution apparent est d’environ 1 206 l chez un patient cancéreux de 70 kg, ce qui indique une large distribution tissulaire.
• Métabolisme : les carboxylestérases transforment le niraparib principalement en M1, un métabolite inactif majeur, qui est ensuite glucuronoconjugué en M10. M1 et M10 sont les principaux métabolites circulants.
• Élimination : la demi-vie terminale moyenne après une dose unique de 300 mg variait de 44 à 54 heures (environ 2 jours) selon les études, et la clairance totale apparente était d’environ 15,9 l/h chez les patients atteints de cancer. Le niraparib est éliminé par voies hépatobiliaire et rénale. Après une dose de 300 mg radiomarquée, en moyenne 47,5 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 38,8 % dans les fèces sur 21 jours.
• Populations particulières : aucune adaptation de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée ou d’insuffisance hépatique légère, et l’insuffisance hépatique modérée abaisse la dose initiale recommandée de Zejula (voir Administration et posologie). Pour Akeega, l’insuffisance hépatique modérée augmente l’exposition à la fois à l’abiratérone et au niraparib.

Cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif (Zejula en monothérapie)

• Traitement d’entretien de première ligne : adultes atteints d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade, avancé (stades III et IV de la FIGO), en réponse (complète ou partielle) après la fin d’une chimiothérapie de première ligne à base de platine.
• Traitement d’entretien de la rechute sensible aux sels de platine : adultes atteints d’un cancer épithélial séreux de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade, en rechute et sensible aux sels de platine, en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
• Les gélules de Zejula et les comprimés de Zejula ont les mêmes indications.

Cancer de la prostate (Akeega, niraparib avec l’acétate d’abiratérone, toujours pris avec la prednisone ou la prednisolone)

• Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) : adultes porteurs de mutations de BRCA 1/2 (germinales et/ou somatiques), en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT).
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) : adultes porteurs de mutations de BRCA 1/2 (germinales et/ou somatiques) chez lesquels la chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée.

• Zejula, hypersensibilité : au niraparib ou à l’un des excipients.
• Zejula, allaitement : pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Akeega, hypersensibilité : aux substances actives ou à l’un des excipients.
• Akeega, grossesse : femmes enceintes ou susceptibles de l’être.
• Akeega, insuffisance hépatique sévère : classe C de Child-Pugh.
• Akeega, radium-223 : Akeega avec la prednisone ou la prednisolone ne doit pas être associé à un traitement par le radium-223 (Ra-223).

Dans les études PRIMA et NOVA regroupées (851 patients sous Zejula en monothérapie), les réactions survenant chez au moins 10 % des patients étaient les suivantes : nausées, anémie, thrombopénie, fatigue, constipation, vomissements, céphalées, insomnie, diminution de la numération plaquettaire, neutropénie, douleurs abdominales, diminution de l’appétit, diarrhée, dyspnée, hypertension, asthénie, étourdissements, diminution de la numération des neutrophiles, toux, arthralgie, dorsalgies, diminution de la numération leucocytaire et bouffées de chaleur. Les réactions graves les plus fréquentes (plus de 1 %) étaient la thrombopénie et l’anémie. Les fréquences ci-dessous concernent tous les grades avec une dose initiale fixe de 300 mg.

Très fréquents (≥1/10) : infection urinaire ; thrombopénie, anémie, neutropénie, leucopénie ; diminution de l’appétit ; insomnie ; céphalées, étourdissements ; palpitations ; hypertension ; dyspnée, toux, rhinopharyngite ; nausées, constipation, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie ; dorsalgies, arthralgie ; fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : bronchite, conjonctivite ; syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ; hypersensibilité (y compris angiœdème, urticaire et réaction anaphylactique) ; hypokaliémie ; anxiété, dépression, troubles cognitifs (mémoire ou concentration) ; dysgueusie ; tachycardie ; épistaxis ; sécheresse buccale, distension abdominale, inflammation muqueuse, stomatite ; photosensibilité, éruption cutanée ; myalgie ; œdème périphérique ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase, des ASAT, des ALAT, des phosphatases alcalines et de la créatininémie ; perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancytopénie, neutropénie fébrile ; état confusionnel ; pneumopathie inflammatoire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ; crise hypertensive.

