Нирапариб

Нирапариб — мощный селективный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы PARP-1 и PARP-2, которые распознают повреждённую ДНК и участвуют в её репарации. Блокирование этих ферментов оставляет повреждения ДНК в опухолевых клетках неисправленными и приводит к их гибели. В составе Akeega нирапариб сочетается с абиратерона ацетатом — ингибитором CYP17 (биосинтез андрогенов) — при раке предстательной железы с мутациями BRCA 1/2.

Механизм действия

• Ингибирование PARP: PARP-1 и PARP-2 обнаруживают повреждения ДНК, например однонитевые разрывы, и привлекают систему репарации. Нирапариб ингибирует их ферментативную активность и примерно в 100 раз более селективен в отношении PARP-1 и PARP-2, чем в отношении других представителей семейства PARP.
• Комплексы PARP–ДНК: in vitro цитотоксичность, вызванная нирапарибом, может включать как ингибирование активности PARP, так и усиленное образование комплексов PARP–ДНК, что приводит к повреждению ДНК, апоптозу и гибели клеток.
• Синтетическая летальность: клетки, которые не могут восстанавливать двунитевые разрывы путём гомологичной рекомбинации, например из-за мутаций BRCA1 или BRCA2, зависят от репарации с участием PARP. При ингибировании PARP повреждения ДНК накапливаются, за чем следуют геномная нестабильность и гибель клеток.
• Активность независимо от статуса BRCA: цитотоксичность отмечалась в линиях опухолевых клеток как с дефицитом BRCA1/2, так и без него. У мышей с ксенотрансплантатами рака яичника, полученными от пациентов, нирапариб уменьшал рост опухоли при опухолях с мутацией BRCA, при опухолях с BRCA дикого типа и дефицитом гомологичной рекомбинации, а также при опухолях с BRCA дикого типа без выявляемого дефицита.
• Внецелевые эффекты: исследования in vitro позволяют предположить, что нирапариб также ингибирует транспортёры дофамина, норадреналина и серотонина, что может объяснять повышение частоты пульса и артериального давления на фоне лечения.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократной дозы 300 мг нирапариб определяется в плазме в течение 30 минут, а максимальная концентрация достигается через 3–5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 73 %, что указывает на минимальные потери при первом прохождении. Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне от 30 мг до 400 мг один раз в сутки, а при повторном ежедневном приёме нирапариб накапливается примерно в 2–3 раза. Приём пищи с высоким содержанием жиров существенно не изменил экспозицию капсул (максимальная концентрация ниже на 22 %, AUC выше на 10 %). Таблетки и капсулы биоэквивалентны: одну таблетку 300 мг и три капсулы по 100 мг сравнивали у 108 пациентов с солидными опухолями.
• Распределение: около 83 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Кажущийся объём распределения составляет около 1 206 л у пациента с онкологическим заболеванием массой 70 кг, что указывает на обширное распределение в тканях.
• Метаболизм: карбоксилэстеразы превращают нирапариб главным образом в M1 — основной неактивный метаболит, который затем глюкуронидируется до M10. M1 и M10 — основные циркулирующие метаболиты.
• Выведение: средний конечный период полувыведения после однократной дозы 300 мг в разных исследованиях составлял от 44 до 54 часов (около 2 суток), а кажущийся общий клиренс — около 15,9 л/ч у пациентов с онкологическим заболеванием. Нирапариб выводится гепатобилиарным и почечным путями. После приёма дозы 300 мг с радиоактивной меткой в среднем 47,5 % радиоактивности было обнаружено в моче и 38,8 % в кале за 21 день.
• Особые группы пациентов: при лёгком и умеренном нарушении функции почек, а также при лёгком нарушении функции печени коррекции дозы не требуется, а при умеренном нарушении функции печени рекомендуемая начальная доза Zejula снижается (см. Применение и дозировка). Для Akeega умеренное нарушение функции печени повышает экспозицию как абиратерона, так и нирапариба.

Рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины (Zejula в виде монотерапии)

• Поддерживающая терапия первой линии: взрослые с распространённым эпителиальным раком яичника, маточной трубы или первичным раком брюшины высокой степени злокачественности (стадии III и IV по FIGO) при наличии ответа (полного или частичного) после завершения химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.
• Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидива: взрослые с платиночувствительным рецидивом серозного эпителиального рака яичника, маточной трубы или первичного рака брюшины высокой степени злокачественности при наличии ответа (полного или частичного) на химиотерапию на основе препаратов платины.
• Капсулы Zejula и таблетки Zejula имеют одинаковые показания.

