Nilotinib

O nilotinib é um inibidor potente da atividade tirosina quinase ABL da oncoproteína BCR-ABL, a proteína anormal produzida pelo cromossoma Filadélfia que impulsiona a leucemia mieloide crónica (LMC). Mantém também a sua atividade contra a maioria das formas mutantes de BCR-ABL resistentes ao imatinib.

Mecanismo de ação

• Alvo: o nilotinib inibe a atividade quinase ABL do BCR-ABL, em linhas celulares e em células primárias de leucemia com cromossoma Filadélfia positivo.
• Ligação: liga-se com elevada afinidade ao local de ligação do ATP da quinase. É um inibidor potente do BCR-ABL do tipo selvagem e permanece ativo contra 32 de 33 formas mutantes resistentes ao imatinib.
• Efeito celular: bloqueia seletivamente a proliferação e induz apoptose em células de leucemia com cromossoma Filadélfia positivo de doentes com LMC. Em modelos de LMC no ratinho, o nilotinib oral reduziu a carga tumoral e prolongou a sobrevivência.
• Outras quinases: tem pouco ou nenhum efeito na maioria das outras proteínas quinases testadas, incluindo a Src. Inibe as quinases dos recetores de PDGF, KIT e efrina em concentrações atingidas com as doses recomendadas (CI50 da fosforilação: BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Metabolitos: nenhum dos metabolitos contribui significativamente para a atividade farmacológica.
• Eletrofisiologia cardíaca: o nilotinib prolonga a repolarização ventricular (o intervalo QT) de forma dependente da concentração; ver Advertências e precauções especiais.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações máximas são atingidas cerca de 3 horas após uma dose oral. A absorção é de cerca de 30%; a biodisponibilidade absoluta não foi determinada. A biodisponibilidade relativa da cápsula é de cerca de 50% da de uma solução oral ácida (pH 1,2–1,3). Com alimentos, a Cmax aumenta 112% e a AUC 82% em comparação com o jejum; quando administrado 30 minutos ou 2 horas após os alimentos, a biodisponibilidade aumenta 29% ou 15%. Após gastrectomia total ou parcial, a biodisponibilidade relativa pode diminuir cerca de 48% ou 22%.
• Distribuição: razão sangue/plasma 0,71; cerca de 98% ligado às proteínas plasmáticas (in vitro).
• Metabolismo: principalmente oxidação e hidroxilação, sobretudo pelo CYP3A4, com possível participação menor do CYP2C8. O nilotinib inalterado é o principal componente circulante. É também um substrato da bomba de efluxo glicoproteína P.
• Eliminação: após uma dose radiomarcada em indivíduos saudáveis, mais de 90% foi eliminado em 7 dias, principalmente nas fezes (94% da dose, 69% como nilotinib inalterado). A semivida de eliminação aparente com dosagem diária é de cerca de 17 horas. A variabilidade entre doentes é moderada a elevada.
• Dependência da dose: no estado estacionário, a exposição aumenta menos do que proporcionalmente à dose acima de 400 mg uma vez por dia. A exposição diária com 400 mg duas vezes por dia foi 35% superior à obtida com 800 mg uma vez por dia, e a AUC com 400 mg duas vezes por dia foi cerca de 13,4% superior à obtida com 300 mg duas vezes por dia.
• Populações especiais: o compromisso hepático ligeiro, moderado e grave aumenta modestamente a exposição (ver Advertências e precauções especiais). O nilotinib e os seus metabolitos não são excretados por via renal, pelo que não se espera uma redução da depuração no compromisso renal.

• LMC recentemente diagnosticada: adultos e crianças com leucemia mieloide crónica (LMC) com cromossoma Filadélfia positivo recentemente diagnosticada na fase crónica.
• LMC resistente ou com intolerância em adultos: adultos com LMC com cromossoma Filadélfia positivo na fase crónica ou acelerada com resistência ou intolerância a terapêutica anterior que incluiu imatinib. Não estão disponíveis dados de eficácia na LMC em crise blástica.
• LMC resistente ou com intolerância em crianças: crianças com LMC com cromossoma Filadélfia positivo na fase crónica com resistência ou intolerância a terapêutica anterior que incluiu imatinib.

• Hipersensibilidade ao nilotinib ou a qualquer um dos excipientes (incluindo a lactose).