Les réactions sévères (grade 3 ou 4) sont le plus souvent la thrombopénie, l’anémie et la neutropénie. Les réactions chez les patients ayant commencé à 200 mg en raison du poids corporel ou de la numération plaquettaire étaient de fréquence similaire ou inférieure à celles observées avec une dose initiale fixe de 300 mg. Les réactions graves importantes sont la toxicité hématologique, le syndrome myélodysplasique/la leucémie myéloïde aiguë (y compris des cas d’issue fatale), l’hypertension avec crise hypertensive, et le PRES.

Akeega (niraparib avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone) : dans les données regroupées d’AMPLITUDE et de MAGNITUDE (559 patients), les réactions chez plus de 10 % des patients étaient l’anémie (51,9 %), l’hypertension (40,1 %), la fatigue (39,7 %), les douleurs musculo-squelettiques (35,8 %), la constipation (34,7 %), les nausées (28,6 %), l’hypokaliémie (22,0 %), la thrombopénie (20,9 %), la neutropénie (19,7 %), les œdèmes (18,1 %), les infections des voies respiratoires (17,7 %), la dyspnée (16,6 %) et d’autres listées dans le RCP. Les réactions de grade 3–4 les plus fréquentes étaient l’anémie (29,7 %), l’hypertension (22,7 %), l’hypokaliémie (9,3 %), la neutropénie (8,4 %), la thrombopénie (7,5 %) et la lymphopénie (5,2 %). Les réactions moins fréquentes mais importantes comprennent l’embolie pulmonaire, l’insuffisance cardiaque, l’arythmie et l’angine de poitrine (fréquentes), l’infarctus du myocarde et le syndrome myélodysplasique/la leucémie myéloïde aiguë (peu fréquents), ainsi que l’insuffisance surrénalienne, la pancytopénie, la crise hypertensive et le PRES (fréquence indéterminée).

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée avec le niraparib ; les informations ci-dessous proviennent de données in vitro et du RCP.

• Vaccins, immunosuppresseurs et médicaments cytotoxiques : l’association avec des vaccins ou des immunosuppresseurs n’a pas été étudiée et les données avec les médicaments cytotoxiques sont limitées ; la prudence est donc de mise.
• Substrats du CYP1A2 : le niraparib induit le CYP1A2 in vitro. La prudence s’impose avec les médicaments métabolisés par le CYP1A2, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (clozapine, théophylline, ropinirole).
• Substrats de la glycoprotéine P : le niraparib inhibe la P-gp in vitro et peut augmenter l’exposition aux médicaments sensibles à l’inhibition intestinale de la P-gp, tels que le dabigatran étexilate.
• Substrats de la BCRP : le niraparib inhibe la BCRP in vitro. La prudence s’impose avec des substrats tels que l’irinotécan, la rosuvastatine, la simvastatine, l’atorvastatine et le méthotrexate, car leur exposition peut augmenter.
• Metformine : le niraparib inhibe MATE1 et MATE2-K in vitro, de sorte que les concentrations de metformine peuvent augmenter. La glycémie doit être étroitement surveillée lors de l’instauration ou de l’arrêt du niraparib ; la dose de metformine peut devoir être ajustée.
• Anticoagulants et médicaments diminuant les plaquettes : à utiliser avec prudence en raison du risque de thrombopénie.
• Aliments : les gélules de Zejula peuvent être prises pendant ou en dehors des repas ; un repas riche en graisses n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition.
• Akeega, inducteurs du CYP3A4 : éviter les inducteurs puissants du CYP3A4, sauf en l’absence d’alternative, car ils peuvent diminuer l’exposition à l’abiratérone.
• Akeega, radium-223 : contre-indiqué avec Akeega plus la prednisone ou la prednisolone, en raison d’un plus grand nombre de fractures et d’une tendance à une mortalité plus élevée avec l’abiratérone. Ne pas débuter le Ra-223 avant au moins 5 jours après la dernière dose d’Akeega.
• Akeega, médicaments du diabète : une hypoglycémie a été signalée lorsque l’acétate d’abiratérone avec la prednisone ou la prednisolone était administré à des patients prenant de la pioglitazone ou du répaglinide ; il faut donc surveiller la glycémie.
• Akeega, effets musculaires : la prudence s’impose avec les médicaments associés à une myopathie ou à une rhabdomyolyse. Le RCP d’Akeega énumère d’autres interactions dans sa rubrique 4.5.

