Нілотиніб

Нілотиніб — потужний інгібітор тирозинкіназної активності ABL онкобілка BCR-ABL, аномального білка, що утворюється внаслідок філадельфійської хромосоми та спричиняє хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ). Він також зберігає активність щодо більшості мутантних форм BCR-ABL, стійких до іматинібу.

Механізм дії

• Мішень: нілотиніб інгібує кіназну активність ABL білка BCR-ABL як у клітинних лініях, так і в первинних лейкозних клітинах із позитивною філадельфійською хромосомою.
• Зв’язування: він зв’язується з АТФ-зв’язувальною ділянкою кінази з високою афінністю. Це потужний інгібітор BCR-ABL дикого типу, що зберігає активність щодо 32 із 33 мутантних форм, стійких до іматинібу.
• Клітинний ефект: він вибірково пригнічує проліферацію та спричиняє апоптоз у лейкозних клітинах із позитивною філадельфійською хромосомою, отриманих від пацієнтів із ХМЛ. У мишачих моделях ХМЛ пероральний нілотиніб зменшував пухлинне навантаження та подовжував виживаність.
• Інші кінази: на більшість інших протестованих протеїнкіназ, включно з Src, він має незначний вплив або не має його взагалі. Він інгібує кінази рецепторів PDGF, KIT та ефрину в концентраціях, що досягаються при рекомендованих дозах (IC50 фосфорилювання: BCR-ABL 20 нМ, PDGFR 69 нМ, KIT 210 нМ).
• Метаболіти: жоден із метаболітів не робить істотного внеску у фармакологічну активність.
• Кардіальна електрофізіологія: нілотиніб подовжує реполяризацію шлуночків (інтервал QT) залежно від концентрації; див. Особливі застереження.

Фармакокінетика

• Абсорбція: максимальні концентрації досягаються приблизно через 3 години після прийому внутрішньо. Абсорбція становить близько 30 %; абсолютна біодоступність не визначалася. Відносна біодоступність капсули становить близько 50 % від біодоступності кислого питного розчину (pH 1,2–1,3). Під час прийому з їжею Cmax зростає на 112 %, а AUC — на 82 % порівняно з прийомом натще; при прийомі через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність зростає на 29 % або 15 %. Після повної чи часткової гастректомії відносна біодоступність може знижуватися приблизно на 48 % або 22 %.
• Розподіл: співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,71; близько 98 % зв’язується з білками плазми (in vitro).
• Метаболізм: переважно окиснення та гідроксилювання, головним чином за участю CYP3A4, імовірно з незначною роллю CYP2C8. Основним циркулюючим компонентом є незмінений нілотиніб. Він також є субстратом ефлюксного насоса — P-глікопротеїну.
• Виведення: після прийому радіоактивно міченої дози в здорових добровольців понад 90 % було виведено протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози, 69 % у вигляді незміненого нілотинібу). Уявний період напіввиведення при щоденному прийомі становить близько 17 годин. Варіабельність між пацієнтами — від помірної до високої.
• Залежність від дози: у рівноважному стані експозиція при дозі понад 400 мг один раз на добу зростає менше, ніж пропорційно дозі. Добова експозиція при прийомі 400 мг двічі на добу була на 35 % вищою, ніж при 800 мг один раз на добу, а AUC при 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вищою, ніж при 300 мг двічі на добу.
• Особливі групи пацієнтів: печінкова недостатність легкого, середнього та тяжкого ступеня помірно підвищує експозицію (див. Особливі застереження). Нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, тому зниження кліренсу при нирковій недостатності не очікується.

• Вперше діагностований ХМЛ: дорослі та діти з вперше діагностованим хронічним мієлоїдним лейкозом (ХМЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі.
• Резистентний ХМЛ або непереносимість терапії в дорослих: дорослі з ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності чи непереносимості попередньої терапії, що включала іматиніб. Дані щодо ефективності при ХМЛ у фазі бластного кризу відсутні.
• Резистентний ХМЛ або непереносимість терапії в дітей: діти з ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі за наявності резистентності чи непереносимості попередньої терапії, що включала іматиніб.

• Гіперчутливість до нілотинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (включно з лактозою).

