Niraparib

Niraparib è un inibitore potente e selettivo degli enzimi poli(ADP-ribosio) polimerasi PARP-1 e PARP-2, che riconoscono il DNA danneggiato e ne favoriscono la riparazione. Il blocco di questi enzimi lascia irreparato il danno al DNA nelle cellule tumorali e ne causa la morte. In Akeega, niraparib è associato ad abiraterone acetato, un inibitore di CYP17 (biosintesi degli androgeni), per il carcinoma della prostata con mutazioni di BRCA 1/2.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di PARP: PARP-1 e PARP-2 rilevano il danno al DNA, come le rotture a singolo filamento, e reclutano il sistema di riparazione. Niraparib inibisce la loro attività enzimatica ed è circa 100 volte più selettivo per PARP-1 e PARP-2 rispetto ad altri membri della famiglia PARP.
• Complessi PARP–DNA: in vitro, la citotossicità indotta da niraparib può coinvolgere sia l’inibizione dell’attività di PARP sia una maggiore formazione di complessi PARP–DNA, con conseguente danno al DNA, apoptosi e morte cellulare.
• Letalità sintetica: le cellule che non riescono a riparare le rotture a doppio filamento mediante ricombinazione omologa, ad esempio a causa di mutazioni di BRCA1 o BRCA2, dipendono dalla riparazione mediata da PARP. Quando PARP è inibita, il danno al DNA si accumula e ne conseguono instabilità genomica e morte cellulare.
• Attività indipendente dallo stato di BRCA: la citotossicità si è verificata in linee cellulari tumorali con o senza deficit di BRCA1/2. In topi portatori di xenotrapianti di carcinoma ovarico derivati da pazienti, niraparib ha ridotto la crescita tumorale nei tumori con mutazione di BRCA, nei tumori BRCA wild-type con deficit di ricombinazione omologa e nei tumori BRCA wild-type senza deficit rilevabile.
• Effetti off-target: studi in vitro suggeriscono che niraparib inibisca anche i trasportatori della dopamina, della noradrenalina e della serotonina, il che potrebbe spiegare gli aumenti della frequenza del polso e della pressione arteriosa osservati con il trattamento.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola dose di 300 mg, niraparib è misurabile nel plasma entro 30 minuti e raggiunge il picco dopo 3–5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 73%, il che indica una perdita minima di primo passaggio. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose tra 30 mg e 400 mg una volta al giorno, e niraparib si accumula di circa 2–3 volte con la somministrazione giornaliera ripetuta. Un pasto ricco di grassi non ha modificato in modo significativo l’esposizione alle capsule (concentrazione massima inferiore del 22%, AUC superiore del 10%). Compresse e capsule sono bioequivalenti: una compressa da 300 mg e tre capsule da 100 mg sono state confrontate in 108 pazienti con tumori solidi.
• Distribuzione: legato per circa l’83% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione apparente è di circa 1.206 l in un paziente oncologico di 70 kg, il che indica un’ampia distribuzione tissutale.
• Metabolismo: le carbossilesterasi convertono niraparib principalmente in M1, un importante metabolita inattivo, che viene poi glucuronidato a M10. M1 e M10 sono i principali metaboliti circolanti.
• Eliminazione: l’emivita terminale media dopo una singola dose di 300 mg variava da 44 a 54 ore (circa 2 giorni) nei vari studi, e la clearance totale apparente era di circa 15,9 l/h nei pazienti oncologici. Niraparib viene eliminato per via epatobiliare e renale. Dopo una dose di 300 mg radiomarcata, in media il 47,5% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 38,8% nelle feci in 21 giorni.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale da lieve a moderata o di compromissione epatica lieve, e la compromissione epatica moderata riduce la dose iniziale raccomandata di Zejula (vedere Somministrazione e posologia). Per Akeega, la compromissione epatica moderata aumenta l’esposizione sia ad abiraterone sia a niraparib.

Carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio e peritoneale primario (Zejula in monoterapia)

• Trattamento di mantenimento di prima linea: adulti con carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado, avanzato (stadi III e IV secondo la FIGO), in risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino.
• Trattamento di mantenimento della recidiva sensibile al platino: adulti con carcinoma epiteliale sieroso ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado, recidivante e sensibile al platino, in risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.
• Le capsule di Zejula e le compresse di Zejula hanno le stesse indicazioni.

