Nilotinib

Nilotinib es un potente inhibidor de la actividad tirosina quinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL, la proteína anormal producida por el cromosoma Filadelfia que impulsa la leucemia mieloide crónica (LMC). También conserva su actividad frente a la mayoría de las formas mutantes de BCR-ABL resistentes a imatinib.

Mecanismo de acción

• Diana: nilotinib inhibe la actividad quinasa ABL de BCR-ABL, en líneas celulares y en células primarias de leucemia con cromosoma Filadelfia positivo.
• Unión: se une con alta afinidad al sitio de unión de ATP de la quinasa. Es un potente inhibidor de BCR-ABL de tipo salvaje y sigue siendo activo frente a 32 de 33 formas mutantes resistentes a imatinib.
• Efecto celular: bloquea selectivamente la proliferación e induce apoptosis en células de leucemia con cromosoma Filadelfia positivo procedentes de pacientes con LMC. En modelos de LMC en ratón, nilotinib oral redujo la carga tumoral y prolongó la supervivencia.
• Otras quinasas: tiene poco o ningún efecto sobre la mayoría de las demás proteínas quinasas ensayadas, incluida Src. Sí inhibe las quinasas de los receptores de PDGF, KIT y efrina a las concentraciones alcanzadas con las dosis recomendadas (CI50 de fosforilación: BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Metabolitos: ninguno de los metabolitos contribuye de forma significativa a la actividad farmacológica.
• Electrofisiología cardíaca: nilotinib prolonga la repolarización ventricular (el intervalo QT) de forma dependiente de la concentración; véase Precauciones especiales.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones máximas se alcanzan unas 3 horas después de una dosis oral. La absorción es de aproximadamente el 30 %; no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. La biodisponibilidad relativa de la cápsula es de aproximadamente el 50 % de la de una solución bebible ácida (pH 1,2–1,3). Con alimentos, la Cmax aumenta un 112 % y el AUC un 82 % en comparación con el ayuno; administrado 30 minutos o 2 horas después de las comidas, la biodisponibilidad aumenta un 29 % o un 15 %. Tras una gastrectomía total o parcial, la biodisponibilidad relativa puede disminuir aproximadamente un 48 % o un 22 %.
• Distribución: cociente sangre-plasma de 0,71; aproximadamente el 98 % se une a las proteínas plasmáticas (in vitro).
• Metabolismo: principalmente oxidación e hidroxilación, sobre todo por CYP3A4, con una posible participación menor de CYP2C8. Nilotinib sin modificar es el principal componente circulante. También es sustrato de la bomba de eflujo glucoproteína P.
• Eliminación: tras una dosis radiomarcada en sujetos sanos, más del 90 % se eliminó en 7 días, principalmente en las heces (94 % de la dosis, el 69 % como nilotinib sin modificar). La semivida de eliminación aparente con dosis diarias es de unas 17 horas. La variabilidad entre pacientes es de moderada a alta.
• Dependencia de la dosis: en el estado estacionario, la exposición aumenta menos que de forma proporcional a la dosis por encima de 400 mg una vez al día. La exposición diaria con 400 mg dos veces al día fue un 35 % mayor que con 800 mg una vez al día, y el AUC con 400 mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4 % mayor que con 300 mg dos veces al día.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática leve, moderada y grave aumenta la exposición de forma modesta (véase Precauciones especiales). Nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal, por lo que no se espera una reducción del aclaramiento en la insuficiencia renal.

• LMC de nuevo diagnóstico: adultos y niños con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo de nuevo diagnóstico en fase crónica.
• LMC resistente o con intolerancia en adultos: adultos con LMC con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo que incluya imatinib. No se dispone de datos de eficacia en la LMC en crisis blástica.
• LMC resistente o con intolerancia en niños: niños con LMC con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo que incluya imatinib.

• Hipersensibilidad a nilotinib o a alguno de los excipientes (incluida la lactosa).