Le traitement par Zejula doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le traitement par Akeega plus prednisone ou prednisolone doit être instauré et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement médical du cancer de la prostate.

Dose recommandée (Zejula)

• Traitement d’entretien de première ligne dans le cancer de l’ovaire : 200 mg (deux gélules ou comprimés à 100 mg) une fois par jour. Les patients pesant au moins 77 kg et ayant une numération plaquettaire initiale d’au moins 150 000/μl commencent à 300 mg (trois gélules ou comprimés à 100 mg) une fois par jour.
• Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant (rechute sensible aux sels de platine) : 300 mg (trois gélules ou comprimés à 100 mg) une fois par jour.
• Durée : poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou la toxicité.
• Mode d’administration : avaler les gélules entières avec de l’eau, sans les mâcher ni les écraser, pendant ou en dehors des repas. Pour les comprimés, il est conseillé de les prendre à jeun (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas) ou avec un repas léger. Prendre la dose environ à la même heure chaque jour ; la prise au coucher peut aider à gérer les nausées.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables (Zejula)

• Règle générale : interrompre d’abord le traitement (pendant 28 jours consécutifs au maximum) pour que le patient récupère, puis reprendre à la même dose. Si la réaction réapparaît, interrompre à nouveau et reprendre à la dose inférieure suivante. Si les réactions persistent au-delà d’une interruption de 28 jours, ou ne peuvent pas être contrôlées par l’interruption et la réduction, arrêter Zejula.
• Paliers de dose : à partir d’une dose initiale de 300 mg, la première réduction est de 200 mg/jour et la seconde de 100 mg/jour (une gélule ou un comprimé). À partir d’une dose initiale de 200 mg, la première réduction est de 100 mg/jour et l’étape suivante est l’arrêt. Si une réduction en dessous de 100 mg/jour est nécessaire, arrêter.
• Réactions non hématologiques : en cas de réactions liées au traitement de grade 3 ou supérieur pour lesquelles la prophylaxie n’est pas envisageable ou la réaction persiste malgré le traitement, suspendre pendant 28 jours au maximum ou jusqu’à la résolution et reprendre à une dose réduite. À la deuxième occurrence, suspendre à nouveau pendant 28 jours au maximum ou jusqu’à la résolution et reprendre à une dose réduite ou arrêter. Une réaction de grade 3 ou supérieur durant plus de 28 jours à 100 mg/jour entraîne l’arrêt.
• Numérations sanguines : contrôler chaque semaine pendant le premier mois, puis chaque mois et périodiquement. Des contrôles hebdomadaires au cours du deuxième mois peuvent être justifiés selon les résultats individuels.
• Plaquettes inférieures à 100 000/μl : à la première occurrence, suspendre pendant 28 jours au maximum et contrôler les numérations chaque semaine jusqu’à ce que les plaquettes soient revenues à au moins 100 000/μl. Reprendre à la même dose ou à une dose réduite après évaluation clinique, et à une dose réduite si la numération est tombée en dessous de 75 000/μl à un moment quelconque. À la deuxième occurrence, suspendre pendant 28 jours au maximum jusqu’à ce que les plaquettes soient de nouveau d’au moins 100 000/μl et reprendre à une dose réduite. Arrêter si les numérations ne se sont pas rétablies en 28 jours ou si la dose est déjà de 100 mg par jour.
• Neutrophiles inférieurs à 1 000/μl ou hémoglobine inférieure à 8 g/dl : suspendre pendant 28 jours au maximum et contrôler chaque semaine jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent au moins 1 500/μl ou l’hémoglobine au moins 9 g/dl, puis reprendre à une dose réduite. Arrêter si les valeurs ne se sont pas rétablies en 28 jours ou si la dose est déjà de 100 mg par jour.
• Réactions nécessitant une transfusion ou un soutien par facteurs de croissance : reprendre à une dose réduite. Avec une numération plaquettaire de 10 000/μl ou moins, envisager une transfusion de plaquettes ; en présence d’autres facteurs de risque hémorragique, tels que des médicaments anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires, envisager de les interrompre ou de transfuser à une numération plaquettaire plus élevée.
• SMD ou LMA confirmés : arrêter définitivement.
• Faible poids corporel dans le cancer de l’ovaire récidivant : environ 25 % des patients de NOVA pesaient moins de 58 kg et présentaient davantage de réactions de grade 3 ou 4 que les patients plus lourds (78 % contre 53 %). Une dose initiale de 200 mg peut être envisagée pour les patients de moins de 58 kg.