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 3 422 пацієнтів із 13 клінічних досліджень (дорослі та діти з вперше діагностованим захворюванням, а також дорослі та діти з резистентністю або непереносимістю іматинібу), що відповідає 9 039 пацієнто-рокам, а також на післяреєстраційних повідомленнях. Він узгоджений для всіх показань. Найчастіші реакції (частота 15 % і більше): висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів, включно з фарингітом, назофарингітом і ринітом (24,8 %), головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (18,6 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %), тромбоцитопенія (16,4 %), артралгія (15,8 %) та втомлюваність (15,4 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекції верхніх дихальних шляхів, анемія, тромбоцитопенія, затримка росту (у дітей), головний біль, кашель, нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання, гіпербілірубінемія, висип, свербіж, алопеція, міалгія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, втомлюваність, пірексія, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності ліпази.

Часті (≥1/100 до <1/10): фолікуліт, бронхіт, кандидоз, пневмонія, гастроентерит, інфекція сечовивідних шляхів; лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія; гіпотиреоз; порушення електролітного балансу (включно з низьким або високим рівнем калію, низьким рівнем магнію, натрію або кальцію, високим рівнем фосфатів), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія; депресія, безсоння, тривога; запаморочення, гіпестезія, парестезія, мігрень; кон’юнктивіт, сухість очей, подразнення очей, гіперемія, нечіткість зору; вертиго, біль у вусі, шум у вухах; стенокардія, аритмія (включно з атріовентрикулярною блокадою, тріпотінням, шлуночковими екстрасистолами, тахікардією, фібриляцією передсердь, брадикардією), відчуття серцебиття, подовження інтервалу QT на ЕКГ, ішемічна хвороба серця; артеріальна гіпертензія, припливи, оклюзійне захворювання периферичних артерій; задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці; панкреатит, дискомфорт і здуття живота, метеоризм, біль у животі, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит; порушення функції печінки; нічна пітливість, екзема, кропив’янка, гіпергідроз, синець, акне, дерматит, сухість шкіри, еритема; скелетно-м’язовий біль у грудях та інший скелетно-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’язові спазми, біль у кістках; полакіурія, дизурія; еректильна дисфункція, меноррагія; біль у грудях, біль, дискомфорт у грудях, нездужання, астенія, периферичні набряки, озноб, грипоподібний стан; зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази, АСТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази, креатинфосфокінази в крові, креатиніну та загального холестерину, зниження маси тіла, збільшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100), вибірково: сепсис, інфекція, спричинена вірусом герпесу, абсцес, папілома шкіри; фебрильна нейтропенія, панцитопенія, лімфопенія, еозинофілія; гіперчутливість; гіпертиреоз; зневоднення, дисліпідемія, гіпоглікемія; амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація; порушення мозкового кровообігу, внутрішньочерепний або церебральний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, інфаркт мозку, втрата свідомості (включно з непритомністю), тремор, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч лицевого нерва; порушення зору, зниження гостроти зору, крововилив в око, диплопія, світлобоязнь, фотопсія; порушення слуху; інфаркт міокарда, серцева недостатність, перикардіальний випіт, перикардит, блокада лівої ніжки пучка Гіса; гіпертонічний криз, переміжна кульгавість, стеноз периферичної артерії, артеріальна гіпотензія, тромбоз; набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальне захворювання легень, легенева гіпертензія; шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча з виразки шлунка та ректальна кровотеча, ентероколіт; гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія; фотосенсибілізація, ексфоліативний висип, виразка шкіри; артрит; ниркова недостатність, гематурія; гінекомастія; набряк обличчя, локалізований набряк; підвищення рівня тропоніну, лактатдегідрогенази в крові, сечовини в крові та паратиреоїдного гормону.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): реактивація гепатиту B, папілома ротової порожнини, парапротеїнемія, вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит, синдром лізису пухлини, порушення апетиту, дисфорія, стеноз базилярної артерії, набряк мозку, неврит зорового нерва, хоріоретинопатія, набряк диска зорового нерва, ціаноз, зниження фракції викиду, геморагічний шок, перфорація виразки шлунково-кишкового тракту, криваве блювання, виразка стравоходу, заочеревинний крововилив, субілеус, мультиформна еритема, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, ущільнення молочної залози, раптова смерть, зниження рівня глюкози в крові та зміни рівня інсуліну в крові.

Частота невідома: шлуночкова дисфункція.