El perfil de seguridad se basa en datos agrupados de 3.422 pacientes de 13 estudios clínicos (adultos y niños de nuevo diagnóstico, y adultos y niños con resistencia o intolerancia a imatinib), que representan 9.039 pacientes-año, además de las notificaciones poscomercialización. Es coherente en todas las indicaciones. Las reacciones más frecuentes (incidencia del 15 % o más) son erupción cutánea (26,4 %), infección del tracto respiratorio superior, incluidas faringitis, nasofaringitis y rinitis (24,8 %), cefalea (21,9 %), hiperbilirrubinemia (18,6 %), náuseas (16,8 %), prurito (16,7 %), trombocitopenia (16,4 %), artralgia (15,8 %) y fatiga (15,4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto respiratorio superior, anemia, trombocitopenia, retraso del crecimiento (en niños), cefalea, tos, náuseas, dolor abdominal superior, estreñimiento, diarrea, vómitos, hiperbilirrubinemia, erupción cutánea, prurito, alopecia, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en una extremidad, fatiga, pirexia, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la lipasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): foliculitis, bronquitis, candidiasis, neumonía, gastroenteritis, infección del tracto urinario; leucopenia, leucocitosis, neutropenia, trombocitemia; hipotiroidismo; desequilibrio electrolítico (incluidos potasio bajo o alto, magnesio, sodio o calcio bajos, fosfato alto), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, disminución del apetito, gota, hiperuricemia, hipofosfatemia; depresión, insomnio, ansiedad; mareo, hipoestesia, parestesia, migraña; conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular, hiperemia, visión borrosa; vértigo, dolor de oído, acúfenos; angina de pecho, arritmia (incluidos bloqueo auriculoventricular, aleteo, extrasístoles ventriculares, taquicardia, fibrilación auricular, bradicardia), palpitaciones, prolongación del intervalo QT en el ECG, enfermedad arterial coronaria; hipertensión, rubefacción, enfermedad oclusiva arterial periférica; disnea, disnea de esfuerzo, epistaxis, dolor orofaríngeo; pancreatitis, molestias y distensión abdominales, flatulencia, dolor abdominal, dispepsia, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, estomatitis; función hepática anormal; sudores nocturnos, eccema, urticaria, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis, piel seca, eritema; dolor torácico musculoesquelético y otros dolores musculoesqueléticos, dolor de cuello, debilidad muscular, espasmos musculares, dolor óseo; polaquiuria, disuria; disfunción eréctil, menorragia; dolor torácico, dolor, molestias torácicas, malestar general, astenia, edema periférico, escalofríos, síndrome gripal; disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa, AST, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa, creatina fosfocinasa en sangre, creatinina y colesterol total, disminución del peso, aumento del peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), selección: sepsis, infección por el virus del herpes, absceso, papiloma cutáneo; neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia, eosinofilia; hipersensibilidad; hipertiroidismo; deshidratación, dislipidemia, hipoglucemia; amnesia, estado confusional, desorientación; accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal o cerebral, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio, infarto cerebral, pérdida de conciencia (incluido el síncope), temblor, neuropatía periférica, síndrome de piernas inquietas, parálisis facial; trastorno visual, agudeza visual reducida, hemorragia ocular, diplopía, fotofobia, fotopsia; deterioro de la audición; infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico, pericarditis, bloqueo de rama izquierda; crisis hipertensiva, claudicación intermitente, estenosis de arteria periférica, hipotensión, trombosis; edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar; hemorragia gastrointestinal, hemorragia por úlcera gástrica y hemorragia rectal, enterocolitis; hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia, colestasis, hepatomegalia; fotosensibilidad, erupción exfoliativa, úlcera cutánea; artritis; insuficiencia renal, hematuria; ginecomastia; edema facial, edema localizado; aumento de la troponina, de la lactato deshidrogenasa en sangre, de la urea en sangre y de la hormona paratiroidea.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reactivación de la hepatitis B, papiloma oral, paraproteinemia, hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis, síndrome de lisis tumoral, trastorno del apetito, disforia, estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica, coriorretinopatía, papiledema, cianosis, disminución de la fracción de eyección, shock hemorrágico, perforación de úlcera gastrointestinal, hematemesis, úlcera esofágica, hemorragia retroperitoneal, subíleo, eritema multiforme, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, induración mamaria, muerte súbita, disminución de la glucosa en sangre y cambios en la insulina en sangre.

