Niraparyb

Niraparyb jest silnym, selektywnym inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) PARP-1 i PARP-2, które rozpoznają uszkodzone DNA i pomagają je naprawiać. Zablokowanie tych enzymów pozostawia uszkodzenia DNA w komórkach nowotworowych nienaprawione i prowadzi do ich śmierci. W Akeega niraparyb jest połączony z octanem abirateronu, inhibitorem CYP17 (biosynteza androgenów), w raku gruczołu krokowego z mutacjami BRCA 1/2.

Mechanizm działania

• Hamowanie PARP: PARP-1 i PARP-2 wykrywają uszkodzenia DNA, takie jak jednoniciowe pęknięcia, i rekrutują mechanizm naprawy. Niraparyb hamuje ich aktywność enzymatyczną i jest około 100-krotnie bardziej selektywny wobec PARP-1 i PARP-2 niż wobec innych członków rodziny PARP.
• Kompleksy PARP–DNA: in vitro cytotoksyczność wywołana przez niraparyb może obejmować zarówno hamowanie aktywności PARP, jak i zwiększone tworzenie kompleksów PARP–DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórki.
• Letalność syntetyczna: komórki, które nie potrafią naprawiać dwuniciowych pęknięć przez rekombinację homologiczną, na przykład z powodu mutacji BRCA1 lub BRCA2, polegają na naprawie zależnej od PARP. Gdy PARP jest zahamowana, uszkodzenia DNA kumulują się, a następnie dochodzi do niestabilności genomowej i śmierci komórek.
• Aktywność niezależnie od statusu BRCA: cytotoksyczność występowała w liniach komórek nowotworowych z niedoborem BRCA1/2 lub bez niego. U myszy z ksenoprzeszczepami raka jajnika pochodzącymi od pacjentów niraparyb zmniejszał wzrost guza w guzach z mutacją BRCA, w guzach z BRCA typu dzikiego z niedoborem rekombinacji homologicznej oraz w guzach z BRCA typu dzikiego bez wykrywalnego niedoboru.
• Działania poza celem: badania in vitro sugerują, że niraparyb hamuje również transportery dopaminy, noradrenaliny i serotoniny, co może wyjaśniać zwiększenie częstości tętna i ciśnienia krwi obserwowane podczas leczenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce 300 mg niraparyb jest wykrywalny w osoczu w ciągu 30 minut, a stężenie maksymalne osiąga po 3–5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 73%, co wskazuje na minimalny efekt pierwszego przejścia. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki między 30 mg a 400 mg raz na dobę, a niraparyb kumuluje się około 2–3-krotnie przy wielokrotnym dawkowaniu dobowym. Posiłek wysokotłuszczowy nie zmienił istotnie ekspozycji na kapsułki (stężenie maksymalne mniejsze o 22%, AUC większe o 10%). Tabletki i kapsułki są biorównoważne: jedną tabletkę 300 mg i trzy kapsułki po 100 mg porównano u 108 pacjentów z guzami litymi.
• Dystrybucja: około 83% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 1206 l u pacjenta z nowotworem o masie ciała 70 kg, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.
• Metabolizm: karboksyloesterazy przekształcają niraparyb głównie w M1, główny nieczynny metabolit, który następnie ulega glukuronidacji do M10. M1 i M10 są głównymi metabolitami krążącymi.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania po pojedynczej dawce 300 mg wynosił w badaniach od 44 do 54 godzin (około 2 dni), a pozorny całkowity klirens wynosił około 15,9 l/h u pacjentów z nowotworem. Niraparyb jest eliminowany drogą wątrobowo-żółciową i nerkową. Po podaniu znakowanej radioaktywnie dawki 300 mg średnio 47,5% radioaktywności wykryto w moczu, a 38,8% w kale w ciągu 21 dni.
• Szczególne populacje: nie jest wymagana modyfikacja dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek ani w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, a umiarkowane zaburzenia czynności wątroby zmniejszają zalecaną dawkę początkową leku Zejula (patrz Podawanie i dawkowanie). W przypadku Akeega umiarkowane zaburzenia czynności wątroby zwiększają ekspozycję zarówno na abirateron, jak i niraparyb.