O perfil de segurança baseia-se em dados agrupados de 3422 doentes em 13 estudos clínicos (adultos e crianças recentemente diagnosticados, e adultos e crianças com resistência ou intolerância ao imatinib), correspondendo a 9039 doentes-ano, mais notificações pós-comercialização. É consistente entre as indicações. As reações mais frequentes (incidência de 15% ou mais) são erupção cutânea (26,4%), infeção do trato respiratório superior incluindo faringite, nasofaringite e rinite (24,8%), cefaleias (21,9%), hiperbilirrubinemia (18,6%), náuseas (16,8%), prurido (16,7%), trombocitopenia (16,4%), artralgia (15,8%) e fadiga (15,4%).

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato respiratório superior, anemia, trombocitopenia, atraso do crescimento (em crianças), cefaleias, tosse, náuseas, dor abdominal superior, obstipação, diarreia, vómitos, hiperbilirrubinemia, erupção cutânea, prurido, alopécia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor nas extremidades, fadiga, pirexia, aumento da alanina aminotransferase, aumento da lipase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): foliculite, bronquite, candidíase, pneumonia, gastroenterite, infeção do trato urinário; leucopenia, leucocitose, neutropenia, trombocitemia; hipotiroidismo; desequilíbrio eletrolítico (incluindo potássio baixo ou elevado, magnésio, sódio ou cálcio baixos, fosfato elevado), diabetes mellitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diminuição do apetite, gota, hiperuricemia, hipofosfatemia; depressão, insónia, ansiedade; tonturas, hipostesia, parestesia, enxaqueca; conjuntivite, olho seco, irritação ocular, hiperemia, visão turva; vertigens, dor de ouvido, acufenos; angina de peito, arritmia (incluindo bloqueio auriculoventricular, flutter, extrassístoles ventriculares, taquicardia, fibrilhação auricular, bradicardia), palpitações, prolongamento do intervalo QT no ECG, doença arterial coronária; hipertensão, afrontamentos, doença arterial oclusiva periférica; dispneia, dispneia de esforço, epistaxe, dor orofaríngea; pancreatite, desconforto e distensão abdominais, flatulência, dor abdominal, dispepsia, gastrite, refluxo gastroesofágico, hemorroidas, estomatite; função hepática anormal; suores noturnos, eczema, urticária, hiperidrose, contusão, acne, dermatite, pele seca, eritema; dor torácica musculosquelética e outras dores musculosqueléticas, dor no pescoço, fraqueza muscular, espasmos musculares, dor óssea; polaquiúria, disúria; disfunção erétil, menorragia; dor torácica, dor, desconforto torácico, mal-estar, astenia, edema periférico, arrepios, doença do tipo gripal; diminuição da hemoglobina, aumento da amilase, AST, fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase, creatina fosfoquinase no sangue, creatinina e colesterol total, diminuição de peso, aumento de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), seleção: sépsis, infeção por vírus herpes, abcesso, papiloma cutâneo; neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia, eosinofilia; hipersensibilidade; hipertiroidismo; desidratação, dislipidemia, hipoglicemia; amnésia, estado confusional, desorientação; acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana ou cerebral, AVC isquémico, acidente isquémico transitório, enfarte cerebral, perda de consciência (incluindo síncope), tremor, neuropatia periférica, síndrome das pernas inquietas, paralisia facial; alteração visual, acuidade visual reduzida, hemorragia ocular, diplopia, fotofobia, fotopsia; deficiência auditiva; enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, derrame pericárdico, pericardite, bloqueio de ramo esquerdo; crise hipertensiva, claudicação intermitente, estenose da artéria periférica, hipotensão, trombose; edema pulmonar, derrame pleural, doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar; hemorragia gastrointestinal, hemorragia de úlcera gástrica e hemorragia retal, enterocolite; hepatotoxicidade, hepatite tóxica, icterícia, colestase, hepatomegalia; fotossensibilidade, erupção cutânea esfoliativa, úlcera cutânea; artrite; insuficiência renal, hematúria; ginecomastia; edema facial, edema localizado; aumento da troponina, da lactato desidrogenase no sangue, da ureia no sangue e da hormona paratiroideia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reativação da hepatite B, papiloma oral, paraproteinemia, hiperparatiroidismo secundário, tiroidite, síndrome de lise tumoral, perturbação do apetite, disforia, estenose da artéria basilar, edema cerebral, nevrite ótica, corioretinopatia, papiloedema, cianose, diminuição da fração de ejeção, choque hemorrágico, perfuração de úlcera gastrointestinal, hematemese, úlcera esofágica, hemorragia retroperitoneal, sub-íleo, eritema multiforme, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, endurecimento da mama, morte súbita, diminuição da glicose no sangue e alterações da insulina no sangue.