Рак предстательной железы (Akeega — нирапариб с абиратерона ацетатом, всегда принимаемый с преднизоном или преднизолоном)

• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (mHSPC): взрослые с мутациями BRCA 1/2 (герминальными и/или соматическими) в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ).
• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (mCRPC): взрослые с мутациями BRCA 1/2 (герминальными и/или соматическими), у которых химиотерапия клинически не показана.

• Zejula, гиперчувствительность: к нирапарибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Zejula, грудное вскармливание: во время лечения и в течение 1 месяца после последней дозы.
• Akeega, гиперчувствительность: к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Akeega, беременность: женщины, которые беременны или могут забеременеть.
• Akeega, тяжёлое нарушение функции печени: класс C по шкале Чайлд-Пью.
• Akeega, радий-223: Akeega с преднизоном или преднизолоном нельзя сочетать с лечением радием-223 (Ra-223).

В объединённых исследованиях PRIMA и NOVA (851 пациент, получавший Zejula в виде монотерапии) реакции, возникавшие не менее чем у 10 % пациентов, включали тошноту, анемию, тромбоцитопению, утомляемость, запор, рвоту, головную боль, бессонницу, снижение количества тромбоцитов, нейтропению, боль в животе, снижение аппетита, диарею, одышку, артериальную гипертензию, астению, головокружение, снижение количества нейтрофилов, кашель, артралгию, боль в спине, снижение количества лейкоцитов и приливы. Наиболее частыми серьёзными реакциями (более 1 %) были тромбоцитопения и анемия. Приведённые ниже частоты относятся ко всем степеням тяжести при фиксированной начальной дозе 300 мг.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей; тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; снижение аппетита; бессонница; головная боль, головокружение; сердцебиение; артериальная гипертензия; одышка, кашель, назофарингит; тошнота, запор, рвота, боль в животе, диарея, диспепсия; боль в спине, артралгия; утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): бронхит, конъюнктивит; миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз; гиперчувствительность (включая ангионевротический отёк, крапивницу и анафилактическую реакцию); гипокалиемия; тревожность, депрессия, когнитивные нарушения (память или концентрация внимания); дисгевзия; тахикардия; носовое кровотечение; сухость во рту, вздутие живота, воспаление слизистых оболочек, стоматит; фотосенсибилизация, сыпь; миалгия; периферические отёки; повышение гамма-глутамилтрансферазы, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и креатинина в крови; снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панцитопения, фебрильная нейтропения; спутанность сознания; пневмонит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES); гипертонический криз.

Тяжёлые реакции (3-й или 4-й степени) чаще всего представлены тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией. Реакции у пациентов, начавших лечение с 200 мг из-за массы тела или количества тромбоцитов, были сходной или меньшей частоты по сравнению с фиксированной начальной дозой 300 мг. Важные серьёзные реакции — гематологическая токсичность, миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (включая случаи с летальным исходом), артериальная гипертензия с гипертоническим кризом и PRES.

Akeega (нирапариб с абиратерона ацетатом и преднизоном или преднизолоном): в объединённых данных исследований AMPLITUDE и MAGNITUDE (559 пациентов) реакции, возникавшие более чем у 10 % пациентов, включали анемию (51,9 %), артериальную гипертензию (40,1 %), утомляемость (39,7 %), скелетно-мышечную боль (35,8 %), запор (34,7 %), тошноту (28,6 %), гипокалиемию (22,0 %), тромбоцитопению (20,9 %), нейтропению (19,7 %), отёки (18,1 %), инфекции дыхательных путей (17,7 %), одышку (16,6 %) и другие, перечисленные в SmPC. Наиболее частыми реакциями 3–4-й степени были анемия (29,7 %), артериальная гипертензия (22,7 %), гипокалиемия (9,3 %), нейтропения (8,4 %), тромбоцитопения (7,5 %) и лимфопения (5,2 %). Менее частые, но важные реакции включают тромбоэмболию лёгочной артерии, сердечную недостаточность, аритмию и стенокардию (частые), инфаркт миокарда и миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (нечастые), а также надпочечниковую недостаточность, панцитопению, гипертонический криз и PRES (частота неизвестна).