Rak jajnika, jajowodu i pierwotny rak otrzewnej (Zejula w monoterapii)

• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii: dorośli z zaawansowanym (stopień III i IV według FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) po zakończeniu chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie.
• Leczenie podtrzymujące nawrotu wrażliwego na platynę: dorośli z nawrotowym, wrażliwym na platynę surowiczym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na platynie.
• Kapsułki Zejula i tabletki Zejula mają te same wskazania.

Rak gruczołu krokowego (Akeega, niraparyb z octanem abirateronu, zawsze przyjmowany z prednizonem lub prednizolonem)

• Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC): dorośli z mutacjami BRCA 1/2 (germinalnymi i (lub) somatycznymi), w skojarzeniu z deprywacją androgenową (ADT).
• Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC): dorośli z mutacjami BRCA 1/2 (germinalnymi i (lub) somatycznymi), u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.

• Zejula, nadwrażliwość: na niraparyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zejula, karmienie piersią: w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Akeega, nadwrażliwość: na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Akeega, ciąża: kobiety, które są lub mogą być w ciąży.
• Akeega, ciężkie zaburzenia czynności wątroby: klasa C w skali Child-Pugh.
• Akeega, rad-223: Akeega z prednizonem lub prednizolonem nie może być stosowana w skojarzeniu z leczeniem radem-223 (Ra-223).

W zbiorczych badaniach PRIMA i NOVA (851 pacjentów otrzymujących lek Zejula w monoterapii) reakcje występujące u co najmniej 10% pacjentów to nudności, niedokrwistość, małopłytkowość, zmęczenie, zaparcia, wymioty, ból głowy, bezsenność, zmniejszona liczba płytek krwi, neutropenia, ból brzucha, zmniejszony apetyt, biegunka, duszność, nadciśnienie tętnicze, astenia, zawroty głowy, zmniejszona liczba neutrofilów, kaszel, bóle stawów, ból pleców, zmniejszona liczba krwinek białych i uderzenia gorąca. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (ponad 1%) były małopłytkowość i niedokrwistość. Poniższe częstości dotyczą wszystkich stopni nasilenia przy stałej dawce początkowej 300 mg.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie układu moczowego; małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia; zmniejszony apetyt; bezsenność; ból głowy, zawroty głowy; kołatanie serca; nadciśnienie tętnicze; duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli; nudności, zaparcia, wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność; ból pleców, bóle stawów; zmęczenie, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek; zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa; nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i reakcja anafilaktyczna); hipokaliemia; lęk, depresja, zaburzenia funkcji poznawczych (pamięć lub koncentracja); zaburzenia smaku; tachykardia; krwawienie z nosa; suchość w jamie ustnej, wzdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej; nadwrażliwość na światło, wysypka; ból mięśni; obrzęk obwodowy; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej i stężenia kreatyniny we krwi; zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pancytopenia, neutropenia z gorączką; stan splątania; pneumonitis.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES); przełom nadciśnieniowy.

Ciężkie reakcje (stopnia 3 lub 4) to najczęściej małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia. Reakcje u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od 200 mg z powodu masy ciała lub liczby płytek krwi, występowały z podobną lub mniejszą częstością niż przy stałej dawce początkowej 300 mg. Ważne ciężkie reakcje to toksyczność hematologiczna, zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (w tym przypadki śmiertelne), nadciśnienie tętnicze z przełomem nadciśnieniowym oraz PRES.