Carcinoma della prostata (Akeega, niraparib con abiraterone acetato, sempre assunto con prednisone o prednisolone)

• Carcinoma della prostata ormono-sensibile metastatico (mHSPC): adulti con mutazioni di BRCA 1/2 (germinali e/o somatiche), in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT).
• Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC): adulti con mutazioni di BRCA 1/2 (germinali e/o somatiche) nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.

• Zejula, ipersensibilità: a niraparib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Zejula, allattamento: durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Akeega, ipersensibilità: ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Akeega, gravidanza: donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza.
• Akeega, compromissione epatica grave: classe C di Child-Pugh.
• Akeega, radio-223: Akeega con prednisone o prednisolone non deve essere associato al trattamento con radio-223 (Ra-223).

Negli studi PRIMA e NOVA aggregati (851 pazienti in monoterapia con Zejula), le reazioni in almeno il 10% dei pazienti sono state nausea, anemia, trombocitopenia, affaticamento, stipsi, vomito, cefalea, insonnia, diminuzione della conta piastrinica, neutropenia, dolore addominale, diminuzione dell’appetito, diarrea, dispnea, ipertensione, astenia, capogiro, diminuzione della conta dei neutrofili, tosse, artralgia, dolore dorsale, diminuzione della conta dei globuli bianchi e vampate di calore. Le reazioni gravi più comuni (oltre l’1%) sono state trombocitopenia e anemia. Le frequenze riportate di seguito si riferiscono a tutti i gradi con una dose iniziale fissa di 300 mg.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie; trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia; diminuzione dell’appetito; insonnia; cefalea, capogiro; palpitazioni; ipertensione; dispnea, tosse, rinofaringite; nausea, stipsi, vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia; dolore dorsale, artralgia; affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): bronchite, congiuntivite; sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta; ipersensibilità (compresi angioedema, orticaria e reazione anafilattica); ipokaliemia; ansia, depressione, compromissione cognitiva (memoria o concentrazione); disgeusia; tachicardia; epistassi; secchezza delle fauci, distensione addominale, infiammazione della mucosa, stomatite; fotosensibilità, eruzione cutanea; mialgia; edema periferico; aumento della gamma-glutamiltransferasi, AST, ALT, fosfatasi alcalina e creatinina ematica; diminuzione del peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancitopenia, neutropenia febbrile; stato confusionale; pneumonite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES); crisi ipertensiva.

Le reazioni gravi (grado 3 o 4) sono più spesso trombocitopenia, anemia e neutropenia. Le reazioni nei pazienti che hanno iniziato con 200 mg a causa del peso corporeo o della conta piastrinica sono state di frequenza simile o inferiore rispetto a un inizio fisso con 300 mg. Le reazioni gravi importanti sono tossicità ematologica, sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (compresi casi fatali), ipertensione con crisi ipertensiva e PRES.

Akeega (niraparib con abiraterone acetato e prednisone o prednisolone): nei dati aggregati di AMPLITUDE e MAGNITUDE (559 pazienti), le reazioni in oltre il 10% sono state anemia (51,9%), ipertensione (40,1%), affaticamento (39,7%), dolore muscoloscheletrico (35,8%), stipsi (34,7%), nausea (28,6%), ipokaliemia (22,0%), trombocitopenia (20,9%), neutropenia (19,7%), edema (18,1%), infezioni delle vie respiratorie (17,7%), dispnea (16,6%) e altre elencate nell’RCP. Le reazioni di grado 3–4 più frequenti sono state anemia (29,7%), ipertensione (22,7%), ipokaliemia (9,3%), neutropenia (8,4%), trombocitopenia (7,5%) e linfopenia (5,2%). Le reazioni meno frequenti ma importanti comprendono embolia polmonare, insufficienza cardiaca, aritmia e angina pectoris (comuni), infarto del miocardio e sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (non comuni), e insufficienza surrenalica, pancitopenia, crisi ipertensiva e PRES (frequenza non nota).

Non sono stati condotti studi clinici di interazione con niraparib; le affermazioni riportate di seguito derivano da dati in vitro e dall’RCP.