Frecuencia no conocida: disfunción ventricular.

Reacciones importantes y graves: prolongación del intervalo QT, muerte súbita (poco frecuente, 0,1–1 %, en pacientes con LMC resistente o intolerante a imatinib que tenían enfermedad cardíaca o factores de riesgo cardíaco importantes; ninguna en el estudio de fase III de pacientes de nuevo diagnóstico), acontecimientos cardiovasculares, mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, reactivación de la hepatitis B (a veces con insuficiencia hepática aguda) y síndrome de lisis tumoral. En niños, el aumento de la bilirrubina (grado 3 o 4 en el 10,3 %) y el aumento de la ALT (grado 3 o 4 en el 12,1 %) fueron más frecuentes que en adultos. Se observó desaceleración del crecimiento en 8 de 58 niños tras una mediana de unos 52–60 meses de tratamiento, por lo que se vigila estrechamente el crecimiento.

Nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y es sustrato de la glucoproteína P, por lo que las sustancias que afectan a estos pueden modificar su absorción y eliminación.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina, telitromicina): ketoconazol aumentó la exposición a nilotinib unas 3 veces en sujetos sanos. Deben evitarse. Si se requiere uno, interrumpir nilotinib si es posible; si no es posible interrumpirlo, vigilar estrechamente el intervalo QT. Los inhibidores moderados de CYP3A4 también pueden aumentar la exposición, y deben considerarse alternativas sin inhibición de CYP3A4 o con inhibición mínima.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): rifampicina redujo la Cmax de nilotinib un 64 % y el AUC un 80 %, y no debe combinarse con nilotinib. Es probable que los demás inductores reduzcan la exposición en un grado clínicamente relevante, por lo que deben elegirse alternativas con menor potencial de inducción.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos: deben evitarse, porque se suman al efecto de nilotinib sobre el intervalo QT (véase Precauciones especiales).
• Imatinib: administrados juntos, el AUC de imatinib aumentó un 18–39 % y el AUC de nilotinib un 18–40 %, lo que es poco probable que tenga importancia clínica.
• Factores de crecimiento hematopoyéticos, hidroxicarbamida y anagrelida: nilotinib puede administrarse con eritropoyetina o G-CSF, y con hidroxicarbamida o anagrelida, si está clínicamente indicado.
• Estatinas: algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa también se metabolizan por CYP3A4, por lo que debe consultarse la sección 4.5 de la ficha técnica antes de iniciar uno.
• Medicamentos reductores de la acidez (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2, antiácidos): nilotinib se disuelve mejor en medio ácido, por lo que estos pueden modificar la absorción; el prescriptor debe seguir las indicaciones sobre el momento de administración de la sección 4.5 de la ficha técnica.
• Alimentos y bebidas: los alimentos aumentan la exposición a nilotinib, por lo que las cápsulas no se toman nunca con alimentos (véase Administración y posología). Deben evitarse el zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que inhiben CYP3A4, y no debe usarse la hierba de San Juan.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la LMC, y continuarse mientras se observe beneficio clínico o hasta que aparezca toxicidad inaceptable. Las cápsulas se toman dos veces al día, con un intervalo de unas 12 horas, y no deben tomarse con alimentos. Se tragan enteras con agua. No se ingieren alimentos durante las 2 horas anteriores a la dosis ni durante al menos 1 hora después. Los pacientes que no puedan tragar las cápsulas pueden dispersar el contenido de cada cápsula en una cucharadita de compota de manzana (manzana en puré) y tomarlo inmediatamente; no debe usarse más de una cucharadita ni ningún alimento distinto de la compota de manzana.

Dosis recomendada en adultos

• 300 mg dos veces al día en pacientes de nuevo diagnóstico con LMC en fase crónica.
• 400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo.

