Niraparib

Niraparib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Enzyme PARP-1 und PARP-2, die geschädigte DNA erkennen und bei ihrer Reparatur helfen. Die Blockade dieser Enzyme lässt DNA-Schäden in Tumorzellen unrepariert und führt zu deren Tod. In Akeega wird Niraparib mit Abirateronacetat, einem Inhibitor von CYP17 (Androgenbiosynthese), bei Prostatakarzinom mit BRCA-1/2-Mutationen kombiniert.

Wirkmechanismus

• PARP-Hemmung: PARP-1 und PARP-2 erkennen DNA-Schäden, etwa Einzelstrangbrüche, und rekrutieren die Reparaturmaschinerie. Niraparib hemmt ihre enzymatische Aktivität und ist etwa 100-fach selektiver für PARP-1 und PARP-2 als für andere Mitglieder der PARP-Familie.
• PARP-DNA-Komplexe: In vitro kann die durch Niraparib ausgelöste Zytotoxizität sowohl die Hemmung der PARP-Aktivität als auch eine verstärkte Bildung von PARP-DNA-Komplexen umfassen, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt.
• Synthetische Letalität: Zellen, die Doppelstrangbrüche nicht durch homologe Rekombination reparieren können, zum Beispiel aufgrund von BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, sind auf die PARP-vermittelte Reparatur angewiesen. Wird PARP gehemmt, häufen sich DNA-Schäden an, und es folgen genomische Instabilität und Zelltod.
• Wirkung unabhängig vom BRCA-Status: Die Zytotoxizität trat in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizienz auf. Bei Mäusen mit patientenabgeleiteten Xenotransplantaten von Ovarialkarzinomen verringerte Niraparib das Tumorwachstum bei BRCA-mutierten Tumoren, bei BRCA-Wildtyp-Tumoren mit homologer Rekombinationsdefizienz und bei BRCA-Wildtyp-Tumoren ohne nachweisbare Defizienz.
• Off-Target-Effekte: In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Niraparib auch die Dopamin-, Noradrenalin- und Serotonin-Transporter hemmt, was die unter der Behandlung beobachteten Anstiege von Pulsfrequenz und Blutdruck erklären könnte.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer Einzeldosis von 300 mg ist Niraparib innerhalb von 30 Minuten im Plasma messbar und erreicht nach 3 bis 5 Stunden seinen Höchstwert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 73 %, was auf einen minimalen First-Pass-Verlust hinweist. Die Exposition steigt zwischen 30 mg und 400 mg einmal täglich dosisproportional an, und Niraparib akkumuliert bei wiederholter täglicher Gabe etwa um das 2- bis 3-Fache. Eine fettreiche Mahlzeit veränderte die Exposition gegenüber den Kapseln nicht signifikant (maximale Konzentration 22 % niedriger, AUC 10 % höher). Tabletten und Kapseln sind bioäquivalent: Eine 300-mg-Tablette und drei 100-mg-Kapseln wurden bei 108 Patienten mit soliden Tumoren verglichen.
• Verteilung: Zu etwa 83 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei einem 70 kg schweren Patienten mit Krebserkrankung etwa 1.206 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist.
• Metabolismus: Carboxylesterasen wandeln Niraparib hauptsächlich in M1 um, einen wichtigen inaktiven Metaboliten, der anschließend zu M10 glucuronidiert wird. M1 und M10 sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten.
• Elimination: Die mittlere terminale Halbwertszeit nach einer Einzeldosis von 300 mg lag in den Studien zwischen 44 und 54 Stunden (etwa 2 Tage), und die scheinbare Gesamtclearance betrug bei Patienten mit Krebserkrankung etwa 15,9 l/h. Niraparib wird über hepatobiliäre und renale Wege eliminiert. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 300 mg wurden über 21 Tage durchschnittlich 47,5 % der Radioaktivität im Urin und 38,8 % in den Fäzes wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, und bei mäßiger Leberfunktionsstörung verringert sich die empfohlene Anfangsdosis von Zejula (siehe Verabreichung und Dosierung). Bei Akeega erhöht eine mäßige Leberfunktionsstörung die Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib.