Desconhecido: disfunção ventricular.

Reações importantes e graves: prolongamento do intervalo QT, morte súbita (pouco frequente, 0,1–1%, em doentes com LMC resistente ou intolerante ao imatinib que tinham doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos; nenhuma no estudo de fase III em doentes recentemente diagnosticados), acontecimentos cardiovasculares, mielossupressão, pancreatite, hepatotoxicidade, reativação da hepatite B (por vezes com insuficiência hepática aguda) e síndrome de lise tumoral. Em crianças, o aumento da bilirrubina (grau 3 ou 4 em 10,3%) e o aumento da ALT (grau 3 ou 4 em 12,1%) foram mais frequentes do que em adultos. Observou-se desaceleração do crescimento em 8 de 58 crianças após uma mediana de cerca de 52–60 meses de tratamento, pelo que o crescimento é monitorizado de perto.

O nilotinib é metabolizado principalmente no fígado pelo CYP3A4 e é um substrato da glicoproteína P, pelo que as substâncias que afetam estes podem alterar a sua absorção e eliminação.

• Inibidores fortes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina, telitromicina): o cetoconazol aumentou a exposição ao nilotinib cerca de 3 vezes em indivíduos saudáveis. Devem ser evitados. Se for necessário um, interromper o nilotinib, se possível; se a interrupção não for possível, monitorizar de perto o intervalo QT. Os inibidores moderados do CYP3A4 também podem aumentar a exposição, e devem ser consideradas alternativas sem inibição do CYP3A4 ou com inibição mínima.
• Indutores fortes do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): a rifampicina reduziu a Cmax do nilotinib em 64% e a AUC em 80%, e não deve ser combinada com o nilotinib. É provável que os outros indutores reduzam a exposição num grau clinicamente relevante, pelo que devem ser escolhidas alternativas com menor potencial de indução.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos: devem ser evitados, porque se somam ao efeito do nilotinib sobre o intervalo QT (ver Advertências e precauções especiais).
• Imatinib: quando administrados em conjunto, a AUC do imatinib aumentou 18–39% e a AUC do nilotinib 18–40%, o que é improvável que tenha importância clínica.
• Fatores de crescimento hematopoiéticos, hidroxicarbamida e anagrelida: o nilotinib pode ser administrado com eritropoietina ou G-CSF, e com hidroxicarbamida ou anagrelida, se clinicamente indicado.
• Estatinas: alguns inibidores da HMG-CoA redutase também são metabolizados pelo CYP3A4, pelo que a secção 4.5 do RCM deve ser consultada antes de iniciar um.
• Medicamentos redutores da acidez (inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H2, antiácidos): o nilotinib dissolve-se melhor em meio ácido, pelo que estes podem alterar a absorção; o prescritor deve seguir as indicações sobre o momento da toma que constam da secção 4.5 do RCM.
• Alimentos e bebidas: os alimentos aumentam a exposição ao nilotinib, pelo que as cápsulas nunca são tomadas com alimentos (ver Administração e posologia). Devem evitar-se o sumo de toranja e outros alimentos conhecidos por inibirem o CYP3A4, e o hipericão não deve ser utilizado.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da LMC, e continuado enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. As cápsulas são tomadas duas vezes por dia, com cerca de 12 horas de intervalo, e não devem ser tomadas com alimentos. São engolidas inteiras com água. Não se ingerem alimentos durante as 2 horas anteriores à dose nem durante pelo menos 1 hora depois. Os doentes que não conseguem engolir as cápsulas podem dispersar o conteúdo de cada cápsula numa colher de chá de puré de maçã (maçã triturada) e tomá-lo imediatamente; não se deve utilizar mais do que uma colher de chá nem qualquer alimento que não seja puré de maçã.