Akeega (niraparyb z octanem abirateronu i prednizonem lub prednizolonem): w zbiorczych danych z badań AMPLITUDE i MAGNITUDE (559 pacjentów) reakcje występujące u ponad 10% pacjentów to niedokrwistość (51,9%), nadciśnienie tętnicze (40,1%), zmęczenie (39,7%), ból układu mięśniowo-szkieletowego (35,8%), zaparcia (34,7%), nudności (28,6%), hipokaliemia (22,0%), małopłytkowość (20,9%), neutropenia (19,7%), obrzęki (18,1%), zakażenia dróg oddechowych (17,7%), duszność (16,6%) i inne wymienione w SmPC. Najczęstszymi reakcjami stopnia 3–4 były niedokrwistość (29,7%), nadciśnienie tętnicze (22,7%), hipokaliemia (9,3%), neutropenia (8,4%), małopłytkowość (7,5%) i limfopenia (5,2%). Rzadsze, ale ważne reakcje obejmują zatorowość płucną, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i dławicę piersiową (częste), zawał mięśnia sercowego oraz zespół mielodysplastyczny/ostrą białaczkę szpikową (niezbyt częste), a także niewydolność nadnerczy, pancytopenię, przełom nadciśnieniowy i PRES (częstość nieznana).

Nie przeprowadzono klinicznych badań interakcji z niraparybem; poniższe stwierdzenia pochodzą z danych in vitro i SmPC.

• Szczepionki, leki immunosupresyjne i cytotoksyczne: skojarzenie ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi nie było badane, a dane dotyczące leków cytotoksycznych są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność.
• Substraty CYP1A2: niraparyb indukuje CYP1A2 in vitro. Należy zachować ostrożność w przypadku leków metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (klozapina, teofilina, ropinirol).
• Substraty glikoproteiny P: niraparyb hamuje P-gp in vitro i może zwiększać ekspozycję na leki wrażliwe na hamowanie P-gp w jelicie, takie jak eteksylan dabigatranu.
• Substraty BCRP: niraparyb hamuje BCRP in vitro. Należy zachować ostrożność w przypadku substratów, takich jak irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat, ponieważ ich ekspozycja może się zwiększyć.
• Metformina: niraparyb hamuje MATE1 i MATE2-K in vitro, więc stężenia metforminy mogą wzrosnąć. Należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania niraparybu; dawka metforminy może wymagać dostosowania.
• Leki przeciwzakrzepowe i leki zmniejszające liczbę płytek krwi: stosować ostrożnie z powodu ryzyka małopłytkowości.
• Pokarm: kapsułki Zejula można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia; posiłek wysokotłuszczowy nie miał istotnego wpływu na ekspozycję.
• Akeega, induktory CYP3A4: należy unikać silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie ma alternatywy, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na abirateron.
• Akeega, rad-223: przeciwwskazane z Akeega i prednizonem lub prednizolonem z powodu większej liczby złamań i tendencji do większej śmiertelności przy stosowaniu abirateronu. Nie rozpoczynać stosowania Ra-223 wcześniej niż po co najmniej 5 dniach od przyjęcia ostatniej dawki Akeega.
• Akeega, leki stosowane w cukrzycy: zgłaszano hipoglikemię, gdy octan abirateronu z prednizonem lub prednizolonem podawano pacjentom przyjmującym pioglitazon lub repaglinid, dlatego należy kontrolować stężenie cukru we krwi.
• Akeega, działanie na mięśnie: zachować ostrożność w przypadku leków związanych z miopatią lub rabdomiolizą. W SmPC Akeega dalsze interakcje wymieniono w punkcie 4.5.

Leczenie lekiem Zejula powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Leczenie lekiem Akeega z prednizonem lub prednizolonem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści doświadczeni w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego.