Dosis recomendada en niños y adolescentes

La dosificación es individual y se basa en la superficie corporal (SC): 230 mg/m² dos veces al día, redondeada a los 50 mg más próximos, hasta una dosis única máxima de 400 mg. Pueden combinarse distintas concentraciones de cápsulas para alcanzar la dosis.

• SC hasta 0,32 m²: 50 mg dos veces al día.
• SC 0,33–0,54 m²: 100 mg dos veces al día.
• SC 0,55–0,76 m²: 150 mg dos veces al día.
• SC 0,77–0,97 m²: 200 mg dos veces al día.
• SC 0,98–1,19 m²: 250 mg dos veces al día.
• SC 1,20–1,41 m²: 300 mg dos veces al día.
• SC 1,42–1,63 m²: 350 mg dos veces al día.
• SC 1,64 m² o más: 400 mg dos veces al día.

No hay experiencia en niños menores de 2 años, no hay datos en niños de nuevo diagnóstico menores de 10 años, y los datos son limitados en niños menores de 6 años con resistencia o intolerancia a imatinib.

Interrupción del tratamiento tras una respuesta molecular profunda sostenida (adultos)

Puede considerarse la interrupción en adultos aptos con LMC con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica que hayan tomado nilotinib 300 mg dos veces al día como tratamiento de primera línea durante al menos 3 años y cuya respuesta molecular profunda (MR4,5) se haya mantenido durante al menos un año justo antes de la interrupción. La decisión de interrumpir la toma un médico con experiencia en el tratamiento de la LMC.

• Los pacientes deben tener transcritos BCR-ABL típicos (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2), medidos con una prueba cuantitativa validada con sensibilidad de al menos MR4,5.
• Tras la interrupción, los niveles de transcritos BCR-ABL y el hemograma con fórmula leucocitaria se controlan mensualmente durante un año, cada 6 semanas durante el segundo año y cada 12 semanas a partir de entonces.
• La pérdida de la respuesta molecular mayor (RMM, BCR-ABL/ABL de 0,1 % IS o inferior) obliga a reiniciar el tratamiento en las 4 semanas siguientes a conocerse la pérdida. La ficha técnica establece el mismo desencadenante para la pérdida confirmada de MR4 en pacientes que recibieron nilotinib como tratamiento de segunda línea.
• Los pacientes que no recuperen la RMM tras tres meses de tratamiento reiniciado deben someterse a pruebas de detección de mutaciones del dominio quinasa de BCR-ABL.

Modificaciones de la dosis

La mielosupresión suele controlarse suspendiendo temporalmente nilotinib o reduciendo la dosis. El aumento de la bilirrubina y de las transaminasas hepáticas en niños se controla suspendiendo el tratamiento, reduciendo la dosis o interrumpiéndolo. La retención grave de líquidos y los acontecimientos cardiovasculares se manejan como toxicidades no hematológicas. La sección 4.2 de la ficha técnica indica los umbrales y los escalones de dosis concretos para los cambios en el hemograma, la prolongación del intervalo QT y otras toxicidades; no se reproducen aquí.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: aproximadamente el 12 % de los pacientes del estudio de fase III en LMC de nuevo diagnóstico y aproximadamente el 30 % en el estudio de LMC resistente o intolerante a imatinib tenían 65 años o más. La seguridad y la eficacia no difirieron notablemente de las de los adultos de 18 a 65 años.
• Insuficiencia renal: no se realizaron estudios clínicos. Dado que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal, no se espera una reducción del aclaramiento.
• Insuficiencia hepática: no se considera necesario ajustar la dosis, pero los pacientes deben tratarse con precaución.
• Trastornos cardíacos: los pacientes con enfermedad cardíaca no controlada o importante (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, bradicardia clínicamente significativa) fueron excluidos de los estudios. Debe actuarse con precaución.
• Control analítico: los lípidos en sangre se miden antes de iniciar el tratamiento, en los meses 3 y 6, y al menos una vez al año durante el tratamiento a largo plazo. La glucosa en sangre se comprueba antes de iniciar el tratamiento y se vigila durante este.