Важливі та серйозні реакції: подовження інтервалу QT, раптова смерть (нечасто, 0,1–1 %, у пацієнтів із ХМЛ із резистентністю до іматинібу або його непереносимістю, які мали захворювання серця або значущі серцеві фактори ризику; жодного випадку в дослідженні III фази за участю пацієнтів із вперше діагностованим захворюванням), серцево-судинні події, мієлосупресія, панкреатит, гепатотоксичність, реактивація гепатиту B (іноді з гострою печінковою недостатністю) та синдром лізису пухлини. У дітей підвищення білірубіну (3-го або 4-го ступеня в 10,3 %) та підвищення АЛТ (3-го або 4-го ступеня в 12,1 %) спостерігалися частіше, ніж у дорослих. Уповільнення росту спостерігалося у 8 із 58 дітей після медіани лікування близько 52–60 місяців, тому за ростом ретельно спостерігають.

Нілотиніб метаболізується переважно в печінці за участю CYP3A4 і є субстратом P-глікопротеїну, тому речовини, що впливають на ці системи, можуть змінювати його абсорбцію та виведення.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин, телітроміцин): кетоконазол збільшував експозицію нілотинібу приблизно в 3 рази в здорових добровольців. Їх слід уникати. Якщо застосування необхідне, за можливості слід перервати прийом нілотинібу; якщо перервати прийом неможливо, необхідно ретельно контролювати інтервал QT. Помірні інгібітори CYP3A4 також можуть підвищувати експозицію, тому слід розглянути альтернативи без інгібування CYP3A4 або з мінімальним інгібуванням.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій): рифампіцин знижував Cmax нілотинібу на 64 %, а AUC — на 80 %, і його не можна поєднувати з нілотинібом. Інші індуктори, імовірно, знижують експозицію до клінічно значущої міри, тому слід обирати альтернативи з меншим індукційним потенціалом.
• Препарати, що подовжують інтервал QT, включно з антиаритмічними засобами: їх слід уникати, оскільки вони посилюють вплив нілотинібу на інтервал QT (див. Особливі застереження).
• Іматиніб: при спільному застосуванні AUC іматинібу зростала на 18–39 %, а AUC нілотинібу — на 18–40 %, що навряд чи має клінічне значення.
• Гемопоетичні фактори росту, гідроксикарбамід та анагрелід: нілотиніб можна застосовувати з еритропоетином або Г-КСФ, а також з гідроксикарбамідом або анагрелідом, якщо це клінічно показано.
• Статини: деякі інгібітори ГМГ-КоА-редуктази також метаболізуються CYP3A4, тому перед початком прийому будь-якого з них слід вивчити розділ 4.5 SmPC.
• Препарати, що знижують кислотність (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-рецепторів, антациди): нілотиніб краще розчиняється в кислому середовищі, тому ці препарати можуть змінювати абсорбцію; лікарю, який призначає препарат, слід дотримуватися рекомендацій щодо часу прийому, наведених у розділі 4.5 SmPC.
• Їжа та напої: їжа підвищує експозицію нілотинібу, тому капсули ніколи не приймають під час їди (див. Застосування та дозування). Слід уникати грейпфрутового соку та інших продуктів, відомих як інгібітори CYP3A4, а звіробій застосовувати не можна.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід діагностики та лікування ХМЛ, і продовжувати його, доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності. Капсули приймають двічі на добу з інтервалом близько 12 годин, не під час їди. Їх ковтають цілими, запиваючи водою. Протягом 2 годин до прийому дози та щонайменше 1 годину після нього їжу не вживають. Пацієнти, які не можуть проковтнути капсули, можуть висипати вміст кожної капсули в одну чайну ложку яблучного пюре (протертих яблук) і одразу прийняти; не можна використовувати більше однієї чайної ложки та будь-яку їжу, крім яблучного пюре.

Рекомендована доза для дорослих

• 300 мг двічі на добу при вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі.
• 400 мг двічі на добу при ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності чи непереносимості попередньої терапії.

Рекомендована доза для дітей і підлітків

Дозування індивідуальне та ґрунтується на площі поверхні тіла (ППТ): 230 мг/м² двічі на добу, із заокругленням до найближчих 50 мг, до максимальної одноразової дози 400 мг. Для досягнення дози можна поєднувати капсули різного дозування.

• ППТ до 0,32 м²: 50 мг двічі на добу.
• ППТ 0,33–0,54 м²: 100 мг двічі на добу.
• ППТ 0,55–0,76 м²: 150 мг двічі на добу.
• ППТ 0,77–0,97 м²: 200 мг двічі на добу.
• ППТ 0,98–1,19 м²: 250 мг двічі на добу.
• ППТ 1,20–1,41 м²: 300 мг двічі на добу.
• ППТ 1,42–1,63 м²: 350 мг двічі на добу.
• ППТ 1,64 м² і більше: 400 мг двічі на добу.

