Нірапариб

Нірапариб — потужний селективний інгібітор ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімерази PARP-1 та PARP-2, які розпізнають пошкоджену ДНК і беруть участь у її репарації. Блокування цих ферментів залишає пошкодження ДНК у пухлинних клітинах невідновленими та призводить до їх загибелі. У складі Akeega нірапариб поєднується з абіратерону ацетатом — інгібітором CYP17 (біосинтез андрогенів) — при раку передміхурової залози з мутаціями BRCA 1/2.

Механізм дії

• Інгібування PARP: PARP-1 та PARP-2 виявляють пошкодження ДНК, наприклад однониткові розриви, і залучають систему репарації. Нірапариб інгібує їхню ферментативну активність і приблизно в 100 разів селективніший щодо PARP-1 та PARP-2, ніж щодо інших представників родини PARP.
• Комплекси PARP–ДНК: in vitro цитотоксичність, спричинена нірапарибом, може включати як інгібування активності PARP, так і посилене утворення комплексів PARP–ДНК, що призводить до пошкодження ДНК, апоптозу та загибелі клітин.
• Синтетична летальність: клітини, які не можуть відновлювати дводниткові розриви шляхом гомологічної рекомбінації, наприклад через мутації BRCA1 або BRCA2, залежать від репарації за участю PARP. Коли PARP інгібовано, пошкодження ДНК накопичуються, а далі настають геномна нестабільність і загибель клітин.
• Активність незалежно від статусу BRCA: цитотоксичність спостерігалася в лініях пухлинних клітин як із дефіцитом BRCA1/2, так і без нього. У мишей із ксенотрансплантатами раку яєчника, отриманими від пацієнтів, нірапариб зменшував ріст пухлини при пухлинах із мутацією BRCA, при пухлинах із BRCA дикого типу та дефіцитом гомологічної рекомбінації, а також при пухлинах із BRCA дикого типу без виявлюваного дефіциту.
• Позацільові ефекти: дослідження in vitro дають підстави припускати, що нірапариб також інгібує транспортери дофаміну, норадреналіну та серотоніну, що може пояснювати підвищення частоти пульсу й артеріального тиску на тлі лікування.

Фармакокінетика

• Абсорбція: після одноразової дози 300 мг нірапариб визначається в плазмі протягом 30 хвилин, а максимальна концентрація досягається через 3–5 годин. Абсолютна біодоступність становить близько 73 %, що вказує на мінімальні втрати при першому проходженні. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 30 мг до 400 мг один раз на добу, а при повторному щоденному прийомі нірапариб накопичується приблизно в 2–3 рази. Їжа з високим вмістом жирів суттєво не змінила експозицію капсул (максимальна концентрація нижча на 22 %, AUC вища на 10 %). Таблетки й капсули біоеквівалентні: одну таблетку 300 мг і три капсули по 100 мг порівнювали у 108 пацієнтів із солідними пухлинами.
• Розподіл: близько 83 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Уявний об’єм розподілу становить близько 1 206 л у пацієнта з онкологічним захворюванням масою 70 кг, що вказує на значний розподіл у тканинах.
• Метаболізм: карбоксилестерази перетворюють нірапариб переважно на M1 — основний неактивний метаболіт, який потім зазнає глюкуронування до M10. M1 і M10 — основні метаболіти, що циркулюють.
• Виведення: середній термінальний період напіввиведення після одноразової дози 300 мг у різних дослідженнях становив від 44 до 54 годин (близько 2 діб), а уявний загальний кліренс — близько 15,9 л/год у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Нірапариб виводиться гепатобіліарним і нирковим шляхами. Після дози 300 мг із радіоактивною міткою в середньому 47,5 % радіоактивності виявлено в сечі та 38,8 % у калі протягом 21 доби.
• Особливі групи пацієнтів: при легкому та помірному порушенні функції нирок або легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна, а помірне порушення функції печінки знижує рекомендовану початкову дозу Zejula (див. Застосування та дозування). Для Akeega помірне порушення функції печінки підвищує експозицію як абіратерону, так і нірапарибу.

Рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини (Zejula як монотерапія)

• Підтримуюче лікування першої лінії: дорослі з поширеним епітеліальним раком яєчника, маткової труби або первинним раком очеревини високого ступеня злоякісності (стадії III та IV за FIGO) за наявності відповіді (повної або часткової) після завершення хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини.
• Підтримуюче лікування платиночутливого рецидиву: дорослі з платиночутливим рецидивом серозного епітеліального раку яєчника, маткової труби або первинного раку очеревини високого ступеня злоякісності за наявності відповіді (повної або часткової) на хіміотерапію на основі препаратів платини.
• Капсули Zejula і таблетки Zejula мають однакові показання.

Рак передміхурової залози (Akeega — нірапариб з абіратерону ацетатом, який завжди приймають із преднізоном або преднізолоном)

• Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози (mHSPC): дорослі з мутаціями BRCA 1/2 (зародкової лінії та/або соматичними) у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ).
• Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (mCRPC): дорослі з мутаціями BRCA 1/2 (зародкової лінії та/або соматичними), у яких хіміотерапія клінічно не показана.

• Zejula, гіперчутливість: до нірапарибу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Zejula, годування груддю: під час лікування та протягом 1 місяця після останньої дози.
• Akeega, гіперчутливість: до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Akeega, вагітність: жінки, які вагітні або можуть завагітніти.
• Akeega, тяжке порушення функції печінки: клас C за шкалою Чайлда–П’ю.
• Akeega, радій-223: Akeega з преднізоном або преднізолоном не можна поєднувати з лікуванням радієм-223 (Ra-223).

В об’єднаних дослідженнях PRIMA і NOVA (851 пацієнт, який отримував Zejula як монотерапію) реакції, що виникали щонайменше у 10 % пацієнтів, включали нудоту, анемію, тромбоцитопенію, втому, запор, блювання, головний біль, безсоння, зниження кількості тромбоцитів, нейтропенію, біль у животі, зниження апетиту, діарею, задишку, артеріальну гіпертензію, астенію, запаморочення, зниження кількості нейтрофілів, кашель, артралгію, біль у спині, зниження кількості лейкоцитів та припливи. Найчастішими серйозними реакціями (понад 1 %) були тромбоцитопенія й анемія. Наведені нижче частоти стосуються всіх ступенів тяжкості при фіксованій початковій дозі 300 мг.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечових шляхів; тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія; зниження апетиту; безсоння; головний біль, запаморочення; серцебиття; артеріальна гіпертензія; задишка, кашель, назофарингіт; нудота, запор, блювання, біль у животі, діарея, диспепсія; біль у спині, артралгія; втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): бронхіт, кон’юнктивіт; мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз; гіперчутливість (включно з ангіоневротичним набряком, кропив’янкою та анафілактичною реакцією); гіпокаліємія; тривожність, депресія, когнітивні порушення (пам’ять або концентрація уваги); дисгевзія; тахікардія; носова кровотеча; сухість у роті, здуття живота, запалення слизових оболонок, стоматит; фотосенсибілізація, висип; міалгія; периферичні набряки; підвищення гамма-глутамілтрансферази, АСТ, АЛТ, лужної фосфатази та креатиніну в крові; зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панцитопенія, фебрильна нейтропенія; сплутаність свідомості; пневмоніт.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES); гіпертонічний криз.

Тяжкі реакції (3-го або 4-го ступеня) найчастіше представлені тромбоцитопенією, анемією та нейтропенією. Реакції у пацієнтів, які почали лікування з 200 мг через масу тіла або кількість тромбоцитів, були подібної або меншої частоти порівняно з фіксованою початковою дозою 300 мг. Важливі серйозні реакції — гематологічна токсичність, мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз (включно з випадками з летальним наслідком), артеріальна гіпертензія з гіпертонічним кризом та PRES.