Ovarial-, Eileiter- und primäres Peritonealkarzinom (Zejula als Monotherapie)

• Erhaltungstherapie der ersten Linie: Erwachsene mit fortgeschrittenem epithelialem (FIGO-Stadien III und IV) Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom von hohem Malignitätsgrad (High-Grade), die nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) zeigen.
• Erhaltungstherapie bei platinsensiblem Rezidiv: Erwachsene mit platinsensiblem rezidiviertem serösem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom von hohem Malignitätsgrad (High-Grade), die auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell).
• Zejula-Kapseln und Zejula-Tabletten haben dieselben Anwendungsgebiete.

Prostatakarzinom (Akeega, Niraparib mit Abirateronacetat, stets zusammen mit Prednison oder Prednisolon eingenommen)

• Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC): Erwachsene mit BRCA-1/2-Mutationen (Keimbahn und/oder somatisch), in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie (ADT).
• Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC): Erwachsene mit BRCA-1/2-Mutationen (Keimbahn und/oder somatisch), bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

• Zejula, Überempfindlichkeit: gegen Niraparib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Zejula, Stillzeit: während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis.
• Akeega, Überempfindlichkeit: gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Akeega, Schwangerschaft: Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten.
• Akeega, schwere Leberfunktionsstörung: Child-Pugh-Klasse C.
• Akeega, Radium-223: Akeega mit Prednison oder Prednisolon darf nicht mit einer Behandlung mit Radium-223 (Ra-223) kombiniert werden.

In den gepoolten Studien PRIMA und NOVA (851 Patienten unter Zejula-Monotherapie) traten bei mindestens 10 % der Patienten folgende Reaktionen auf: Übelkeit, Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Verstopfung, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, verminderte Thrombozytenzahl, Neutropenie, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Diarrhö, Dyspnoe, Hypertonie, Asthenie, Schwindel, verminderte Neutrophilenzahl, Husten, Arthralgie, Rückenschmerzen, verminderte Leukozytenzahl und Hitzewallung. Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen (mehr als 1 %) waren Thrombozytopenie und Anämie. Die nachstehenden Häufigkeiten gelten für alle Schweregrade bei einer festen Anfangsdosis von 300 mg.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion; Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Leukopenie; verminderter Appetit; Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen, Schwindel; Palpitationen; Hypertonie; Dyspnoe, Husten, Nasopharyngitis; Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie; Rückenschmerzen, Arthralgie; Müdigkeit, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Bronchitis, Konjunktivitis; myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie; Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem, Urtikaria und anaphylaktischer Reaktion); Hypokaliämie; Angst, Depression, kognitive Beeinträchtigung (Gedächtnis oder Konzentration); Dysgeusie; Tachykardie; Epistaxis; Mundtrockenheit, aufgetriebener Bauch, Schleimhautentzündung, Stomatitis; Photosensibilität, Hautausschlag; Myalgie; periphere Ödeme; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, AST, ALT, alkalische Phosphatase und erhöhtes Kreatinin im Blut; Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Panzytopenie, febrile Neutropenie; Verwirrtheitszustand; Pneumonitis.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES); hypertensive Krise.

Schwere Reaktionen (Grad 3 oder 4) sind am häufigsten Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. Reaktionen bei Patienten, die wegen des Körpergewichts oder der Thrombozytenzahl mit 200 mg begannen, waren ähnlich häufig oder seltener als bei einer festen Anfangsdosis von 300 mg. Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind hämatologische Toxizität, myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (einschließlich Todesfällen), Hypertonie mit hypertensiver Krise und PRES.