• Vaccini, immunosoppressori e medicinali citotossici: l’associazione con vaccini o immunosoppressori non è stata studiata e i dati con i medicinali citotossici sono limitati, pertanto è necessaria cautela.
• Substrati del CYP1A2: niraparib induce il CYP1A2 in vitro. Prestare attenzione ai medicinali metabolizzati dal CYP1A2, soprattutto quelli con un indice terapeutico ristretto (clozapina, teofillina, ropinirolo).
• Substrati della glicoproteina P: niraparib inibisce la P-gp in vitro e può aumentare l’esposizione a medicinali sensibili all’inibizione intestinale della P-gp, come dabigatran etexilato.
• Substrati della BCRP: niraparib inibisce la BCRP in vitro. Prestare attenzione a substrati come irinotecan, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina e metotrexato, perché la loro esposizione può aumentare.
• Metformina: niraparib inibisce MATE1 e MATE2-K in vitro, quindi i livelli di metformina possono aumentare. Monitorare attentamente la glicemia quando si inizia o si interrompe niraparib; potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina.
• Anticoagulanti e medicinali che riducono le piastrine: usare con cautela per il rischio di trombocitopenia.
• Cibo: le capsule di Zejula possono essere assunte con o senza cibo; un pasto ricco di grassi non ha avuto un effetto significativo sull’esposizione.
• Akeega, induttori del CYP3A4: evitare gli induttori forti del CYP3A4, a meno che non vi sia alternativa, perché possono ridurre l’esposizione ad abiraterone.
• Akeega, radio-223: controindicato con Akeega più prednisone o prednisolone, a causa di un maggior numero di fratture e di una tendenza a una mortalità più elevata con abiraterone. Non iniziare Ra-223 prima di almeno 5 giorni dopo l’ultima dose di Akeega.
• Akeega, medicinali per il diabete: è stata segnalata ipoglicemia quando abiraterone acetato con prednisone o prednisolone è stato somministrato a pazienti che assumevano pioglitazone o repaglinide, pertanto monitorare la glicemia.
• Akeega, effetti muscolari: prestare cautela con i medicinali associati a miopatia o rabdomiolisi. L’RCP di Akeega elenca ulteriori interazioni nel suo paragrafo 4.5.

Il trattamento con Zejula deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Il trattamento con Akeega più prednisone o prednisolone deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nel trattamento medico del carcinoma della prostata.

Dose raccomandata (Zejula)

• Mantenimento di prima linea nel carcinoma ovarico: 200 mg (due capsule o compresse da 100 mg) una volta al giorno. I pazienti che pesano almeno 77 kg e hanno una conta piastrinica basale di almeno 150.000/μl iniziano con 300 mg (tre capsule o compresse da 100 mg) una volta al giorno.
• Mantenimento nel carcinoma ovarico recidivante (recidiva sensibile al platino): 300 mg (tre capsule o compresse da 100 mg) una volta al giorno.
• Durata: continuare fino alla progressione della malattia o alla tossicità.
• Come assumerlo: deglutire le capsule intere con acqua, senza masticarle né frantumarle, con o senza cibo. Per le compresse si consiglia l’assunzione senza cibo (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto) o con un pasto leggero. Assumere la dose più o meno alla stessa ora ogni giorno; l’assunzione prima di coricarsi può aiutare a gestire la nausea.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati (Zejula)