Akeega (нірапариб з абіратерону ацетатом і преднізоном або преднізолоном): в об’єднаних даних досліджень AMPLITUDE і MAGNITUDE (559 пацієнтів) реакції, що виникали більш ніж у 10 % пацієнтів, включали анемію (51,9 %), артеріальну гіпертензію (40,1 %), втому (39,7 %), скелетно-м’язовий біль (35,8 %), запор (34,7 %), нудоту (28,6 %), гіпокаліємію (22,0 %), тромбоцитопенію (20,9 %), нейтропенію (19,7 %), набряки (18,1 %), інфекції дихальних шляхів (17,7 %), задишку (16,6 %) та інші, перелічені в SmPC. Найчастішими реакціями 3–4-го ступеня були анемія (29,7 %), артеріальна гіпертензія (22,7 %), гіпокаліємія (9,3 %), нейтропенія (8,4 %), тромбоцитопенія (7,5 %) і лімфопенія (5,2 %). Менш часті, але важливі реакції включають тромбоемболію легеневої артерії, серцеву недостатність, аритмію та стенокардію (часті), інфаркт міокарда та мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз (нечасті), а також недостатність надниркових залоз, панцитопенію, гіпертонічний криз і PRES (частота невідома).

Клінічні дослідження взаємодій із нірапарибом не проводилися; наведені нижче відомості ґрунтуються на даних in vitro та SmPC.

• Вакцини, імунодепресанти та цитотоксичні препарати: поєднання з вакцинами або імунодепресантами не вивчалося, а дані щодо цитотоксичних препаратів обмежені, тому слід дотримуватися обережності.
• Субстрати CYP1A2: нірапариб індукує CYP1A2 in vitro. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препаратів, що метаболізуються CYP1A2, особливо з вузьким терапевтичним діапазоном (клозапін, теофілін, ропінірол).
• Субстрати P-глікопротеїну: нірапариб інгібує P-gp in vitro і може підвищувати експозицію препаратів, чутливих до інгібування P-gp у кишечнику, таких як дабігатрану етексилат.
• Субстрати BCRP: нірапариб інгібує BCRP in vitro. Слід дотримуватися обережності при застосуванні таких субстратів, як іринотекан, розувастатин, симвастатин, аторвастатин і метотрексат, оскільки їхня експозиція може підвищуватися.
• Метформін: нірапариб інгібує MATE1 і MATE2-K in vitro, тому рівні метформіну можуть підвищуватися. Під час початку або припинення прийому нірапарибу слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові; дозу метформіну може знадобитися скоригувати.
• Антикоагулянти та препарати, що знижують кількість тромбоцитів: застосовувати з обережністю через ризик тромбоцитопенії.
• Їжа: капсули Zejula можна приймати незалежно від прийому їжі; їжа з високим вмістом жирів не мала суттєвого впливу на експозицію.
• Akeega, індуктори CYP3A4: сильних індукторів CYP3A4 слід уникати, якщо немає альтернативи, оскільки вони можуть знижувати експозицію абіратерону.
• Akeega, радій-223: поєднання з Akeega та преднізоном або преднізолоном протипоказане через збільшення кількості переломів і тенденцію до підвищення смертності при застосуванні абіратерону. Не розпочинати лікування Ra-223 раніше ніж через 5 днів після останньої дози Akeega.
• Akeega, препарати для лікування діабету: повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні абіратерону ацетату з преднізоном або преднізолоном у пацієнтів, які приймали піоглітазон або репаглінід, тому слід контролювати рівень цукру в крові.
• Akeega, вплив на м’язи: дотримуватися обережності при застосуванні препаратів, пов’язаних із міопатією або рабдоміолізом. У SmPC Akeega інші взаємодії перелічено в розділі 4.5.

Лікування препаратом Zejula має розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Лікування препаратом Akeega з преднізоном або преднізолоном мають розпочинати і контролювати лікарі-спеціалісти, які мають досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози.