Dose recomendada em adultos

• 300 mg duas vezes por dia em doentes recentemente diagnosticados com LMC na fase crónica.
• 400 mg duas vezes por dia em doentes com LMC na fase crónica ou acelerada com resistência ou intolerância a terapêutica anterior.

Dose recomendada em crianças e adolescentes

A dosagem é individual e baseada na área de superfície corporal (ASC): 230 mg/m² duas vezes por dia, arredondada aos 50 mg mais próximos, até uma dose única máxima de 400 mg. Podem combinar-se diferentes dosagens de cápsulas para atingir a dose.

• ASC até 0,32 m²: 50 mg duas vezes por dia.
• ASC 0,33–0,54 m²: 100 mg duas vezes por dia.
• ASC 0,55–0,76 m²: 150 mg duas vezes por dia.
• ASC 0,77–0,97 m²: 200 mg duas vezes por dia.
• ASC 0,98–1,19 m²: 250 mg duas vezes por dia.
• ASC 1,20–1,41 m²: 300 mg duas vezes por dia.
• ASC 1,42–1,63 m²: 350 mg duas vezes por dia.
• ASC de 1,64 m² ou mais: 400 mg duas vezes por dia.

Não existe experiência em crianças com menos de 2 anos de idade, não existem dados em crianças recentemente diagnosticadas com menos de 10 anos, e os dados são limitados em crianças com menos de 6 anos com resistência ou intolerância ao imatinib.

Interrupção do tratamento após uma resposta molecular profunda sustentada (adultos)

A interrupção pode ser considerada em adultos elegíveis com LMC com cromossoma Filadélfia positivo na fase crónica que tomaram nilotinib 300 mg duas vezes por dia como terapêutica de primeira linha durante pelo menos 3 anos e cuja resposta molecular profunda (MR4,5) se manteve durante pelo menos um ano imediatamente antes da interrupção. A decisão de interromper é tomada por um médico com experiência no tratamento da LMC.

• Os doentes têm de ter transcritos BCR-ABL típicos (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2), medidos com um teste quantitativo validado com sensibilidade de pelo menos MR4,5.
• Após a interrupção, os níveis de transcritos BCR-ABL e o hemograma completo com fórmula leucocitária são verificados mensalmente durante um ano, a cada 6 semanas no segundo ano e a cada 12 semanas daí em diante.
• A perda da resposta molecular major (RMM, BCR-ABL/ABL de 0,1% IS ou inferior) desencadeia o reinício do tratamento no prazo de 4 semanas após se tomar conhecimento da perda. O RCM estabelece o mesmo critério para a perda confirmada de MR4 em doentes que receberam nilotinib como terapêutica de segunda linha.
• Os doentes que não recuperem a RMM após três meses de tratamento retomado devem ser testados para mutações do domínio quinase do BCR-ABL.

Modificações da dose

A mielossupressão é geralmente gerida suspendendo temporariamente o nilotinib ou reduzindo a dose. O aumento da bilirrubina e das transaminases hepáticas em crianças é gerido suspendendo, reduzindo a dose ou interrompendo o tratamento. A retenção grave de líquidos e os acontecimentos cardiovasculares são geridos como toxicidades não hematológicas. A secção 4.2 do RCM apresenta os limiares e os escalões de dose específicos para alterações do hemograma, prolongamento do intervalo QT e outras toxicidades; não são aqui reproduzidos.

Populações especiais

• Idosos: cerca de 12% dos doentes no estudo de fase III na LMC recentemente diagnosticada e cerca de 30% no estudo da LMC resistente ou intolerante ao imatinib tinham 65 anos ou mais. A segurança e a eficácia não diferiram marcadamente das dos adultos com 18 a 65 anos.
• Compromisso renal: não foram realizados estudos clínicos. Como o nilotinib e os seus metabolitos não são excretados por via renal, não se espera redução da depuração.
• Compromisso hepático: não se considera necessário ajuste da dose, mas os doentes devem ser tratados com precaução.
• Doenças cardíacas: os doentes com doença cardíaca não controlada ou significativa (enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, bradicardia clinicamente significativa) foram excluídos dos estudos. Ter precaução.
• Monitorização laboratorial: os lípidos sanguíneos são medidos antes do início, nos meses 3 e 6, e pelo menos uma vez por ano durante o tratamento prolongado. A glicose no sangue é verificada antes do início e monitorizada durante o tratamento.