Akeega (Niraparib mit Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon): In den gepoolten Daten von AMPLITUDE und MAGNITUDE (559 Patienten) waren Reaktionen bei mehr als 10 % Anämie (51,9 %), Hypertonie (40,1 %), Müdigkeit (39,7 %), muskuloskelettale Schmerzen (35,8 %), Verstopfung (34,7 %), Übelkeit (28,6 %), Hypokaliämie (22,0 %), Thrombozytopenie (20,9 %), Neutropenie (19,7 %), Ödeme (18,1 %), Atemwegsinfektionen (17,7 %), Dyspnoe (16,6 %) und weitere, die in der Fachinformation aufgeführt sind. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3–4 waren Anämie (29,7 %), Hypertonie (22,7 %), Hypokaliämie (9,3 %), Neutropenie (8,4 %), Thrombozytopenie (7,5 %) und Lymphopenie (5,2 %). Weniger häufige, aber wichtige Reaktionen sind Lungenembolie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie und Angina pectoris (häufig), Myokardinfarkt und myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (gelegentlich) sowie Nebenniereninsuffizienz, Panzytopenie, hypertensive Krise und PRES (Häufigkeit nicht bekannt).

Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien mit Niraparib durchgeführt; die nachstehenden Angaben stammen aus In-vitro-Daten und der Fachinformation.

• Impfstoffe, Immunsuppressiva und zytotoxische Arzneimittel: Die Kombination mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht, und die Daten zu zytotoxischen Arzneimitteln sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten.
• CYP1A2-Substrate: Niraparib induziert CYP1A2 in vitro. Bei Arzneimitteln, die über CYP1A2 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei solchen mit enger therapeutischer Breite (Clozapin, Theophyllin, Ropinirol).
• P-Glykoprotein-Substrate: Niraparib hemmt P-gp in vitro und kann die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die empfindlich auf eine intestinale P-gp-Hemmung reagieren, wie Dabigatranetexilat.
• BCRP-Substrate: Niraparib hemmt BCRP in vitro. Bei Substraten wie Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat ist Vorsicht geboten, da ihre Exposition steigen kann.
• Metformin: Niraparib hemmt MATE1 und MATE2-K in vitro, sodass die Metformin-Spiegel steigen können. Beim Beginn oder Absetzen von Niraparib ist der Blutzucker engmaschig zu überwachen; die Metformin-Dosis muss möglicherweise angepasst werden.
• Antikoagulanzien und Arzneimittel, die die Thrombozytenzahl senken: Anwendung mit Vorsicht wegen des Risikos einer Thrombozytopenie.
• Nahrung: Zejula-Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden; eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition.
• Akeega, CYP3A4-Induktoren: Starke CYP3A4-Induktoren sind zu vermeiden, es sei denn, es gibt keine Alternative, da sie die Abirateron-Exposition senken können.
• Akeega, Radium-223: kontraindiziert mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon wegen vermehrter Frakturen und eines Trends zu höherer Mortalität unter Abirateron. Mit Ra-223 darf frühestens 5 Tage nach der letzten Akeega-Dosis begonnen werden.
• Akeega, Diabetesmedikamente: Hypoglykämie wurde berichtet, wenn Abirateronacetat mit Prednison oder Prednisolon bei Patienten gegeben wurde, die Pioglitazon oder Repaglinid einnahmen; daher ist der Blutzucker zu überwachen.
• Akeega, Wirkungen auf die Muskulatur: Vorsicht bei Arzneimitteln, die mit Myopathie oder Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden. Die Fachinformation von Akeega nennt weitere Wechselwirkungen in Abschnitt 4.5.

Die Behandlung mit Zejula sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Die Behandlung mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon sollte von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms erfahren sind.

Empfohlene Dosis (Zejula)

• Erhaltungstherapie der ersten Linie bei Ovarialkarzinom: 200 mg (zwei 100-mg-Kapseln oder -Tabletten) einmal täglich. Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 77 kg und einer Ausgangs-Thrombozytenzahl von mindestens 150.000/μl beginnen mit 300 mg (drei 100-mg-Kapseln oder -Tabletten) einmal täglich.
• Erhaltungstherapie bei rezidivierendem (platinsensiblem) Ovarialkarzinom: 300 mg (drei 100-mg-Kapseln oder -Tabletten) einmal täglich.
• Dauer: Fortsetzung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zur Toxizität.
• Einnahme: Kapseln unzerkaut und unzerdrückt mit Wasser schlucken, mit oder ohne Nahrung. Für Tabletten wird die Einnahme ohne Nahrung (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) oder mit einer leichten Mahlzeit empfohlen. Die Dosis sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden; die Einnahme vor dem Schlafengehen kann helfen, Übelkeit zu lindern.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen (Zejula)