Рекомендована доза (Zejula)

• Підтримуюче лікування першої лінії при раку яєчника: 200 мг (дві капсули або таблетки по 100 мг) один раз на добу. Пацієнти з масою тіла не менше 77 кг і вихідною кількістю тромбоцитів не менше 150 000/мкл починають з 300 мг (три капсули або таблетки по 100 мг) один раз на добу.
• Підтримуюче лікування при рецидивному (платиночутливому рецидиві) раку яєчника: 300 мг (три капсули або таблетки по 100 мг) один раз на добу.
• Тривалість: до прогресування захворювання або розвитку токсичності.
• Спосіб прийому: капсули ковтають цілими, запиваючи водою, не розжовуючи і не подрібнюючи, незалежно від прийому їжі. Таблетки рекомендується приймати натщесерце (не менше ніж за 1 годину до або через 2 години після їжі) або з легкою їжею. Дозу слід приймати приблизно в один і той самий час щодня; прийом перед сном може допомогти впоратися з нудотою.

Корекція дози при побічних ефектах (Zejula)

• Загальне правило: спочатку лікування переривають (не більш ніж на 28 днів поспіль), щоб пацієнт відновився, потім відновлюють у попередній дозі. Якщо реакція виникає повторно, лікування знову переривають і відновлюють у наступній, нижчій дозі. Якщо реакції зберігаються після 28-денної перерви або їх не вдається контролювати перервою та зниженням дози, Zejula скасовують.
• Рівні дози: при початковій дозі 300 мг перше зниження становить 200 мг/добу, друге — 100 мг/добу (одна капсула або таблетка). При початковій дозі 200 мг перше зниження становить 100 мг/добу, а наступний крок — скасування. Якщо потрібне зниження нижче 100 мг/добу, лікування скасовують.
• Негематологічні реакції: при пов’язаних із лікуванням реакціях 3-го ступеня або вище, якщо профілактика неможлива або реакція зберігається, незважаючи на лікування, прийом призупиняють на строк до 28 днів або до усунення реакції та відновлюють у зниженій дозі. При другому виникненні прийом знову призупиняють на строк до 28 днів або до усунення і відновлюють у зниженій дозі або скасовують. Реакція 3-го ступеня або вище, що триває понад 28 днів при дозі 100 мг/добу, означає скасування.
• Показники крові: перевіряти щотижня протягом першого місяця, потім щомісяця та періодично. Щотижневий контроль на другому місяці може бути виправданим за індивідуальними результатами.
• Тромбоцити нижче 100 000/мкл: при першому виникненні прийом призупиняють на строк до 28 днів і перевіряють показники щотижня, доки кількість тромбоцитів не відновиться до рівня не менше 100 000/мкл. Після клінічної оцінки відновлюють у попередній або зниженій дозі, а якщо кількість будь-коли знижувалася нижче 75 000/мкл — у зниженій дозі. При другому виникненні прийом призупиняють на строк до 28 днів, доки кількість тромбоцитів знову не складе не менше 100 000/мкл, і відновлюють у зниженій дозі. Лікування скасовують, якщо показники не відновилися протягом 28 днів або доза вже становить 100 мг на добу.
• Нейтрофіли нижче 1 000/мкл або гемоглобін нижче 8 г/дл: прийом призупиняють на строк до 28 днів і перевіряють показники щотижня, доки кількість нейтрофілів не досягне не менше 1 500/мкл або гемоглобін — не менше 9 г/дл, потім відновлюють у зниженій дозі. Лікування скасовують, якщо показники не відновилися протягом 28 днів або доза вже становить 100 мг на добу.
• Реакції, що потребують переливання або підтримки факторами росту: відновлюють у зниженій дозі. При кількості тромбоцитів 10 000/мкл або менше розглядають переливання тромбоцитів; за наявності інших факторів ризику кровотечі, таких як антикоагулянти або антитромбоцитарні препарати, розглядають їх тимчасову відміну або переливання при вищій кількості тромбоцитів.
• Підтверджений МДС або ГМЛ: скасувати назавжди.
• Низька маса тіла при рецидивному раку яєчника: близько 25 % пацієнтів у дослідженні NOVA мали масу тіла менше 58 кг, і в них було більше реакцій 3-го або 4-го ступеня, ніж у пацієнтів із більшою масою тіла (78 % проти 53 %). Для пацієнтів із масою тіла менше 58 кг можна розглянути початкову дозу 200 мг.