Dose esquecida

Não se deve tomar uma dose adicional. A dose seguinte é tomada à hora habitual.

Prolongamento do intervalo QT

O nilotinib prolonga a repolarização ventricular, observada como um intervalo QT mais longo no ECG, de forma dependente da concentração em adultos e crianças. Com 300 mg duas vezes por dia em doentes recentemente diagnosticados, a alteração média do QTcF ao longo do tempo em relação ao valor inicial no estado estacionário foi de 6 ms, e nenhum doente teve um QTcF superior a 480 ms. Com 400 mg duas vezes por dia em doentes resistentes ou intolerantes foi de 5 ms (fase crónica) e 8 ms (fase acelerada), com um QTcF superior a 500 ms em menos de 1%. Não foi observada torsade de pointes nos estudos clínicos. Pode ocorrer prolongamento significativo quando o nilotinib é tomado de forma inadequada com inibidores fortes do CYP3A4, com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT, ou com alimentos, e o potássio ou o magnésio baixos agravam-no. O prolongamento do intervalo QT pode ser fatal. O RCM exige, por isso, o seguinte:

• Um ECG inicial antes do início do tratamento e outros ECG conforme clinicamente indicado; é aconselhável uma monitorização estreita do intervalo QTc.
• O potássio baixo (hipocaliemia) ou o magnésio baixo (hipomagnesemia) devem ser corrigidos antes da primeira dose e monitorizados periodicamente durante o tratamento.
• Precaução em doentes com síndrome do QT longo congénito, doença cardíaca não controlada ou significativa (enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, bradicardia clinicamente significativa), ou que tomem medicamentos antiarrítmicos ou outras substâncias que prolonguem o intervalo QT.
• Evitar os inibidores fortes do CYP3A4; se não for possível evitar um, interromper o nilotinib, se possível, e caso contrário monitorizar de perto o intervalo QT.
• Nunca tomar o nilotinib com alimentos (ver Efeito dos alimentos).

Efeito dos alimentos

Os alimentos aumentam a biodisponibilidade do nilotinib, o que pode somar-se ao prolongamento do intervalo QT. As cápsulas não devem ser tomadas com alimentos. São tomadas pelo menos 2 horas após uma refeição, e não se ingerem alimentos durante pelo menos 1 hora após a dose. Devem evitar-se o sumo de toranja e outros alimentos conhecidos por inibirem o CYP3A4. Se um doente não conseguir engolir as cápsulas, o conteúdo pode ser disperso numa colher de chá de puré de maçã e tomado de imediato.

Mielossupressão

Ocorrem trombocitopenia, neutropenia e anemia de grau 3 e 4, mais frequentemente na LMC resistente ou intolerante ao imatinib e especialmente na doença na fase acelerada. Os hemogramas completos são feitos a cada duas semanas durante os primeiros 2 meses e depois mensalmente, ou conforme clinicamente indicado. A mielossupressão é geralmente reversível.

Morte súbita e acontecimentos cardiovasculares

A morte súbita foi notificada de forma pouco frequente (0,1–1%) em doentes com LMC resistente ou intolerante ao imatinib que tinham antecedentes de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos; a maioria tinha também outras doenças ou tomava outros medicamentos, e uma repolarização anormal pode ter contribuído. No estudo de fase III em doentes recentemente diagnosticados (duração mediana do tratamento de 60,5 meses), os acontecimentos cardiovasculares de grau 3–4 foram doença arterial oclusiva periférica (1,4% com 300 mg e 1,1% com 400 mg duas vezes por dia), cardiopatia isquémica (2,2% e 6,1%) e acontecimentos cerebrovasculares isquémicos (1,1% e 2,2%). Os doentes devem procurar atenção médica imediata perante sinais agudos de um acontecimento cardiovascular. O estado cardiovascular deve ser avaliado, e os fatores de risco cardiovascular monitorizados e geridos ativamente, durante o tratamento.

Retenção de líquidos e edema

A retenção grave de líquidos (derrame pleural, edema pulmonar, derrame pericárdico) foi observada de forma pouco frequente (0,1–1%) em doentes recentemente diagnosticados. O aumento de peso inesperado e rápido deve ser investigado e, se surgir retenção grave de líquidos, avalia-se a causa e trata-se o doente em conformidade.