Zalecana dawka (Zejula)

• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii w raku jajnika: 200 mg (dwie kapsułki lub tabletki po 100 mg) raz na dobę. Pacjenci o masie ciała co najmniej 77 kg i wyjściowej liczbie płytek krwi co najmniej 150 000/μl rozpoczynają od 300 mg (trzy kapsułki lub tabletki po 100 mg) raz na dobę.
• Leczenie podtrzymujące w nawrotowym (wrażliwym na platynę) raku jajnika: 300 mg (trzy kapsułki lub tabletki po 100 mg) raz na dobę.
• Czas trwania: kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia toksyczności.
• Sposób przyjmowania: kapsułki połykać w całości, popijając wodą, bez żucia i kruszenia, niezależnie od posiłku. Tabletki zaleca się przyjmować bez jedzenia (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku) lub z lekkim posiłkiem. Dawkę należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia; przyjmowanie przed snem może pomóc w opanowaniu nudności.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych (Zejula)

• Zasada ogólna: najpierw przerwać leczenie (na nie dłużej niż 28 kolejnych dni), aby pacjent doszedł do siebie, a następnie wznowić w tej samej dawce. Jeśli reakcja nawróci, ponownie przerwać leczenie i wznowić w następnej niższej dawce. Jeśli reakcje utrzymują się po 28-dniowej przerwie lub nie można ich opanować przerwaniem i zmniejszeniem dawki, przerwać leczenie lekiem Zejula.
• Poziomy dawki: przy dawce początkowej 300 mg pierwsze zmniejszenie wynosi 200 mg/dobę, a drugie 100 mg/dobę (jedna kapsułka lub tabletka). Przy dawce początkowej 200 mg pierwsze zmniejszenie wynosi 100 mg/dobę, a kolejnym krokiem jest odstawienie. Jeśli konieczne jest zmniejszenie poniżej 100 mg/dobę, odstawić lek.
• Reakcje niehematologiczne: w przypadku reakcji związanych z leczeniem stopnia 3 lub wyższego, gdy profilaktyka nie jest możliwa lub reakcja utrzymuje się mimo leczenia, wstrzymać leczenie na okres do 28 dni lub do ustąpienia i wznowić w zmniejszonej dawce. Przy drugim wystąpieniu ponownie wstrzymać na okres do 28 dni lub do ustąpienia i wznowić w zmniejszonej dawce albo odstawić lek. Reakcja stopnia 3 lub wyższego trwająca dłużej niż 28 dni przy dawce 100 mg/dobę oznacza odstawienie leku.
• Morfologia krwi: kontrolować co tydzień w pierwszym miesiącu, następnie co miesiąc i okresowo. Cotygodniowe kontrole w drugim miesiącu mogą być uzasadnione na podstawie indywidualnych wyników.
• Płytki krwi poniżej 100 000/μl: przy pierwszym wystąpieniu wstrzymać leczenie na okres do 28 dni i kontrolować morfologię co tydzień, aż płytki krwi wrócą do co najmniej 100 000/μl. Wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce po ocenie klinicznej, a w zmniejszonej dawce, jeśli liczba w jakimkolwiek momencie spadła poniżej 75 000/μl. Przy drugim wystąpieniu wstrzymać leczenie na okres do 28 dni, aż płytki krwi ponownie osiągną co najmniej 100 000/μl, i wznowić w zmniejszonej dawce. Odstawić lek, jeśli liczba płytek nie wróciła do normy w ciągu 28 dni lub dawka wynosi już 100 mg na dobę.
• Neutrofile poniżej 1000/μl lub hemoglobina poniżej 8 g/dl: wstrzymać leczenie na okres do 28 dni i kontrolować co tydzień, aż neutrofile osiągną co najmniej 1500/μl lub hemoglobina co najmniej 9 g/dl, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce. Odstawić lek, jeśli wartości nie wróciły do normy w ciągu 28 dni lub dawka wynosi już 100 mg na dobę.
• Reakcje wymagające transfuzji lub wsparcia czynnikami wzrostu: wznowić w zmniejszonej dawce. Przy liczbie płytek krwi 10 000/μl lub mniejszej rozważyć transfuzję płytek; w przypadku innych czynników ryzyka krwawienia, takich jak leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, rozważyć ich przerwanie lub transfuzję przy wyższej liczbie płytek.
• Potwierdzony MDS lub AML: odstawić na stałe.
• Mała masa ciała w nawrotowym raku jajnika: około 25% pacjentów w badaniu NOVA ważyło mniej niż 58 kg i miało więcej reakcji stopnia 3 lub 4 niż pacjenci cięższi (78% w porównaniu z 53%). U pacjentów o masie ciała poniżej 58 kg można rozważyć dawkę początkową 200 mg.