Особливі групи пацієнтів (Zejula)

• Пацієнти літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна; клінічні дані у пацієнтів віком від 75 років обмежені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні. Даних при тяжкому порушенні або термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі немає; застосовувати з обережністю.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (АСТ вище верхньої межі норми при загальному білірубіні на рівні верхньої межі норми або нижче, або будь-яке значення АСТ при білірубіні до 1,5 верхньої межі норми). При помірному порушенні (будь-яке значення АСТ при білірубіні вище 1,5 і до 3 верхніх меж норми) початкова доза становить 200 мг один раз на добу. Даних при тяжкому порушенні (білірубін вище 3 верхніх меж норми) немає; застосовувати з обережністю.
• Стан за шкалою ECOG від 2 до 4: клінічних даних немає.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені.

Пропущена доза

Якщо дозу Zejula пропущено, наступну дозу приймають у звичайний запланований час.

Akeega (нірапариб з абіратерону ацетатом)

• Перед початком лікування: статус BRCA має бути позитивним і встановленим за допомогою валідованого тесту як при mHSPC, так і при mCRPC.
• Доза: рекомендована початкова доза становить 200 мг/1 000 мг (дві таблетки по 100 мг/500 мг) у вигляді одноразової добової дози приблизно в один і той самий час щодня. Таблетка 50 мг/500 мг призначена для зниження дози.
• Преднізон або преднізолон: 5 мг на добу з Akeega при mHSPC, 10 мг на добу при mCRPC.
• Кастрація: медикаментозна кастрація аналогом ГнРГ триває в пацієнтів, яким не проводили хірургічної кастрації.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Корекція дози: при негематологічних реакціях 3-го ступеня або вище лікування переривають і проводять відповідну терапію; відновлюють лише після зменшення симптомів до 1-го ступеня або вихідного рівня. При гематологічній токсичності 3-го ступеня або вище чи непереносимій токсичності лікування переривають, а не скасовують, і розглядають підтримувальні заходи; остаточно скасовують, якщо токсичність не повернулася до прийнятного рівня протягом 28 днів після перерви. У SmPC наведено таблицю доз при тромбоцитопенії та нейтропенії.
• Пропущена доза: прийняти Akeega, преднізон або преднізолон якомога швидше того самого дня і повернутися до звичайного графіка наступного дня. Не приймати додаткові таблетки, щоб компенсувати пропуск.

Гематологічна токсичність

На тлі Zejula повідомлялося про тромбоцитопенію, анемію та нейтропенію. У пацієнтів із меншою масою тіла або нижчою вихідною кількістю тромбоцитів ризик тромбоцитопенії 3-го ступеня або тяжчої може бути вищим. Рекомендується загальний аналіз крові щотижня протягом першого місяця, потім щомісяця протягом наступних 10 місяців і періодично надалі. Zejula слід скасувати, якщо тяжка стійка гематологічна токсичність, включно з панцитопенією, не минула протягом 28 днів після перерви. Антикоагулянти та препарати, про які відомо, що вони знижують кількість тромбоцитів, слід застосовувати з обережністю.

Мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз

Про мієлодиспластичний синдром або гострий мієлоїдний лейкоз (МДС/ГМЛ), включно з випадками з летальним наслідком, повідомлялося в клінічних дослідженнях і після виходу на ринок при застосуванні Zejula окремо або в комбінації. У дослідженнях лікування тривало від 0,5 місяця до понад 4,9 року, перш ніж розвинувся МДС/ГМЛ. Ці випадки були типовими для вторинного захворювання, пов’язаного з лікуванням раку: усі пацієнти отримували хіміотерапію, що містить препарати платини, у багатьох були й інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променева терапія, а в деяких в анамнезі було пригнічення кісткового мозку. У дослідженні NOVA частота була вищою в когорті з мутацією BRCA зародкової лінії (7,4 %), ніж у когорті без мутації BRCA зародкової лінії (1,7 %). При підозрі на МДС/ГМЛ або тривалій гематологічній токсичності потрібне направлення до гематолога, а Zejula скасовують, якщо МДС/ГМЛ підтверджено.

Артеріальна гіпертензія, включно з гіпертонічним кризом

Повідомлялося про артеріальну гіпертензію, включно з гіпертонічним кризом. Наявну артеріальну гіпертензію слід добре контролювати до початку лікування. Артеріальний тиск контролюють щонайменше раз на тиждень протягом двох місяців, потім щомісяця протягом першого року та періодично надалі; домашній контроль тиску може підходити деяким пацієнтам, яким слід звернутися до медичного працівника, якщо він підвищується. Артеріальну гіпертензію лікують антигіпертензивними препаратами та за потреби коригують дозу Zejula. Zejula скасовують при гіпертонічному кризі або якщо клінічно значущу артеріальну гіпертензію не вдається контролювати.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

PRES — рідкісний оборотний неврологічний розлад, який може проявлятися швидко наростаючими судомами, головним болем, зміною психічного стану, порушенням зору або кортикальною сліпотою, з артеріальною гіпертензією або без неї. Про нього повідомлялося в пацієнтів, які отримували Zejula. Діагноз потребує підтвердження методами візуалізації головного мозку, бажано МРТ. У разі розвитку PRES лікування припиняють і проводять лікування симптомів, включно з артеріальною гіпертензією.