Reativação da hepatite B

A hepatite B pode reativar-se em portadores crónicos após a utilização de inibidores da tirosina quinase BCR-ABL, por vezes com insuficiência hepática aguda, hepatite fulminante com necessidade de transplante hepático, ou morte. Os doentes são testados para infeção por VHB antes do tratamento. Devem ser consultados especialistas em doenças do fígado e no tratamento da hepatite B para doentes com serologia positiva, incluindo doença ativa, ou que testem positivo durante o tratamento. Os portadores que necessitem de nilotinib são monitorizados de perto quanto a sinais de infeção ativa por VHB durante todo o tratamento e durante vários meses após o seu fim.

Pancreatite e lipase sérica

A lipase sérica pode aumentar. Ter precaução em doentes com antecedentes de pancreatite. Se um aumento da lipase for acompanhado de sintomas abdominais, o nilotinib é interrompido e exclui-se pancreatite.

Lípidos e glicose no sangue

No estudo de fase III, ocorreram aumentos do colesterol total de grau 3–4 em 1,1% dos doentes com 400 mg duas vezes por dia e em nenhum com 300 mg duas vezes por dia; os aumentos da glicose no sangue de grau 3–4 ocorreram em 6,9% (400 mg) e 7,2% (300 mg). Os lípidos e a glicose são avaliados antes do tratamento e monitorizados como descrito em Administração e posologia. Se for necessário um medicamento hipolipemiante, devem consultar-se primeiro as indicações sobre interações, porque algumas estatinas também são metabolizadas pelo CYP3A4.

Síndrome de lise tumoral

Como pode ocorrer síndrome de lise tumoral, a desidratação clinicamente significativa é corrigida e os níveis elevados de ácido úrico são tratados antes de iniciar o nilotinib.

Compromisso hepático

Uma dose única de 200 mg resultou em aumentos da AUC de 35%, 35% e 19% no compromisso hepático ligeiro, moderado e grave, e a Cmax prevista no estado estacionário aumentou 29%, 18% e 22%. Os estudos excluíram doentes com ALT ou AST superiores a 2,5 vezes o limite superior do normal (5 vezes se relacionadas com a doença) ou com bilirrubina total superior a 1,5 vezes o limite superior. Como o metabolismo é principalmente hepático, os doentes com compromisso hepático podem ter maior exposição e devem ser tratados com precaução.

Gastrectomia total

A biodisponibilidade pode ser menor após gastrectomia total, pelo que deve ser considerado um seguimento mais frequente.

Crianças e adolescentes

Aumentos transitórios ligeiros a moderados das aminotransferases e da bilirrubina total foram observados mais frequentemente em crianças do que em adultos, o que indica um risco mais elevado de toxicidade hepática. A função hepática (bilirrubina e transaminases) é monitorizada mensalmente ou conforme clinicamente indicado, e os valores elevados são geridos suspendendo o nilotinib, reduzindo a dose ou interrompendo o tratamento. Foi documentado atraso do crescimento, pelo que o crescimento é monitorizado de perto.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e até duas semanas após o seu fim.
• Gravidez: os dados são inexistentes ou limitados, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O nilotinib não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija, e ela tem de ser informada do risco para o feto. Uma mulher que esteja a ponderar engravidar pode ter possibilidade de interromper o tratamento se cumprir os critérios de interrupção descritos acima; se uma gravidez for planeada durante uma fase sem tratamento, tem de ser informada de que pode ser necessário reiniciar o nilotinib durante a gravidez.
• Amamentação: não se sabe se o nilotinib passa para o leite humano; os dados em animais mostram que passa. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento nem durante 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: os estudos em animais não mostraram efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Lactose

As cápsulas contêm lactose (39,03 mg, 117,08 mg e 156,11 mg por cápsula de 50 mg, 150 mg e 200 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeito sobre a condução

O nilotinib não tem ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com tonturas, fadiga, alteração visual ou outros efeitos que possam afetar a condução devem abster-se de conduzir e de utilizar máquinas enquanto os efeitos persistirem.

Não conservar acima de 30 °C. Conservar as cápsulas no blister original para proteger da humidade, fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), como medicamento de receita médica restrita, mediante receita de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da LMC. O nilotinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.