Populations particulières (Zejula)

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’adaptation de la dose ; les données cliniques sont limitées chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère à modérée. Il n’y a pas de données en cas d’insuffisance sévère ou d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ; utiliser avec prudence.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère (ASAT supérieures à la limite supérieure de la normale avec une bilirubine totale égale ou inférieure à celle-ci, ou ASAT quelconques avec une bilirubine allant jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure). En cas d’insuffisance modérée (ASAT quelconques avec une bilirubine supérieure à 1,5 et allant jusqu’à 3 fois la limite supérieure), la dose initiale est de 200 mg une fois par jour. Il n’y a pas de données en cas d’insuffisance sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure) ; utiliser avec prudence.
• Indice de performance ECOG de 2 à 4 : pas de données cliniques.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée

Si une dose de Zejula est oubliée, prendre la dose suivante à l’heure habituellement prévue.

Akeega (niraparib avec l’acétate d’abiratérone)

• Avant de commencer : le statut BRCA doit être positif, établi à l’aide d’un test validé, à la fois pour le CPHSm et pour le CPRCm.
• Dose : la dose initiale recommandée est de 200 mg/1 000 mg (deux comprimés à 100 mg/500 mg) en une prise quotidienne unique, environ à la même heure chaque jour. Le comprimé à 50 mg/500 mg est disponible pour la réduction de dose.
• Prednisone ou prednisolone : 5 mg par jour avec Akeega pour le CPHSm, 10 mg par jour pour le CPRCm.
• Castration : la castration médicale par un analogue de la GnRH se poursuit chez les patients qui n’ont pas subi de castration chirurgicale.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Ajustements de dose : en cas de réactions non hématologiques de grade 3 ou supérieur, interrompre le traitement et instaurer une prise en charge appropriée ; ne reprendre qu’une fois les symptômes revenus au grade 1 ou à l’état initial. En cas de toxicité hématologique de grade 3 ou supérieur, ou de toxicité intolérable, interrompre plutôt qu’arrêter et envisager une prise en charge de soutien ; arrêter définitivement si la toxicité n’est pas revenue à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant l’interruption. Le RCP fournit un tableau de posologie pour la thrombopénie et la neutropénie.
• Dose oubliée : prendre Akeega, la prednisone ou la prednisolone dès que possible le même jour et revenir au schéma habituel le lendemain. Ne pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser.

Toxicité hématologique

Une thrombopénie, une anémie et une neutropénie ont été signalées avec Zejula. Les patients ayant un poids corporel plus faible ou une numération plaquettaire initiale plus basse peuvent présenter un risque plus élevé de thrombopénie de grade 3 ou pire. Une numération formule sanguine complète est recommandée chaque semaine pendant le premier mois, puis chaque mois pendant les 10 mois suivants et périodiquement ensuite. Zejula doit être arrêté si une toxicité hématologique sévère et persistante, y compris une pancytopénie, ne s’est pas résolue dans les 28 jours suivant l’interruption. Les anticoagulants et les médicaments connus pour diminuer le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence.