Dosis omitida

No se debe tomar una dosis adicional. La siguiente dosis se toma a la hora habitual.

Prolongación del intervalo QT

Nilotinib prolonga la repolarización ventricular, que se observa como un intervalo QT más largo en el ECG, de forma dependiente de la concentración en adultos y niños. Con 300 mg dos veces al día en pacientes de nuevo diagnóstico, el cambio medio de QTcF promediado en el tiempo respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6 ms, y ningún paciente tuvo un QTcF superior a 480 ms. Con 400 mg dos veces al día en pacientes resistentes o intolerantes fue de 5 ms (fase crónica) y 8 ms (fase acelerada), con un QTcF superior a 500 ms en menos del 1 %. No se observó torsade de pointes en los estudios clínicos. Puede producirse una prolongación importante cuando nilotinib se toma de forma inadecuada con inhibidores potentes de CYP3A4, con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o con alimentos, y un potasio o un magnesio bajos la agravan. La prolongación del intervalo QT puede ser mortal. Por ello, la ficha técnica exige lo siguiente:

• Un ECG basal antes de iniciar el tratamiento y más ECG según esté clínicamente indicado; es aconsejable una estrecha vigilancia del intervalo QTc.
• El potasio bajo (hipopotasemia) o el magnesio bajo (hipomagnesemia) deben corregirse antes de la primera dosis y vigilarse periódicamente durante el tratamiento.
• Precaución en pacientes con síndrome de QT largo congénito, enfermedad cardíaca no controlada o importante (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, bradicardia clínicamente significativa), o que tomen medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que prolonguen el intervalo QT.
• Evitar los inhibidores potentes de CYP3A4; si no se puede evitar uno, interrumpir nilotinib si es posible y, si no, vigilar estrechamente el intervalo QT.
• No tomar nunca nilotinib con alimentos (véase Efecto de los alimentos).

Efecto de los alimentos

Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib, lo que puede sumarse a la prolongación del intervalo QT. Las cápsulas no deben tomarse con alimentos. Se toman al menos 2 horas después de una comida, y no se ingieren alimentos durante al menos 1 hora después de la dosis. Deben evitarse el zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que inhiben CYP3A4. Si un paciente no puede tragar las cápsulas, el contenido puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana y tomarse de inmediato.

Mielosupresión

Se producen trombocitopenia, neutropenia y anemia de grado 3 y 4, con mayor frecuencia en la LMC resistente o intolerante a imatinib y especialmente en la enfermedad en fase acelerada. Se realizan hemogramas completos cada dos semanas durante los primeros 2 meses y después mensualmente, o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión suele ser reversible.

Muerte súbita y acontecimientos cardiovasculares

Se notificó muerte súbita con poca frecuencia (0,1–1 %) en pacientes con LMC resistente o intolerante a imatinib que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo cardíaco importantes; la mayoría tenía además otras enfermedades o tomaba otros medicamentos, y una repolarización anormal pudo haber contribuido. En el estudio de fase III de pacientes de nuevo diagnóstico (mediana de tratamiento de 60,5 meses), los acontecimientos cardiovasculares de grado 3–4 fueron enfermedad oclusiva arterial periférica (1,4 % con 300 mg y 1,1 % con 400 mg dos veces al día), cardiopatía isquémica (2,2 % y 6,1 %) y acontecimientos cerebrovasculares isquémicos (1,1 % y 2,2 %). Los pacientes deben buscar atención médica inmediata ante signos agudos de un acontecimiento cardiovascular. Debe evaluarse el estado cardiovascular, y vigilarse y tratarse activamente los factores de riesgo cardiovascular, durante el tratamiento.

Retención de líquidos y edema

Se observó retención grave de líquidos (derrame pleural, edema pulmonar, derrame pericárdico) con poca frecuencia (0,1–1 %) en pacientes de nuevo diagnóstico. Debe investigarse un aumento de peso inesperado y rápido y, si aparece retención grave de líquidos, se evalúa la causa y se trata al paciente en consecuencia.