• Allgemeine Regel: Die Behandlung zunächst unterbrechen (für höchstens 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich der Patient erholt, und dann mit derselben Dosis wieder aufnehmen. Tritt die Reaktion erneut auf, erneut unterbrechen und mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren. Bestehen die Reaktionen über eine 28-tägige Unterbrechung hinaus fort oder lassen sie sich durch Unterbrechung und Dosisreduktion nicht beherrschen, ist Zejula abzusetzen.
• Dosisstufen: Bei einer Anfangsdosis von 300 mg beträgt die erste Reduktion 200 mg/Tag und die zweite 100 mg/Tag (eine Kapsel oder Tablette). Bei einer Anfangsdosis von 200 mg beträgt die erste Reduktion 100 mg/Tag, und der nächste Schritt ist das Absetzen. Ist eine Reduktion unter 100 mg/Tag erforderlich, ist abzusetzen.
• Nicht-hämatologische Reaktionen: Bei behandlungsbedingten Reaktionen vom Grad 3 oder höher, bei denen eine Prophylaxe nicht möglich ist oder die Reaktion trotz Behandlung anhält, ist die Behandlung für bis zu 28 Tage oder bis zum Abklingen auszusetzen und mit einer reduzierten Dosis fortzusetzen. Beim zweiten Auftreten ist erneut für bis zu 28 Tage oder bis zum Abklingen auszusetzen und mit einer reduzierten Dosis fortzusetzen oder abzusetzen. Eine Reaktion vom Grad 3 oder höher, die unter 100 mg/Tag länger als 28 Tage anhält, bedeutet das Absetzen.
• Blutbild: Im ersten Monat wöchentlich kontrollieren, danach monatlich und regelmäßig. Wöchentliche Kontrollen im zweiten Monat können je nach den einzelnen Ergebnissen angezeigt sein.
• Thrombozyten unter 100.000/μl: Beim ersten Auftreten für bis zu 28 Tage aussetzen und das Blutbild wöchentlich kontrollieren, bis die Thrombozyten wieder mindestens 100.000/μl erreichen. Nach klinischer Beurteilung mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortsetzen, bei einem Abfall der Zahl zu irgendeinem Zeitpunkt unter 75.000/μl mit einer reduzierten Dosis. Beim zweiten Auftreten für bis zu 28 Tage aussetzen, bis die Thrombozyten wieder mindestens 100.000/μl betragen, und mit einer reduzierten Dosis fortsetzen. Absetzen, wenn sich die Werte innerhalb von 28 Tagen nicht erholt haben oder die Dosis bereits 100 mg täglich beträgt.
• Neutrophile unter 1.000/μl oder Hämoglobin unter 8 g/dl: Für bis zu 28 Tage aussetzen und wöchentlich kontrollieren, bis die Neutrophilen mindestens 1.500/μl oder das Hämoglobin mindestens 9 g/dl betragen, dann mit einer reduzierten Dosis fortsetzen. Absetzen, wenn sich die Werte innerhalb von 28 Tagen nicht erholt haben oder die Dosis bereits 100 mg täglich beträgt.
• Reaktionen, die eine Transfusion oder Unterstützung mit Wachstumsfaktoren erfordern: Mit einer reduzierten Dosis fortsetzen. Bei einer Thrombozytenzahl von 10.000/μl oder weniger ist eine Thrombozytentransfusion in Betracht zu ziehen; bei weiteren Blutungsrisikofaktoren, etwa Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, ist zu erwägen, diese zu unterbrechen oder bei einer höheren Thrombozytenzahl zu transfundieren.
• Bestätigtes MDS oder AML: dauerhaft absetzen.
• Niedriges Körpergewicht bei rezidivierendem Ovarialkarzinom: Etwa 25 % der Patienten in der NOVA-Studie wogen weniger als 58 kg und hatten mehr Reaktionen vom Grad 3 oder 4 als schwerere Patienten (78 % gegenüber 53 %). Bei Patienten unter 58 kg kann eine Anfangsdosis von 200 mg erwogen werden.