Szczególne populacje (Zejula)

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez modyfikacji dawki; dane kliniczne u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych. Brak danych w zaburzeniach ciężkich lub schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą; stosować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach łagodnych (AspAT powyżej górnej granicy normy przy całkowitej bilirubinie na poziomie górnej granicy normy lub poniżej, albo dowolna AspAT przy bilirubinie do 1,5-krotności górnej granicy normy). W zaburzeniach umiarkowanych (dowolna AspAT przy bilirubinie powyżej 1,5 i do 3-krotności górnej granicy normy) dawka początkowa wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych w zaburzeniach ciężkich (bilirubina powyżej 3-krotności górnej granicy normy); stosować ostrożnie.
• Stan sprawności według skali ECOG od 2 do 4: brak danych klinicznych.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta dawka

Jeśli pominięto dawkę leku Zejula, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej zaplanowanej porze.

Akeega (niraparyb z octanem abirateronu)

• Przed rozpoczęciem leczenia: status BRCA musi być dodatni, ustalony za pomocą zwalidowanego testu, zarówno w mHSPC, jak i w mCRPC.
• Dawka: zalecana dawka początkowa to 200 mg/1000 mg (dwie tabletki 100 mg/500 mg) w pojedynczej dawce dobowej, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletka 50 mg/500 mg jest dostępna do zmniejszenia dawki.
• Prednizon lub prednizolon: 5 mg na dobę z Akeega w mHSPC, 10 mg na dobę w mCRPC.
• Kastracja: kastracja farmakologiczna analogiem GnRH jest kontynuowana u pacjentów, u których nie wykonano kastracji chirurgicznej.
• Czas trwania: do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Modyfikacje dawki: w przypadku reakcji niehematologicznych stopnia 3 lub wyższego przerwać leczenie i zastosować odpowiednie postępowanie; wznowić dopiero po ustąpieniu objawów do stopnia 1 lub do stanu wyjściowego. W przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 3 lub wyższego albo nietolerowanej toksyczności przerwać leczenie zamiast je odstawiać i rozważyć postępowanie wspomagające; odstawić na stałe, jeśli toksyczność nie wróciła do akceptowalnego poziomu w ciągu 28 dni od przerwania. W SmPC podano tabelę dawkowania w małopłytkowości i neutropenii.
• Pominięta dawka: przyjąć Akeega, prednizon lub prednizolon jak najszybciej tego samego dnia i wrócić do normalnego schematu następnego dnia. Nie przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia.

Toksyczność hematologiczna

Podczas stosowania leku Zejula zgłaszano małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię. U pacjentów o mniejszej masie ciała lub niższej wyjściowej liczbie płytek krwi ryzyko małopłytkowości stopnia 3 lub cięższej może być większe. Zaleca się pełną morfologię krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, następnie co miesiąc przez kolejnych 10 miesięcy, a potem okresowo. Leczenie lekiem Zejula należy przerwać, jeśli ciężka, utrzymująca się toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, nie ustąpiła w ciągu 28 dni od przerwania. Leki przeciwzakrzepowe i leki, o których wiadomo, że zmniejszają liczbę płytek krwi, należy stosować ostrożnie.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa

Zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową (MDS/AML), w tym przypadki śmiertelne, zgłaszano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu podczas stosowania leku Zejula w monoterapii lub w skojarzeniu. W badaniach leczenie trwało od 0,5 miesiąca do ponad 4,9 roku, zanim rozwinął się MDS/AML. Przypadki były typowe dla wtórnej choroby związanej z leczeniem przeciwnowotworowym: wszyscy pacjenci otrzymywali chemioterapię zawierającą platynę, wielu otrzymywało również inne środki uszkadzające DNA i radioterapię, a niektórzy mieli w wywiadzie supresję szpiku kostnego. W badaniu NOVA częstość była większa w kohorcie z mutacją germinalną BRCA (7,4%) niż w kohorcie bez mutacji germinalnej BRCA (1,7%). W przypadku podejrzenia MDS/AML lub przedłużającej się toksyczności hematologicznej konieczne jest skierowanie do hematologa, a lek Zejula odstawia się, jeśli MDS/AML zostanie potwierdzony.

Nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy

Zgłaszano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy. Istniejące nadciśnienie tętnicze należy dobrze kontrolować przed rozpoczęciem leczenia. Ciśnienie krwi kontroluje się co najmniej raz w tygodniu przez dwa miesiące, następnie co miesiąc w pierwszym roku, a potem okresowo; monitorowanie w domu może być odpowiednie dla niektórych pacjentów, którzy powinni skontaktować się z pracownikiem ochrony zdrowia, jeśli ciśnienie wzrośnie. Nadciśnienie tętnicze leczy się lekami hipotensyjnymi i w razie potrzeby modyfikacją dawki leku Zejula. Lek Zejula odstawia się w przypadku przełomu nadciśnieniowego lub gdy nie można opanować istotnego medycznie nadciśnienia tętniczego.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może przebiegać z szybko postępującymi drgawkami, bólem głowy, zmianą stanu psychicznego, zaburzeniami widzenia lub ślepotą korową, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Zgłaszano go u pacjentów otrzymujących lek Zejula. Rozpoznanie wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. Jeśli wystąpi PRES, leczenie przerywa się, a objawy, w tym nadciśnienie tętnicze, leczy się.