• Regola generale: interrompere prima il trattamento (per non più di 28 giorni consecutivi) in modo che il paziente si riprenda, quindi riprendere alla stessa dose. Se la reazione si ripresenta, interrompere di nuovo e riprendere alla dose inferiore successiva. Se le reazioni persistono oltre un’interruzione di 28 giorni, o non possono essere gestite con l’interruzione e la riduzione, sospendere Zejula.
• Livelli di dose: partendo da una dose iniziale di 300 mg, la prima riduzione è di 200 mg/die e la seconda di 100 mg/die (una capsula o compressa). Partendo da una dose iniziale di 200 mg, la prima riduzione è di 100 mg/die e il passo successivo è la sospensione. Se è necessaria una riduzione al di sotto di 100 mg/die, sospendere.
• Reazioni non ematologiche: per le reazioni correlate al trattamento di grado 3 o superiore per le quali la profilassi non è praticabile o la reazione persiste nonostante il trattamento, sospendere per un massimo di 28 giorni o fino alla risoluzione e riprendere a una dose ridotta. Alla seconda comparsa, sospendere di nuovo per un massimo di 28 giorni o fino alla risoluzione e riprendere a una dose ridotta oppure sospendere definitivamente. Una reazione di grado 3 o superiore della durata di oltre 28 giorni con 100 mg/die comporta la sospensione.
• Emocromo: controllare ogni settimana durante il primo mese, poi ogni mese e periodicamente. Controlli settimanali nel secondo mese possono essere giustificati in base ai risultati individuali.
• Piastrine inferiori a 100.000/μl: alla prima comparsa, sospendere per un massimo di 28 giorni e controllare la conta ogni settimana finché le piastrine non sono tornate ad almeno 100.000/μl. Riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta dopo valutazione clinica, e a una dose ridotta se la conta è scesa in qualsiasi momento sotto 75.000/μl. Alla seconda comparsa, sospendere per un massimo di 28 giorni finché le piastrine non sono di nuovo almeno 100.000/μl e riprendere a una dose ridotta. Sospendere definitivamente se la conta non si è ripresa entro 28 giorni o se la dose è già di 100 mg al giorno.
• Neutrofili inferiori a 1.000/μl o emoglobina inferiore a 8 g/dl: sospendere per un massimo di 28 giorni e controllare ogni settimana finché i neutrofili non raggiungono almeno 1.500/μl o l’emoglobina almeno 9 g/dl, quindi riprendere a una dose ridotta. Sospendere definitivamente se i valori non si sono ripresi entro 28 giorni o se la dose è già di 100 mg al giorno.
• Reazioni che richiedono trasfusione o supporto con fattori di crescita: riprendere a una dose ridotta. Con una conta piastrinica di 10.000/μl o inferiore, considerare la trasfusione di piastrine; in presenza di altri fattori di rischio di sanguinamento, come medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici, considerare di interromperli o di trasfondere a una conta piastrinica più alta.
• SMD o LMA confermate: sospendere definitivamente.
• Basso peso corporeo nel carcinoma ovarico recidivante: circa il 25% dei pazienti di NOVA pesava meno di 58 kg e ha avuto più reazioni di grado 3 o 4 rispetto ai pazienti più pesanti (78% contro 53%). Una dose iniziale di 200 mg può essere presa in considerazione per i pazienti di peso inferiore a 58 kg.

Popolazioni speciali (Zejula)

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose; i dati clinici sono limitati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione da lieve a moderata. Non vi sono dati in caso di compromissione grave o di malattia renale terminale in emodialisi; usare con cautela.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (AST superiore al limite superiore della norma con bilirubina totale pari o inferiore a tale limite, oppure qualsiasi AST con bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore). In caso di compromissione moderata (qualsiasi AST con bilirubina superiore a 1,5 e fino a 3 volte il limite superiore) la dose iniziale è di 200 mg una volta al giorno. Non vi sono dati in caso di compromissione grave (bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore); usare con cautela.
• Performance status ECOG da 2 a 4: nessun dato clinico.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose di Zejula, assumere la dose successiva all’ora prevista regolarmente.

Akeega (niraparib con abiraterone acetato)

• Prima di iniziare: lo stato di BRCA deve essere positivo, stabilito con un test validato, sia per l’mHSPC sia per l’mCRPC.
• Dose: la dose iniziale raccomandata è di 200 mg/1.000 mg (due compresse da 100 mg/500 mg) in un’unica dose giornaliera, più o meno alla stessa ora ogni giorno. La compressa da 50 mg/500 mg è disponibile per la riduzione della dose.
• Prednisone o prednisolone: 5 mg al giorno con Akeega per l’mHSPC, 10 mg al giorno per l’mCRPC.
• Castrazione: la castrazione medica con un analogo del GnRH prosegue nei pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica.
• Durata: fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Aggiustamenti della dose: per reazioni non ematologiche di grado 3 o superiore, interrompere il trattamento e attuare una gestione appropriata; riprendere solo quando i sintomi si sono risolti fino al grado 1 o al valore basale. Per tossicità ematologica di grado 3 o superiore, o tossicità intollerabile, interrompere anziché sospendere e considerare una gestione di supporto; sospendere definitivamente se la tossicità non è tornata a livelli accettabili entro 28 giorni dall’interruzione. L’RCP fornisce una tabella posologica per la trombocitopenia e la neutropenia.
• Dose dimenticata: assumere Akeega, prednisone o prednisolone il prima possibile nello stesso giorno e tornare al normale schema il giorno successivo. Non assumere compresse in più per compensare.