Besondere Patientengruppen (Zejula)

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung; die klinischen Daten bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung. Für schwere Nierenfunktionsstörung oder terminale Niereninsuffizienz unter Hämodialyse liegen keine Daten vor; mit Vorsicht anwenden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (AST über dem oberen Normwert bei einem Gesamtbilirubin, das den oberen Normwert nicht überschreitet, oder beliebige AST bei einem Bilirubin bis zum 1,5-Fachen des oberen Normwerts). Bei mäßiger Funktionsstörung (beliebige AST bei Bilirubin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen des oberen Normwerts) beträgt die Anfangsdosis 200 mg einmal täglich. Für schwere Funktionsstörung (Bilirubin über dem 3-Fachen des oberen Normwerts) liegen keine Daten vor; mit Vorsicht anwenden.
• ECOG-Performance-Status 2 bis 4: keine klinischen Daten.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Vergessene Dosis

Wurde eine Dosis Zejula vergessen, ist die nächste Dosis zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen.

Akeega (Niraparib mit Abirateronacetat)

• Vor Beginn: Der BRCA-Status muss positiv sein und mit einem validierten Test bestimmt werden, sowohl für mHSPC als auch für mCRPC.
• Dosis: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg/1.000 mg (zwei 100-mg/500-mg-Tabletten) als Einzeldosis täglich, etwa zur gleichen Uhrzeit. Die 50-mg/500-mg-Tablette steht für die Dosisreduktion zur Verfügung.
• Prednison oder Prednisolon: 5 mg täglich mit Akeega bei mHSPC, 10 mg täglich bei mCRPC.
• Kastration: Die medikamentöse Kastration mit einem GnRH-Analogon wird bei Patienten fortgesetzt, die keine chirurgische Kastration hatten.
• Dauer: bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Dosisanpassungen: Bei nicht-hämatologischen Reaktionen vom Grad 3 oder höher ist die Behandlung zu unterbrechen und angemessen zu behandeln; erst wieder aufnehmen, wenn die Symptome auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind. Bei hämatologischer Toxizität vom Grad 3 oder höher oder bei nicht tolerierbarer Toxizität ist die Behandlung zu unterbrechen statt abzusetzen und eine unterstützende Behandlung in Betracht zu ziehen; dauerhaft absetzen, wenn sich die Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Unterbrechung nicht auf ein akzeptables Maß zurückgebildet hat. Die Fachinformation enthält eine Dosierungstabelle für Thrombozytopenie und Neutropenie.
• Vergessene Dosis: Akeega, Prednison oder Prednisolon so bald wie möglich am selben Tag einnehmen und am nächsten Tag zum normalen Schema zurückkehren. Keine zusätzlichen Tabletten einnehmen, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Hämatologische Toxizität

Unter Zejula wurden Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie berichtet. Patienten mit niedrigerem Körpergewicht oder niedrigerer Ausgangs-Thrombozytenzahl haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder schlechter. Ein großes Blutbild wird im ersten Monat wöchentlich, in den folgenden 10 Monaten monatlich und danach regelmäßig empfohlen. Zejula sollte abgesetzt werden, wenn eine schwere, anhaltende hämatologische Toxizität, einschließlich Panzytopenie, innerhalb von 28 Tagen nach der Unterbrechung nicht abgeklungen ist. Antikoagulanzien und Arzneimittel, die bekanntermaßen die Thrombozytenzahl senken, sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie

Ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie (MDS/AML), einschließlich Todesfällen, wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung bei Zejula allein oder in Kombination berichtet. In den Studien hatte die Behandlung zwischen 0,5 Monaten und mehr als 4,9 Jahren gedauert, bevor sich ein MDS/AML entwickelte. Die Fälle waren typisch für eine sekundäre, therapiebedingte Erkrankung: Alle Patienten hatten eine platinhaltige Chemotherapie erhalten, viele auch andere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie, und einige hatten eine Knochenmarksuppression in der Vorgeschichte. In der NOVA-Studie war die Inzidenz in der Kohorte mit Keimbahn-BRCA-Mutation (7,4 %) höher als in der Kohorte ohne Keimbahn-BRCA-Mutation (1,7 %). Bei Verdacht auf MDS/AML oder bei anhaltender hämatologischer Toxizität ist eine Überweisung an einen Hämatologen angezeigt, und Zejula wird abgesetzt, wenn ein MDS/AML bestätigt ist.

Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise

Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise, wurde berichtet. Eine bestehende Hypertonie sollte vor Behandlungsbeginn gut eingestellt sein. Der Blutdruck wird zwei Monate lang mindestens wöchentlich, danach im ersten Jahr monatlich und anschließend regelmäßig kontrolliert; eine häusliche Blutdruckmessung kann für manche Patienten geeignet sein, die sich bei einem Anstieg an ihr medizinisches Fachpersonal wenden sollten. Eine Hypertonie wird mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln und, falls erforderlich, einer Dosisanpassung von Zejula behandelt. Zejula wird bei einer hypertensiven Krise oder bei nicht beherrschbarer, medizinisch bedeutsamer Hypertonie abgesetzt.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

PRES ist eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die sich mit rasch fortschreitenden Krampfanfällen, Kopfschmerzen, verändertem Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikaler Blindheit äußern kann, mit oder ohne Hypertonie. Es wurde bei Patienten berichtet, die Zejula erhielten. Die Diagnose muss durch eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise eine MRT, bestätigt werden. Tritt PRES auf, wird die Behandlung abgesetzt, und die Symptome, einschließlich der Hypertonie, werden behandelt.