Клинические исследования лекарственных взаимодействий с нирапарибом не проводились; приведённые ниже сведения основаны на данных in vitro и SmPC.

• Вакцины, иммунодепрессанты и цитотоксические препараты: сочетание с вакцинами или иммунодепрессантами не изучалось, а данные по цитотоксическим препаратам ограничены, поэтому следует соблюдать осторожность.
• Субстраты CYP1A2: нирапариб индуцирует CYP1A2 in vitro. Следует соблюдать осторожность при применении препаратов, метаболизируемых CYP1A2, особенно с узким терапевтическим диапазоном (клозапин, теофиллин, ропинирол).
• Субстраты P-гликопротеина: нирапариб ингибирует P-gp in vitro и может повышать экспозицию препаратов, чувствительных к ингибированию P-gp в кишечнике, таких как дабигатрана этексилат.
• Субстраты BCRP: нирапариб ингибирует BCRP in vitro. Следует соблюдать осторожность при применении таких субстратов, как иринотекан, розувастатин, симвастатин, аторвастатин и метотрексат, поскольку их экспозиция может повышаться.
• Метформин: нирапариб ингибирует MATE1 и MATE2-K in vitro, поэтому уровни метформина могут повышаться. При начале или прекращении приёма нирапариба следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови; доза метформина может потребовать коррекции.
• Антикоагулянты и препараты, снижающие количество тромбоцитов: применять с осторожностью из-за риска тромбоцитопении.
• Пища: капсулы Zejula можно принимать независимо от приёма пищи; приём пищи с высоким содержанием жиров не оказывал существенного влияния на экспозицию.
• Akeega, индукторы CYP3A4: сильных индукторов CYP3A4 следует избегать, если нет альтернативы, поскольку они могут снижать экспозицию абиратерона.
• Akeega, радий-223: сочетание с Akeega и преднизоном или преднизолоном противопоказано из-за увеличения числа переломов и тенденции к повышению смертности при применении абиратерона. Не начинать лечение Ra-223 ранее чем через 5 дней после последней дозы Akeega.
• Akeega, препараты для лечения диабета: сообщалось о гипогликемии при применении абиратерона ацетата с преднизоном или преднизолоном у пациентов, принимавших пиоглитазон или репаглинид, поэтому следует контролировать уровень сахара в крови.
• Akeega, влияние на мышцы: соблюдать осторожность при применении препаратов, связанных с миопатией или рабдомиолизом. В SmPC Akeega другие взаимодействия перечислены в разделе 4.5.

Лечение препаратом Zejula должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Лечение препаратом Akeega с преднизоном или преднизолоном должны начинать и контролировать врачи-специалисты, имеющие опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы.

Рекомендуемая доза (Zejula)

• Поддерживающая терапия первой линии при раке яичника: 200 мг (две капсулы или таблетки по 100 мг) один раз в сутки. Пациенты с массой тела не менее 77 кг и исходным количеством тромбоцитов не менее 150 000/мкл начинают с 300 мг (три капсулы или таблетки по 100 мг) один раз в сутки.
• Поддерживающая терапия при рецидивирующем (платиночувствительном рецидиве) раке яичника: 300 мг (три капсулы или таблетки по 100 мг) один раз в сутки.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или развития токсичности.
• Способ приёма: капсулы проглатывают целиком, запивая водой, не разжёвывая и не измельчая, независимо от приёма пищи. Таблетки рекомендуется принимать натощак (не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды) или с лёгкой пищей. Дозу следует принимать примерно в одно и то же время каждый день; приём на ночь может помочь справиться с тошнотой.

Коррекция дозы при побочных эффектах (Zejula)