Tossicità ematologica

Con Zejula sono state segnalate trombocitopenia, anemia e neutropenia. I pazienti con peso corporeo più basso o conta piastrinica basale più bassa possono avere un rischio più elevato di trombocitopenia di grado 3 o peggiore. Si raccomanda un emocromo completo ogni settimana per il primo mese, poi ogni mese per i successivi 10 mesi e periodicamente in seguito. Zejula deve essere sospeso se una tossicità ematologica grave e persistente, inclusa la pancitopenia, non si è risolta entro 28 giorni dall’interruzione. Gli anticoagulanti e i medicinali noti per ridurre la conta piastrinica devono essere usati con cautela.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta (SMD/LMA), compresi casi fatali, sono state segnalate negli studi clinici e dopo la commercializzazione con Zejula da solo o in associazione. Negli studi, il trattamento era durato da 0,5 mesi a oltre 4,9 anni prima dello sviluppo di SMD/LMA. I casi erano tipici di una malattia secondaria correlata alla terapia antitumorale: tutti i pazienti avevano ricevuto chemioterapia contenente platino, molti avevano ricevuto anche altri agenti che danneggiano il DNA e radioterapia, e alcuni avevano una storia di soppressione del midollo osseo. Nello studio NOVA l’incidenza è stata più alta nella coorte con mutazione BRCA germinale (7,4%) rispetto alla coorte senza mutazione BRCA germinale (1,7%). In caso di sospetta SMD/LMA o di tossicità ematologica prolungata è necessario l’invio a un ematologo, e Zejula viene sospeso se la SMD/LMA è confermata.

Ipertensione, inclusa la crisi ipertensiva

Sono state segnalate ipertensione, inclusa la crisi ipertensiva. L’ipertensione preesistente deve essere ben controllata prima dell’inizio del trattamento. La pressione arteriosa viene monitorata almeno ogni settimana per due mesi, poi ogni mese per il primo anno e periodicamente in seguito; il monitoraggio domiciliare può essere adatto ad alcuni pazienti, che devono contattare il proprio operatore sanitario se la pressione aumenta. L’ipertensione viene trattata con medicinali antipertensivi e, se necessario, con un aggiustamento della dose di Zejula. Zejula viene sospeso in caso di crisi ipertensiva o se un’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La PRES è un raro disturbo neurologico reversibile che può manifestarsi con convulsioni a rapida evoluzione, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione. È stata segnalata in pazienti che ricevevano Zejula. La diagnosi richiede conferma mediante diagnostica per immagini cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica. Se si verifica PRES, il trattamento viene sospeso e i sintomi, inclusa l’ipertensione, vengono gestiti.