Akeega: dodatkowe ostrzeżenia

• Monitorowanie hematologiczne: morfologia krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, co miesiąc przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc. Odstawić, jeśli ciężka utrzymująca się toksyczność, w tym pancytopenia, nie ustępuje w ciągu 28 dni od przerwania. Po przerwie z powodu reakcji hematologicznych wznowienie leczenia niższą mocą (dwie tabletki 50 mg/500 mg) wymaga kontroli czynności wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni, ponieważ ekspozycja na abirateron może się zwiększyć.
• Nadciśnienie tętnicze: najpierw opanować istniejące nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie krwi co najmniej co tydzień przez dwa miesiące, co miesiąc w pierwszym roku, a potem co drugi miesiąc.
• Hipokaliemia, zatrzymanie płynów i reakcje sercowo-naczyniowe: abirateron zwiększa stężenie mineralokortykosteroidów poprzez hamowanie CYP17, co może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zatrzymanie płynów; kortykosteroid podawany z Akeega zmniejsza te działania. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stany chorobowe mogłyby ulec pogorszeniu przy niskim stężeniu potasu (na przykład u przyjmujących glikozydy nasercowe) lub zatrzymaniu płynów (niewydolność serca, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niedawny zawał mięśnia sercowego, komorowe zaburzenia rytmu serca, ciężkie zaburzenia czynności nerek). Obserwowano wydłużenie odstępu QT przy hipokaliemii. U pacjentów ze znacznym ryzykiem przed rozpoczęciem leczenia należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy monitorować zatrzymanie płynów i objawy niewydolności serca co dwa tygodnie przez trzy miesiące, następnie co miesiąc, i rozważyć odstawienie Akeega, jeśli czynność serca pogarsza się w sposób istotny klinicznie.
• Hepatotoksyczność: oznaczać aktywność aminotransferaz w surowicy i stężenie bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące, co miesiąc przez resztę pierwszego roku, a potem co drugi miesiąc. Przerwać leczenie, jeśli AlAT lub AspAT przekroczy 5-krotność górnej granicy normy, i wznowić leczenie dopiero po powrocie do wartości wyjściowych oraz w zmniejszonej dawce. Odstawić na stałe, jeśli AlAT lub AspAT przekroczy 20-krotność górnej granicy, lub jeśli AlAT przekroczy 3-krotność górnej granicy jednocześnie z bilirubiną całkowitą powyżej 2-krotności górnej granicy bez innej przyczyny. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby zwiększają ekspozycję na abirateron i niraparyb, dlatego stosować tylko wtedy, gdy korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko; nie stosować w zaburzeniach ciężkich.
• Zakażenia i zatorowość płucna: ciężkie zakażenia, w tym śmiertelne COVID-19, oraz zatorowość płucna występowały częściej przy stosowaniu Akeega niż w grupie kontrolnej. Należy obserwować objawy obu.
• MDS/AML i PRES: zgłaszane w związku z niraparybem w raku jajnika oraz, w przypadku MDS/AML, w badaniach w raku gruczołu krokowego; odstawić na stałe, jeśli potwierdzono MDS/AML lub PRES.
• Hipoglikemia i hiperglikemia: kontrolować stężenie cukru we krwi w cukrzycy (patrz Interakcje lekowe); glikokortykosteroidy mogą zwiększać stężenie cukru we krwi.
• Odstawienie kortykosteroidu i stres: obserwować w kierunku niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu prednizonu lub prednizolonu oraz nadmiaru mineralokortykosteroidów, jeśli Akeega jest kontynuowana. W okresach niezwykłego stresu może być potrzebna większa dawka kortykosteroidu.
• Gęstość kości: gęstość kości może się zmniejszać u mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, a glikokortykosteroid może to nasilać.
• Substancje pomocnicze: tabletki zawierają laktozę i mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja (Zejula): kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży w chwili rozpoczęcia leczenia i wymagają wykonania testu ciążowego przed leczeniem. Muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie terapii i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: leku Zejula nie należy stosować w ciąży. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są nieliczne lub nie istnieją, a badań reprodukcji na zwierzętach nie przeprowadzono, ale ze względu na mechanizm działania niraparyb mógłby powodować uszkodzenie zarodka lub płodu, w tym działanie letalne dla zarodka i teratogenne.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy niraparyb przenika do mleka matki. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych klinicznych. U szczurów i psów obserwowano odwracalne zmniejszenie spermatogenezy.
• Akeega: przeciwwskazana u kobiet, które są lub mogą być w ciąży; zalecenia dotyczące antykoncepcji patrz SmPC Akeega.

Laktoza i tartrazyna

Kapsułki Zejula zawierają 254,5 mg laktozy jednowodnej i 0,0172 mg barwnika tartrazyny (E102), która może powodować reakcje alergiczne. Tabletki Zejula zawierają 34,7 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tych leków.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zejula ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić astenia, zmęczenie, zawroty głowy lub trudności z koncentracją, a pacjenci z tymi objawami powinni zachować ostrożność.

• Kapsułki twarde Zejula: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Dostarczane w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aclar/PVC/aluminium w tekturowych pudełkach po 28 × 1, 56 × 1 lub 84 × 1 kapsułce; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
• Tabletki powlekane Zejula: brak specjalnej temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby tabletki nie wchłaniały wody przy dużej wilgotności.
• Akeega: brak specjalnych warunków przechowywania.

Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

• Kapsułki twarde Zejula: 3 lata.
• Tabletki powlekane Zejula: 4 lata.
• Akeega: 30 miesięcy.

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx), wystawiona przez specjalistę doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym (w przypadku Akeega przez specjalistę w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego). Zejula i Akeega są przyjmowane w domu, dlatego są dostarczane na receptę pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni. Dostawa z zachowaniem łańcucha chłodniczego nie jest potrzebna.