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë

Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA), y compris d’issue fatale, ont été signalés dans des essais cliniques et après la commercialisation avec Zejula seul ou en association. Dans les essais, le traitement avait duré de 0,5 mois à plus de 4,9 ans avant l’apparition du SMD/LMA. Les cas étaient typiques d’une maladie secondaire liée au traitement du cancer : tous les patients avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, beaucoup avaient aussi reçu d’autres agents lésant l’ADN et une radiothérapie, et certains avaient des antécédents de myélosuppression. Dans l’essai NOVA, l’incidence était plus élevée dans la cohorte avec mutation germinale de BRCA (7,4 %) que dans la cohorte sans mutation germinale de BRCA (1,7 %). En cas de suspicion de SMD/LMA ou de toxicité hématologique prolongée, une orientation vers un hématologue s’impose, et Zejula est arrêté si le SMD/LMA est confirmé.

Hypertension, y compris crise hypertensive

Une hypertension, y compris une crise hypertensive, a été signalée. Une hypertension préexistante doit être bien contrôlée avant le début du traitement. La pression artérielle est surveillée au moins chaque semaine pendant deux mois, puis chaque mois pendant la première année et périodiquement ensuite ; une surveillance à domicile peut convenir à certains patients, qui doivent contacter leur professionnel de santé si elle augmente. L’hypertension est traitée par des médicaments antihypertenseurs et, si nécessaire, par un ajustement de la dose de Zejula. Zejula est arrêté en cas de crise hypertensive ou si une hypertension médicalement significative ne peut pas être contrôlée.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Le PRES est un trouble neurologique rare et réversible qui peut se manifester par des convulsions d’évolution rapide, des céphalées, une altération de l’état mental, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension. Il a été signalé chez des patients recevant Zejula. Le diagnostic doit être confirmé par une imagerie cérébrale, de préférence une IRM. Si un PRES survient, le traitement est arrêté et les symptômes, y compris l’hypertension, sont pris en charge.