Akeega: додаткові застереження

• Гематологічний контроль: аналіз крові щотижня протягом першого місяця, кожні два тижні протягом наступних двох місяців, щомісяця протягом першого року, а потім раз на два місяці. Скасувати, якщо тяжка стійка токсичність, включно з панцитопенією, не минає протягом 28 днів після перерви. Після перерви через гематологічні реакції відновлення з меншим дозуванням (дві таблетки по 50 мг/500 мг) потребує контролю функції печінки кожні два тижні протягом шести тижнів, оскільки експозиція абіратерону може підвищуватися.
• Артеріальна гіпертензія: спочатку контролювати наявну артеріальну гіпертензію. Артеріальний тиск — щонайменше раз на тиждень протягом двох місяців, щомісяця протягом першого року та надалі раз на два місяці.
• Гіпокаліємія, затримка рідини та серцево-судинні реакції: абіратерон підвищує рівень мінералокортикоїдів за рахунок інгібування CYP17, що може спричиняти артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини; кортикостероїд, який призначають з Akeega, зменшує ці ефекти. Слід дотримуватися обережності в пацієнтів, стан яких може погіршитися при низькому рівні калію (наприклад, у тих, хто приймає серцеві глікозиди) або затримці рідини (серцева недостатність, тяжка або нестабільна стенокардія, нещодавній інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія, тяжке порушення функції нирок). При гіпокаліємії спостерігалося подовження інтервалу QT. У пацієнтів зі значним ризиком перед початком лікування слід лікувати серцеву недостатність і оптимізувати функцію серця. Слід спостерігати за затримкою рідини та ознаками серцевої недостатності кожні два тижні протягом трьох місяців, потім щомісяця, і розглядати скасування Akeega, якщо функція серця клінічно значуще погіршується.
• Гепатотоксичність: визначати рівні сироваткових амінотрансфераз і загального білірубіну перед початком лікування, кожні два тижні протягом перших трьох місяців, щомісяця в решту першого року, потім раз на два місяці. Перервати лікування, якщо АЛТ або АСТ перевищують верхню межу норми більш ніж у 5 разів, і відновлювати лише після повернення до вихідного рівня та в зниженій дозі. Остаточно скасувати, якщо АЛТ або АСТ перевищують верхню межу норми більш ніж у 20 разів або якщо АЛТ перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази одночасно із загальним білірубіном, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 2 рази, без іншої причини. Помірне порушення функції печінки підвищує експозицію абіратерону та нірапарибу, тому застосовувати лише якщо користь явно перевищує ризик; не застосовувати при тяжкому порушенні.
• Інфекції та тромбоемболія легеневої артерії: тяжкі інфекції, включно з COVID-19 з летальним наслідком, і тромбоемболія легеневої артерії виникали частіше при застосуванні Akeega, ніж у контролі. Слід спостерігати за ознаками обох станів.
• МДС/ГМЛ та PRES: повідомлялося при застосуванні нірапарибу при раку яєчника, а МДС/ГМЛ — також у дослідженнях при раку передміхурової залози; остаточно скасувати, якщо МДС/ГМЛ або PRES підтверджено.
• Гіпоглікемія та гіперглікемія: контролювати рівень цукру в крові при діабеті (див. Лікарські взаємодії); глюкокортикоїди можуть підвищувати рівень цукру в крові.
• Відміна кортикостероїду та стрес: стежити за розвитком недостатності кори надниркових залоз при відміні преднізону або преднізолону та за надлишком мінералокортикоїдів, якщо застосування Akeega триває. У періоди незвичайного стресу може знадобитися вища доза кортикостероїду.
• Щільність кісткової тканини: щільність кісткової тканини може знижуватися в чоловіків із поширеним раком передміхурової залози, а глюкокортикоїд може посилювати це.
• Допоміжні речовини: таблетки містять лактозу та менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція (Zejula): жінки репродуктивного віку не повинні бути вагітними на початку лікування та потребують тесту на вагітність перед лікуванням. Вони повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час терапії та протягом 6 місяців після останньої дози.
• Вагітність: Zejula не слід застосовувати під час вагітності. Даних про застосування у вагітних жінок мало або немає, а дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводилися, але за механізмом дії нірапариб міг би спричиняти ембріональне або фетальне ушкодження, включно з ембріолетальною та тератогенною дією.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає нірапариб у грудне молоко. Годування груддю протипоказане під час лікування та протягом 1 місяця після останньої дози.
• Фертильність: клінічних даних немає. У щурів і собак спостерігалося оборотне зниження сперматогенезу.
• Akeega: протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть завагітніти; рекомендації щодо контрацепції див. у SmPC Akeega.

Лактоза і тартразин

Капсули Zejula містять 254,5 мг лактози моногідрату та 0,0172 мг барвника тартразину (E102), який може спричиняти алергічні реакції. Таблетки Zejula містять 34,7 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати ці препарати.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Zejula чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати астенія, втома, запаморочення або утруднення концентрації уваги, і пацієнтам із такими симптомами слід бути обережними.

• Тверді капсули Zejula: не зберігати при температурі понад 30 °C. Постачаються в перфорованих однодозових блістерах з Aclar/ПВХ/алюмінієвої фольги в упаковках по 28 × 1, 56 × 1 або 84 × 1 капсулі; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.
• Таблетки Zejula, вкриті плівковою оболонкою: особливої температури зберігання не потрібно. Зберігати в оригінальній упаковці, щоб таблетки не вбирали воду при високій вологості.
• Akeega: особливих умов зберігання не потрібно.

Холодовий ланцюг не потрібен. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

• Тверді капсули Zejula: 3 роки.
• Таблетки Zejula, вкриті плівковою оболонкою: 4 роки.
• Akeega: 30 місяців.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід протипухлинної терапії (для Akeega — спеціаліста з медикаментозного лікування раку передміхурової залози). Zejula і Akeega приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або лікувальній клініці за рецептом. Доставка з дотриманням холодового ланцюга не потрібна.