Reactivación de la hepatitis B

La hepatitis B puede reactivarse en portadores crónicos tras el uso de inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL, a veces con insuficiencia hepática aguda, hepatitis fulminante que conduce a un trasplante de hígado, o muerte. Se realiza a los pacientes una prueba de infección por VHB antes del tratamiento. Debe consultarse a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B en el caso de pacientes con serología positiva, incluida la enfermedad activa, o que den positivo durante el tratamiento. Los portadores que necesiten nilotinib se vigilan estrechamente por si aparecen signos de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizarlo.

Pancreatitis y lipasa sérica

La lipasa sérica puede aumentar. Debe actuarse con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Si un aumento de la lipasa se acompaña de síntomas abdominales, se interrumpe nilotinib y se descarta una pancreatitis.

Lípidos y glucosa en sangre

En el estudio de fase III, se produjeron aumentos de grado 3–4 del colesterol total en el 1,1 % de los pacientes con 400 mg dos veces al día y en ninguno con 300 mg dos veces al día; los aumentos de grado 3–4 de la glucosa en sangre se produjeron en el 6,9 % (400 mg) y el 7,2 % (300 mg). Los lípidos y la glucosa se evalúan antes del tratamiento y se vigilan como se describe en Administración y posología. Si se necesita un hipolipemiante, debe consultarse primero la información sobre interacciones, porque algunas estatinas también se metabolizan por CYP3A4.

Síndrome de lisis tumoral

Dado que puede producirse el síndrome de lisis tumoral, se corrige la deshidratación clínicamente significativa y se tratan los niveles altos de ácido úrico antes de iniciar nilotinib.

Insuficiencia hepática

Una dosis única de 200 mg produjo aumentos del AUC del 35 %, 35 % y 19 % en la insuficiencia hepática leve, moderada y grave, y la Cmax prevista en el estado estacionario aumentó un 29 %, 18 % y 22 %. Los estudios excluyeron a los pacientes con ALT o AST superiores a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (5 veces si estaba relacionado con la enfermedad) o con bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior. Dado que el metabolismo es principalmente hepático, los pacientes con insuficiencia hepática pueden tener una mayor exposición y deben tratarse con precaución.

Gastrectomía total

La biodisponibilidad puede ser menor tras una gastrectomía total, por lo que debe considerarse un seguimiento más frecuente.

Niños y adolescentes

Se observaron con mayor frecuencia en niños que en adultos aumentos transitorios de leves a moderados de las aminotransferasas y de la bilirrubina total, lo que indica un mayor riesgo de toxicidad hepática. La función hepática (bilirrubina y transaminasas) se vigila mensualmente o según esté clínicamente indicado, y los valores elevados se manejan suspendiendo nilotinib, reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento. Se ha documentado retraso del crecimiento, por lo que se vigila estrechamente el crecimiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta dos semanas después de finalizarlo.
• Embarazo: los datos son inexistentes o limitados, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Nilotinib no debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera, y debe informársele del riesgo para el feto. Una mujer que esté considerando un embarazo podría interrumpir el tratamiento si cumple los criterios de interrupción descritos anteriormente; si se planea un embarazo durante una fase sin tratamiento, debe informársele de que puede ser necesario reiniciar nilotinib durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si nilotinib pasa a la leche materna; los datos en animales muestran que sí. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento ni durante 2 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: los estudios en animales no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra.

Lactosa

Las cápsulas contienen lactosa (39,03 mg, 117,08 mg y 156,11 mg por cápsula de 50 mg, 150 mg y 200 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa y galactosa no deben tomar este medicamento.

Efecto sobre la capacidad para conducir

Nilotinib tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con mareos, fatiga, trastornos visuales u otros efectos que pudieran afectar a la conducción deben abstenerse de conducir y utilizar máquinas mientras duren los efectos.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar las cápsulas en el blíster original para protegerlas de la humedad, fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), como medicamento sujeto a prescripción médica restringida, con receta de un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la LMC. Nilotinib se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.