Akeega : mises en garde supplémentaires

• Surveillance hématologique : numérations sanguines chaque semaine pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, chaque mois pendant la première année, puis tous les deux mois. Arrêter si une toxicité sévère et persistante, y compris une pancytopénie, ne se résout pas dans les 28 jours suivant l’interruption. Après une interruption pour réactions hématologiques, la reprise avec le dosage inférieur (deux comprimés à 50 mg/500 mg) nécessite des contrôles de la fonction hépatique toutes les deux semaines pendant six semaines, car l’exposition à l’abiratérone peut augmenter.
• Hypertension : contrôler d’abord l’hypertension préexistante. Pression artérielle au moins chaque semaine pendant deux mois, chaque mois pendant la première année, puis tous les deux mois.
• Hypokaliémie, rétention hydrique et réactions cardiovasculaires : l’abiratérone augmente les taux de minéralocorticoïdes par l’inhibition de CYP17, ce qui peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique ; le corticoïde administré avec Akeega atténue ces effets. La prudence s’impose chez les patients dont l’état pourrait être aggravé par une faible kaliémie (par exemple ceux qui prennent des glycosides cardiaques) ou par une rétention hydrique (insuffisance cardiaque, angor sévère ou instable, infarctus du myocarde récent, arythmie ventriculaire, insuffisance rénale sévère). Un allongement de l’intervalle QT a été observé avec l’hypokaliémie. Traiter l’insuffisance cardiaque et optimiser la fonction cardiaque avant de commencer chez les patients à risque important. Rechercher une rétention hydrique et des signes d’insuffisance cardiaque toutes les deux semaines pendant trois mois, puis chaque mois, et envisager l’arrêt d’Akeega si la fonction cardiaque diminue de manière cliniquement significative.
• Hépatotoxicité : mesurer les aminotransférases sériques et la bilirubine totale avant de commencer, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois, chaque mois pendant le reste de la première année, puis tous les deux mois. Interrompre le traitement si les ALAT ou les ASAT dépassent 5 fois la limite supérieure de la normale, et ne reprendre qu’après un retour à l’état initial et à une dose réduite. Arrêter définitivement si les ALAT ou les ASAT dépassent 20 fois la limite supérieure, ou si les ALAT dépassent 3 fois la limite supérieure en même temps qu’une bilirubine totale supérieure à 2 fois la limite supérieure sans autre cause. L’insuffisance hépatique modérée augmente l’exposition à l’abiratérone et au niraparib ; n’utiliser qu’en cas de bénéfice clairement supérieur au risque ; ne pas utiliser en cas d’insuffisance sévère.
• Infections et embolie pulmonaire : des infections sévères, y compris des cas mortels de COVID-19, et des embolies pulmonaires sont survenues plus souvent avec Akeega qu’avec le témoin. Surveiller les signes des deux.
• SMD/LMA et PRES : signalés avec le niraparib dans le cancer de l’ovaire et, pour le SMD/LMA, dans des études sur le cancer de la prostate ; arrêter définitivement si un SMD/LMA ou un PRES est confirmé.
• Hypoglycémie et hyperglycémie : contrôler la glycémie en cas de diabète (voir Interactions médicamenteuses) ; les glucocorticoïdes peuvent augmenter la glycémie.
• Arrêt des corticoïdes et stress : surveiller l’apparition d’une insuffisance corticosurrénale si la prednisone ou la prednisolone est arrêtée, et d’un excès de minéralocorticoïdes si Akeega est poursuivi. Une dose plus élevée de corticoïde peut être nécessaire en cas de stress inhabituel.
• Densité osseuse : la densité osseuse peut diminuer chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé, et un glucocorticoïde pourrait y contribuer.
• Excipients : les comprimés contiennent du lactose et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception (Zejula) : les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au début du traitement et doivent passer un test de grossesse avant le traitement. Elles doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose.
• Grossesse : Zejula ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il existe peu ou pas de données chez la femme enceinte et aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée, mais, compte tenu du mécanisme d’action, le niraparib pourrait entraîner des effets embryonnaires ou fœtaux délétères, y compris des effets embryolétaux et tératogènes.
• Allaitement : on ignore si le niraparib passe dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données cliniques. Une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée chez le rat et le chien.
• Akeega : contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ; voir le RCP d’Akeega pour ses conseils de contraception.

Lactose et tartrazine

Les gélules de Zejula contiennent 254,5 mg de lactose monohydraté et 0,0172 mg de tartrazine (E102), un colorant pouvant provoquer des réactions allergiques. Les comprimés de Zejula contiennent 34,7 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ces médicaments.

Effet sur la conduite

Zejula a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une asthénie, une fatigue, des étourdissements ou des difficultés de concentration peuvent survenir, et les patients présentant ces symptômes doivent faire preuve de prudence.

• Gélules de Zejula : ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Présentées en plaquettes unidoses perforées en Aclar/PVC/aluminium dans des boîtes de 28 × 1, 56 × 1 ou 84 × 1 gélules ; certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• Comprimés pelliculés de Zejula : pas de température de conservation particulière. Conserver dans l’emballage d’origine afin que les comprimés n’absorbent pas l’eau en cas d’humidité élevée.
• Akeega : aucune condition particulière de conservation.

Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

• Gélules de Zejula : 3 ans.
• Comprimés pelliculés de Zejula : 4 ans.
• Akeega : 30 mois.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx), sur ordonnance d’un spécialiste expérimenté dans le traitement anticancéreux (pour Akeega, un spécialiste du traitement médical du cancer de la prostate). Zejula et Akeega se prennent à domicile ; ils sont donc délivrés sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le prend en charge. Aucune livraison en chaîne du froid n’est nécessaire.