Akeega: Zusätzliche Warnhinweise

• Hämatologische Überwachung: Blutbild im ersten Monat wöchentlich, in den folgenden zwei Monaten alle zwei Wochen, im ersten Jahr monatlich und danach alle zwei Monate. Absetzen, wenn eine schwere anhaltende Toxizität, einschließlich Panzytopenie, innerhalb von 28 Tagen nach der Unterbrechung nicht abklingt. Wird nach einer Unterbrechung wegen hämatologischer Reaktionen mit der niedrigeren Stärke (zwei 50-mg/500-mg-Tabletten) neu begonnen, sind sechs Wochen lang alle zwei Wochen die Leberwerte zu kontrollieren, da die Abirateron-Exposition steigen kann.
• Hypertonie: Eine bestehende Hypertonie zuerst einstellen. Blutdruck zwei Monate lang mindestens wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und danach alle zwei Monate kontrollieren.
• Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre Reaktionen: Abirateron erhöht über die CYP17-Hemmung den Mineralokortikoidspiegel, was Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen kann; das mit Akeega gegebene Kortikosteroid verringert diese Wirkungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Erkrankungen durch niedriges Kalium (zum Beispiel bei Einnahme von Herzglykosiden) oder Flüssigkeitsretention (Herzinsuffizienz, schwere oder instabile Angina pectoris, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, ventrikuläre Arrhythmie, schwere Nierenfunktionsstörung) verschlechtert werden könnten. Bei Hypokaliämie wurde eine QT-Verlängerung beobachtet. Bei Patienten mit erheblichem Risiko sind vor Beginn eine Herzinsuffizienz zu behandeln und die Herzfunktion zu optimieren. Auf Flüssigkeitsretention und Anzeichen einer Herzinsuffizienz ist drei Monate lang alle zwei Wochen, danach monatlich zu achten; ein Absetzen von Akeega ist zu erwägen, wenn die Herzfunktion klinisch signifikant abnimmt.
• Hepatotoxizität: Serum-Aminotransferasen und Gesamtbilirubin vor Beginn, in den ersten drei Monaten alle zwei Wochen, im Rest des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate bestimmen. Die Behandlung unterbrechen, wenn ALT oder AST über das 5-Fache des oberen Normwerts steigen, und erst nach Rückkehr zum Ausgangswert mit reduzierter Dosis erneut behandeln. Dauerhaft absetzen, wenn ALT oder AST das 20-Fache des oberen Normwerts überschreiten oder wenn ALT das 3-Fache des oberen Normwerts zusammen mit Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen des oberen Normwerts ohne andere Ursache überschreitet. Eine mäßige Leberfunktionsstörung erhöht die Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib, daher nur anwenden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt; bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht anwenden.
• Infektionen und Lungenembolie: Schwere Infektionen, einschließlich tödlich verlaufender COVID-19, und Lungenembolie traten unter Akeega häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Auf Anzeichen beider ist zu achten.
• MDS/AML und PRES: bei Niraparib bei Ovarialkarzinom und, für MDS/AML, in Studien zum Prostatakarzinom berichtet; dauerhaft absetzen, wenn MDS/AML oder PRES bestätigt wird.
• Hypoglykämie und Hyperglykämie: Bei Diabetes den Blutzucker kontrollieren (siehe Wechselwirkungen); Glukokortikoide können den Blutzucker erhöhen.
• Kortikosteroid-Entzug und Stress: Bei Absetzen von Prednison oder Prednisolon auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz achten und bei Fortführung von Akeega auf einen Mineralokortikoid-Überschuss. Rund um ungewöhnliche Belastungssituationen kann eine höhere Kortikosteroiddosis erforderlich sein.
• Knochendichte: Die Knochendichte kann bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom abnehmen, und ein Glukokortikoid könnte dies verstärken.
• Sonstige Bestandteile: Die Tabletten enthalten Lactose und weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Kontrazeption (Zejula): Frauen im gebärfähigen Alter dürfen bei Behandlungsbeginn nicht schwanger sein und benötigen vor der Behandlung einen Schwangerschaftstest. Sie müssen während der Therapie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Zejula sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen nur wenige oder keine Daten bei Schwangeren vor, und tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden nicht durchgeführt, aber aufgrund des Wirkmechanismus könnte Niraparib embryonale oder fetale Schäden verursachen, einschließlich embryoletaler und teratogener Wirkungen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Niraparib in die Muttermilch übergeht. Stillen ist während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis kontraindiziert.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor. Bei Ratten und Hunden wurde eine reversible Verminderung der Spermatogenese beobachtet.
• Akeega: kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten; Empfehlungen zur Kontrazeption siehe Fachinformation von Akeega.

Lactose und Tartrazin

Zejula-Kapseln enthalten 254,5 mg Lactose-Monohydrat und 0,0172 mg des Farbstoffs Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen hervorrufen kann. Zejula-Tabletten enthalten 34,7 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Zejula hat einen mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Asthenie, Müdigkeit, Schwindel oder Konzentrationsschwierigkeiten können auftreten, und Patienten mit diesen Symptomen sollten vorsichtig sein.

• Zejula-Hartkapseln: nicht über 30 °C lagern. Geliefert in perforierten Aclar/PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Packungen zu 28 × 1, 56 × 1 oder 84 × 1 Kapseln; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
• Zejula-Filmtabletten: keine besondere Lagertemperatur. In der Originalverpackung aufbewahren, damit die Tabletten bei hoher Luftfeuchtigkeit kein Wasser aufnehmen.
• Akeega: keine besonderen Lagerungsbedingungen.

Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

• Zejula-Hartkapseln: 3 Jahre.
• Zejula-Filmtabletten: 4 Jahre.
• Akeega: 30 Monate.

Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Facharztes (bei Akeega eines Facharztes für die medikamentöse Behandlung des Prostatakarzinoms). Zejula und Akeega werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Eine Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette ist nicht erforderlich.