Akeega: avvertenze aggiuntive

• Monitoraggio ematologico: emocromo ogni settimana per il primo mese, ogni due settimane per i due mesi successivi, ogni mese per il primo anno e poi a mesi alterni. Sospendere se una tossicità grave e persistente, inclusa la pancitopenia, non si risolve entro 28 giorni dall’interruzione. Dopo un’interruzione per reazioni ematologiche, la ripresa con il dosaggio inferiore (due compresse da 50 mg/500 mg) richiede controlli della funzionalità epatica ogni due settimane per sei settimane, perché l’esposizione ad abiraterone può aumentare.
• Ipertensione: controllare prima l’ipertensione preesistente. Pressione arteriosa almeno ogni settimana per due mesi, ogni mese per il primo anno e poi a mesi alterni.
• Ipokaliemia, ritenzione di liquidi e reazioni cardiovascolari: abiraterone aumenta i livelli di mineralcorticoidi attraverso l’inibizione di CYP17, il che può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi; il corticosteroide somministrato con Akeega riduce questi effetti. Prestare attenzione nei pazienti le cui condizioni potrebbero peggiorare con il potassio basso (ad esempio quelli che assumono glicosidi cardiaci) o con la ritenzione di liquidi (insufficienza cardiaca, angina grave o instabile, infarto del miocardio recente, aritmia ventricolare, compromissione renale grave). Con l’ipokaliemia è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT. Trattare l’insufficienza cardiaca e ottimizzare la funzione cardiaca prima dell’inizio nei pazienti a rischio significativo. Monitorare la ritenzione di liquidi e i segni di insufficienza cardiaca ogni due settimane per tre mesi, poi ogni mese, e considerare la sospensione di Akeega se la funzione cardiaca diminuisce in modo clinicamente significativo.
• Epatotossicità: misurare le aminotransferasi sieriche e la bilirubina totale prima dell’inizio, ogni due settimane per i primi tre mesi, ogni mese per il resto del primo anno, poi a mesi alterni. Interrompere il trattamento se ALT o AST superano 5 volte il limite superiore della norma, e ritrattare solo dopo il ritorno al valore basale e a una dose ridotta. Sospendere definitivamente se ALT o AST superano 20 volte il limite superiore, o se ALT supera 3 volte il limite superiore insieme a una bilirubina totale superiore a 2 volte il limite superiore senza altra causa. La compromissione epatica moderata aumenta l’esposizione ad abiraterone e niraparib, quindi usare solo se il beneficio supera chiaramente il rischio; non usare nella compromissione grave.
• Infezioni ed embolia polmonare: infezioni gravi, inclusa la COVID-19 fatale, ed embolia polmonare si sono verificate più spesso con Akeega che con il controllo. Monitorare i segni di entrambe.
• SMD/LMA e PRES: segnalate con niraparib nel carcinoma ovarico e, per SMD/LMA, negli studi sul carcinoma della prostata; sospendere definitivamente se SMD/LMA o PRES sono confermate.
• Ipoglicemia e iperglicemia: controllare la glicemia nel diabete (vedere Interazioni farmacologiche); i glucocorticoidi possono aumentare la glicemia.
• Sospensione del corticosteroide e stress: sorvegliare l’insufficienza corticosurrenalica se prednisone o prednisolone viene sospeso e l’eccesso di mineralcorticoidi se Akeega prosegue. Può essere necessaria una dose più alta di corticosteroide in occasione di stress insolito.
• Densità ossea: la densità ossea può diminuire negli uomini con carcinoma della prostata avanzato, e un glucocorticoide potrebbe contribuire.
• Eccipienti: le compresse contengono lattosio e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione (Zejula): le donne in età fertile non devono essere in gravidanza all’inizio del trattamento e necessitano di un test di gravidanza prima del trattamento. Devono usare una contraccezione altamente efficace durante la terapia e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: Zejula non deve essere usato in gravidanza. I dati nelle donne in gravidanza sono scarsi o assenti e non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali, ma per il meccanismo d’azione niraparib potrebbe causare danni embrionali o fetali, compresi effetti embrioletali e teratogeni.
• Allattamento: non è noto se niraparib passi nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati clinici. Nei ratti e nei cani è stata osservata una riduzione reversibile della spermatogenesi.
• Akeega: controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza; per i consigli sulla contraccezione vedere l’RCP di Akeega.

Lattosio e tartrazina

Le capsule di Zejula contengono 254,5 mg di lattosio monoidrato e 0,0172 mg del colorante tartrazina (E102), che può causare reazioni allergiche. Le compresse di Zejula contengono 34,7 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questi medicinali.

Effetti sulla guida

Zejula ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Possono verificarsi astenia, affaticamento, capogiro o difficoltà di concentrazione, e i pazienti con questi sintomi devono prestare attenzione.

• Capsule rigide di Zejula: non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Fornite in blister monodose perforati di Aclar/PVC/alluminio in confezioni da 28 × 1, 56 × 1 o 84 × 1 capsule; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
• Compresse rivestite con film di Zejula: nessuna temperatura di conservazione particolare. Conservare nella confezione originale in modo che le compresse non assorbano acqua in caso di umidità elevata.
• Akeega: nessuna condizione particolare di conservazione.

Non è necessaria la catena del freddo. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Capsule rigide di Zejula: 3 anni.
• Compresse rivestite con film di Zejula: 4 anni.
• Akeega: 30 mesi.

Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nel trattamento antitumorale (per Akeega, uno specialista nel trattamento medico del carcinoma della prostata). Zejula e Akeega si assumono a domicilio, quindi vengono forniti su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura. Non è necessaria la consegna con catena del freddo.