• Общее правило: сначала лечение прерывают (не более чем на 28 дней подряд), чтобы пациент восстановился, затем возобновляют в прежней дозе. Если реакция возникает повторно, лечение прерывают снова и возобновляют в следующей, более низкой дозе. Если реакции сохраняются после 28-дневного перерыва или не поддаются контролю с помощью перерыва и снижения дозы, Zejula отменяют.
• Уровни дозы: при начальной дозе 300 мг первое снижение составляет 200 мг/сут, второе — 100 мг/сут (одна капсула или таблетка). При начальной дозе 200 мг первое снижение составляет 100 мг/сут, а следующий шаг — отмена. Если требуется снижение ниже 100 мг/сут, лечение отменяют.
• Негематологические реакции: при связанных с лечением реакциях 3-й степени или выше, если профилактика невозможна или реакция сохраняется, несмотря на лечение, приём приостанавливают на срок до 28 дней или до разрешения реакции и возобновляют в сниженной дозе. При втором возникновении приём вновь приостанавливают на срок до 28 дней или до разрешения и возобновляют в сниженной дозе либо отменяют. Реакция 3-й степени или выше, длящаяся более 28 дней при дозе 100 мг/сут, означает отмену.
• Показатели крови: проверять еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно и периодически. Еженедельный контроль на втором месяце может быть оправдан по индивидуальным результатам.
• Тромбоциты ниже 100 000/мкл: при первом возникновении приём приостанавливают на срок до 28 дней и проверяют показатели еженедельно, пока количество тромбоцитов не восстановится до уровня не менее 100 000/мкл. После клинической оценки возобновляют в прежней или сниженной дозе, а если количество когда-либо снижалось ниже 75 000/мкл — в сниженной дозе. При втором возникновении приём приостанавливают на срок до 28 дней, пока количество тромбоцитов вновь не составит не менее 100 000/мкл, и возобновляют в сниженной дозе. Лечение отменяют, если показатели не восстановились в течение 28 дней или доза уже составляет 100 мг в сутки.
• Нейтрофилы ниже 1 000/мкл или гемоглобин ниже 8 г/дл: приём приостанавливают на срок до 28 дней и проверяют показатели еженедельно, пока количество нейтрофилов не достигнет не менее 1 500/мкл или гемоглобин — не менее 9 г/дл, затем возобновляют в сниженной дозе. Лечение отменяют, если показатели не восстановились в течение 28 дней или доза уже составляет 100 мг в сутки.
• Реакции, требующие переливания или поддержки факторами роста: возобновляют в сниженной дозе. При количестве тромбоцитов 10 000/мкл или менее рассматривают переливание тромбоцитов; при наличии других факторов риска кровотечения, таких как антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, рассматривают их временную отмену или переливание при более высоком количестве тромбоцитов.
• Подтверждённый МДС или ОМЛ: отменить навсегда.
• Низкая масса тела при рецидивирующем раке яичника: около 25 % пациентов в исследовании NOVA весили менее 58 кг, и у них было больше реакций 3-й или 4-й степени, чем у более тяжёлых пациентов (78 % против 53 %). Для пациентов с массой тела менее 58 кг можно рассмотреть начальную дозу 200 мг.

Особые группы пациентов (Zejula)

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется; клинические данные у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекции не требуется при лёгком и умеренном нарушении. Данных при тяжёлом нарушении или терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе нет; применять с осторожностью.
• Нарушение функции печени: коррекции не требуется при лёгком нарушении (АСТ выше верхней границы нормы при общем билирубине на уровне верхней границы нормы или ниже, либо любое значение АСТ при билирубине до 1,5 верхней границы нормы). При умеренном нарушении (любое значение АСТ при билирубине выше 1,5 и до 3 верхних границ нормы) начальная доза составляет 200 мг один раз в сутки. Данных при тяжёлом нарушении (билирубин выше 3 верхних границ нормы) нет; применять с осторожностью.
• Состояние по шкале ECOG от 2 до 4: клинических данных нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза

Если доза Zejula пропущена, следующую дозу принимают в обычное запланированное время.

Akeega (нирапариб с абиратерона ацетатом)

• Перед началом лечения: статус BRCA должен быть положительным и установлен с помощью валидированного теста как при mHSPC, так и при mCRPC.
• Доза: рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг/1 000 мг (две таблетки по 100 мг/500 мг) в виде однократной суточной дозы примерно в одно и то же время каждый день. Таблетка 50 мг/500 мг предназначена для снижения дозы.
• Преднизон или преднизолон: 5 мг в сутки с Akeega при mHSPC, 10 мг в сутки при mCRPC.
• Кастрация: медикаментозная кастрация аналогом ГнРГ продолжается у пациентов, которым не проводилась хирургическая кастрация.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Коррекция дозы: при негематологических реакциях 3-й степени или выше лечение прерывают и проводят соответствующую терапию; возобновляют только после уменьшения симптомов до 1-й степени или исходного уровня. При гематологической токсичности 3-й степени или выше либо непереносимой токсичности лечение прерывают, а не отменяют, и рассматривают поддерживающие меры; окончательно отменяют, если токсичность не вернулась к приемлемому уровню в течение 28 дней после перерыва. В SmPC приведена таблица доз при тромбоцитопении и нейтропении.
• Пропущенная доза: принять Akeega, преднизон или преднизолон как можно скорее в тот же день и вернуться к обычному графику на следующий день. Не принимать дополнительные таблетки, чтобы восполнить пропуск.

Гематологическая токсичность

На фоне Zejula сообщалось о тромбоцитопении, анемии и нейтропении. У пациентов с более низкой массой тела или более низким исходным количеством тромбоцитов может быть выше риск тромбоцитопении 3-й степени или тяжелее. Рекомендуется общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно в течение следующих 10 месяцев и периодически в дальнейшем. Zejula следует отменить, если тяжёлая стойкая гематологическая токсичность, включая панцитопению, не разрешилась в течение 28 дней после перерыва. Антикоагулянты и препараты, о которых известно, что они снижают количество тромбоцитов, следует применять с осторожностью.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз

О миелодиспластическом синдроме или остром миелоидном лейкозе (МДС/ОМЛ), включая случаи с летальным исходом, сообщалось в клинических исследованиях и после начала продаж при применении Zejula отдельно или в комбинации. В исследованиях лечение продолжалось от 0,5 месяца до более чем 4,9 года, прежде чем развился МДС/ОМЛ. Эти случаи были типичны для вторичного заболевания, связанного с лечением рака: все пациенты получали химиотерапию, содержащую препараты платины, у многих были и другие повреждающие ДНК средства и лучевая терапия, а у некоторых в анамнезе было угнетение костного мозга. В исследовании NOVA частота была выше в когорте с герминальной мутацией BRCA (7,4 %), чем в когорте без герминальной мутации BRCA (1,7 %). При подозрении на МДС/ОМЛ или длительной гематологической токсичности требуется направление к гематологу, а Zejula отменяют, если МДС/ОМЛ подтверждён.

Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз

Сообщалось об артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. Существующую артериальную гипертензию следует хорошо контролировать до начала лечения. Артериальное давление контролируют не реже одного раза в неделю в течение двух месяцев, затем ежемесячно в течение первого года и периодически в дальнейшем; домашний контроль давления может подходить некоторым пациентам, которым следует обратиться к медицинскому работнику, если оно повышается. Артериальную гипертензию лечат антигипертензивными препаратами и при необходимости корректируют дозу Zejula. Zejula отменяют при гипертоническом кризе или если клинически значимую артериальную гипертензию не удаётся контролировать.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

PRES — редкое обратимое неврологическое расстройство, которое может проявляться быстро нарастающими судорогами, головной болью, изменением психического статуса, нарушением зрения или корковой слепотой, с артериальной гипертензией или без неё. О нём сообщалось у пациентов, получавших Zejula. Диагноз требует подтверждения методами визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ. При развитии PRES лечение прекращают и проводят лечение симптомов, включая артериальную гипертензию.

Akeega: дополнительные предупреждения

• Гематологический контроль: анализ крови еженедельно в течение первого месяца, каждые две недели в течение следующих двух месяцев, ежемесячно в течение первого года, а затем раз в два месяца. Отменить, если тяжёлая стойкая токсичность, включая панцитопению, не разрешается в течение 28 дней после перерыва. После перерыва из-за гематологических реакций возобновление с меньшей дозировкой (две таблетки по 50 мг/500 мг) требует контроля функции печени каждые две недели в течение шести недель, поскольку экспозиция абиратерона может повышаться.
• Артериальная гипертензия: сначала контролировать существующую артериальную гипертензию. Артериальное давление — не реже одного раза в неделю в течение двух месяцев, ежемесячно в течение первого года и далее раз в два месяца.
• Гипокалиемия, задержка жидкости и сердечно-сосудистые реакции: абиратерон повышает уровень минералокортикоидов за счёт ингибирования CYP17, что может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости; кортикостероид, назначаемый с Akeega, уменьшает эти эффекты. Следует соблюдать осторожность у пациентов, состояние которых может ухудшиться при низком уровне калия (например, у принимающих сердечные гликозиды) или задержке жидкости (сердечная недостаточность, тяжёлая или нестабильная стенокардия, недавний инфаркт миокарда, желудочковая аритмия, тяжёлое нарушение функции почек). При гипокалиемии наблюдалось удлинение интервала QT. У пациентов со значительным риском перед началом лечения следует лечить сердечную недостаточность и оптимизировать функцию сердца. Следует наблюдать за задержкой жидкости и признаками сердечной недостаточности каждые две недели в течение трёх месяцев, затем ежемесячно, и рассматривать отмену Akeega, если функция сердца клинически значимо ухудшается.
• Гепатотоксичность: определять уровни сывороточных аминотрансфераз и общего билирубина перед началом лечения, каждые две недели в течение первых трёх месяцев, ежемесячно в оставшуюся часть первого года, затем раз в два месяца. Прервать лечение, если АЛТ или АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, и возобновлять только после возвращения к исходному уровню и в сниженной дозе. Окончательно отменить, если АЛТ или АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 20 раз либо если АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза одновременно с общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, без другой причины. Умеренное нарушение функции печени повышает экспозицию абиратерона и нирапариба, поэтому применять только если польза явно превышает риск; не применять при тяжёлом нарушении.
• Инфекции и тромбоэмболия лёгочной артерии: тяжёлые инфекции, включая COVID-19 с летальным исходом, и тромбоэмболия лёгочной артерии возникали чаще при применении Akeega, чем в контроле. Следует наблюдать за признаками того и другого.
• МДС/ОМЛ и PRES: сообщалось при применении нирапариба при раке яичника, а МДС/ОМЛ — также в исследованиях при раке предстательной железы; окончательно отменить, если МДС/ОМЛ или PRES подтверждены.
• Гипогликемия и гипергликемия: контролировать уровень сахара в крови при диабете (см. Лекарственные взаимодействия); глюкокортикоиды могут повышать уровень сахара в крови.
• Отмена кортикостероида и стресс: следить за развитием недостаточности коры надпочечников при отмене преднизона или преднизолона и за избытком минералокортикоидов, если применение Akeega продолжается. В периоды необычного стресса может потребоваться более высокая доза кортикостероида.
• Плотность костной ткани: плотность костной ткани может снижаться у мужчин с распространённым раком предстательной железы, а глюкокортикоид может усиливать это.
• Вспомогательные вещества: таблетки содержат лактозу и менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция (Zejula): женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом не должны быть беременны при начале лечения и нуждаются в тесте на беременность перед лечением. Они должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы.
• Беременность: Zejula не следует применять при беременности. Данных о применении у беременных женщин мало или нет, а исследования репродуктивной токсичности у животных не проводились, но по механизму действия нирапариб мог бы вызывать эмбриональное или фетальное повреждение, включая эмбриолетальное и тератогенное действие.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли нирапариб в грудное молоко. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и в течение 1 месяца после последней дозы.
• Фертильность: клинических данных нет. У крыс и собак наблюдалось обратимое снижение сперматогенеза.
• Akeega: противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть; рекомендации по контрацепции см. в SmPC Akeega.

Лактоза и тартразин

Капсулы Zejula содержат 254,5 мг лактозы моногидрата и 0,0172 мг красителя тартразина (E102), который может вызывать аллергические реакции. Таблетки Zejula содержат 34,7 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать эти препараты.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Zejula оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать астения, утомляемость, головокружение или затруднения с концентрацией внимания, и пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность.

• Твёрдые капсулы Zejula: не хранить при температуре выше 30 °C. Поставляются в перфорированных однодозовых блистерах из Aclar/ПВХ/алюминиевой фольги в упаковках по 28 × 1, 56 × 1 или 84 × 1 капсуле; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.
• Таблетки Zejula, покрытые плёночной оболочкой: особой температуры хранения не требуется. Хранить в оригинальной упаковке, чтобы таблетки не впитывали воду при высокой влажности.
• Akeega: особых условий хранения не требуется.

Холодовая цепь не требуется. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

• Твёрдые капсулы Zejula: 3 года.
• Таблетки Zejula, покрытые плёночной оболочкой: 4 года.
• Akeega: 30 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт противоопухолевой терапии (для Akeega — специалиста по медикаментозному лечению рака предстательной железы). Zejula и Akeega принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Доставка с соблюдением холодовой цепи не требуется.