Досвіду застосування в дітей віком до 2 років немає, даних щодо дітей віком до 10 років із вперше діагностованим захворюванням немає, а дані щодо дітей віком до 6 років із резистентністю до іматинібу або його непереносимістю обмежені.

Припинення лікування після стійкої глибокої молекулярної відповіді (дорослі)

Припинення лікування можна розглядати в дорослих, які відповідають критеріям, із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі, що приймали нілотиніб по 300 мг двічі на добу як терапію першої лінії щонайменше 3 роки та в яких глибока молекулярна відповідь (MR4,5) зберігалася щонайменше один рік безпосередньо перед припиненням. Рішення про припинення лікування ухвалює лікар, який має досвід лікування ХМЛ.

• У пацієнтів мають бути типові транскрипти BCR-ABL (e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2), виміряні валідованим кількісним тестом із чутливістю щонайменше MR4,5.
• Після припинення лікування рівні транскриптів BCR-ABL і загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою перевіряють щомісяця протягом року, кожні 6 тижнів на другому році та кожні 12 тижнів після цього.
• Втрата великої молекулярної відповіді (MMR, BCR-ABL/ABL 0,1 % IS або нижче) є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як втрата стала відомою. SmPC встановлює той самий критерій для підтвердженої втрати MR4 у пацієнтів, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії.
• Пацієнтів, у яких MMR не відновилася через три місяці повторного лікування, слід обстежити на мутації кіназного домену BCR-ABL.

Зміни дози

Мієлосупресію зазвичай контролюють тимчасовою відміною нілотинібу або зниженням дози. Підвищення білірубіну та печінкових трансаміназ у дітей контролюють відміною, зниженням дози або припиненням прийому. Виражену затримку рідини та серцево-судинні події контролюють як негематологічну токсичність. Конкретні порогові значення та кроки зміни дози при змінах показників крові, подовженні інтервалу QT та іншій токсичності наведено в розділі 4.2 SmPC; тут вони не відтворюються.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: близько 12 % пацієнтів у дослідженні III фази при вперше діагностованому ХМЛ і близько 30 % у дослідженні при ХМЛ із резистентністю до іматинібу або його непереносимістю були віком 65 років і старше. Безпека та ефективність помітно не відрізнялися від таких у дорослих віком від 18 до 65 років.
• Ниркова недостатність: клінічні дослідження не проводилися. Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, зниження кліренсу не очікується.
• Печінкова недостатність: коригування дози не вважається необхідним, але пацієнтів слід лікувати з обережністю.
• Захворювання серця: пацієнтів із неконтрольованим або значущим захворюванням серця (нещодавній інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія, клінічно значуща брадикардія) було виключено з досліджень. Слід дотримуватися обережності.
• Лабораторний контроль: ліпіди крові визначають до початку лікування, на 3-му та 6-му місяцях і щонайменше раз на рік при тривалому лікуванні. Глюкозу крові перевіряють до початку лікування та контролюють під час лікування.

Пропущена доза

Не слід приймати додаткову дозу. Наступну дозу приймають у звичний час.

Подовження інтервалу QT

Нілотиніб подовжує реполяризацію шлуночків, що проявляється подовженням інтервалу QT на ЕКГ, залежно від концентрації в дорослих і дітей. При прийомі 300 мг двічі на добу в пацієнтів із вперше діагностованим захворюванням середня усереднена за часом зміна QTcF відносно вихідного рівня в рівноважному стані становила 6 мс, і в жодного пацієнта QTcF не перевищував 480 мс. При прийомі 400 мг двічі на добу в пацієнтів із резистентністю або непереносимістю вона становила 5 мс (хронічна фаза) та 8 мс (фаза акселерації), при цьому QTcF понад 500 мс відзначався менш ніж у 1 %. У клінічних дослідженнях піруетна шлуночкова тахікардія (torsade de pointes) не спостерігалася. Значне подовження може виникнути, якщо нілотиніб приймають неналежним чином — із сильними інгібіторами CYP3A4, з препаратами, відомими як такі, що подовжують інтервал QT, або з їжею; низький рівень калію чи магнію погіршує його. Подовження інтервалу QT може призвести до смерті. Тому SmPC вимагає такого:

• ЕКГ перед початком лікування та надалі за клінічними показаннями; доцільний ретельний контроль інтервалу QTc.
• Низький рівень калію (гіпокаліємію) або магнію (гіпомагніємію) необхідно скоригувати до першої дози та періодично контролювати під час лікування.
• Обережність у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, неконтрольованим або значущим захворюванням серця (нещодавній інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія, клінічно значуща брадикардія) або тих, хто приймає антиаритмічні препарати чи інші речовини, що подовжують інтервал QT.
• Уникати сильних інгібіторів CYP3A4; якщо уникнути їх застосування не можна, за можливості перервати прийом нілотинібу, в іншому разі ретельно контролювати інтервал QT.
• Ніколи не приймати нілотиніб з їжею (див. Вплив їжі).

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу, що може посилювати подовження інтервалу QT. Капсули не можна приймати з їжею. Їх приймають щонайменше через 2 години після їди, а протягом щонайменше 1 години після прийому дози їжу не вживають. Слід уникати грейпфрутового соку та інших продуктів, відомих як інгібітори CYP3A4. Якщо пацієнт не може проковтнути капсули, вміст можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре та одразу прийняти.

Мієлосупресія

Тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія 3-го і 4-го ступеня виникають частіше при ХМЛ із резистентністю до іматинібу або його непереносимістю і особливо при захворюванні у фазі акселерації. Загальний аналіз крові проводять кожні два тижні протягом перших 2 місяців, потім щомісяця або за клінічними показаннями. Мієлосупресія, як правило, оборотна.

Раптова смерть і серцево-судинні події

Раптова смерть відзначалася нечасто (0,1–1 %) у пацієнтів із ХМЛ із резистентністю до іматинібу або його непереносимістю, які мали захворювання серця в анамнезі або значущі серцеві фактори ризику; у більшості були також інші захворювання або вони приймали інші препарати, і аномальна реполяризація могла зробити внесок. У дослідженні III фази за участю пацієнтів із вперше діагностованим захворюванням (медіана лікування 60,5 місяця) серцево-судинними подіями 3–4 ступеня були оклюзійне захворювання периферичних артерій (1,4 % при 300 мг і 1,1 % при 400 мг двічі на добу), ішемічна хвороба серця (2,2 % і 6,1 %) та ішемічні цереброваскулярні події (1,1 % і 2,2 %). При гострих ознаках серцево-судинної події пацієнтам слід негайно звернутися по медичну допомогу. Під час лікування необхідно оцінювати серцево-судинний статус, контролювати та активно коригувати серцево-судинні фактори ризику.

Затримка рідини та набряки

Виражена затримка рідини (плевральний випіт, набряк легень, перикардіальний випіт) відзначалася нечасто (0,1–1 %) у пацієнтів із вперше діагностованим захворюванням. Несподіване швидке збільшення маси тіла слід обстежити, а при появі вираженої затримки рідини з’ясовують причину та проводять відповідне лікування.

Реактивація гепатиту B

Гепатит B може реактивуватися в хронічних носіїв після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL, іноді з гострою печінковою недостатністю, фульмінантним гепатитом, що призводить до трансплантації печінки, або смертю. Пацієнтів тестують на ВГВ-інфекцію до початку лікування. У пацієнтів із позитивною серологією, включно з активним захворюванням, або з позитивним тестом під час лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки та лікування гепатиту B. Носіїв, яким потрібен нілотиніб, ретельно спостерігають щодо ознак активної ВГВ-інфекції протягом усього лікування та протягом кількох місяців після його завершення.

Панкреатит і ліпаза сироватки

Ліпаза сироватки може підвищуватися. Слід дотримуватися обережності в пацієнтів із панкреатитом в анамнезі. Якщо підвищення ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, нілотиніб переривають і виключають панкреатит.

Ліпіди та глюкоза крові

У дослідженні III фази підвищення загального холестерину 3–4 ступеня відзначалося в 1,1 % пацієнтів, які отримували 400 мг двічі на добу, і в жодного з тих, хто отримував 300 мг двічі на добу; підвищення глюкози крові 3–4 ступеня відзначалося в 6,9 % (400 мг) і 7,2 % (300 мг). Ліпіди та глюкозу оцінюють до лікування та контролюють так, як описано в розділі Застосування та дозування. Якщо потрібен ліпідознижувальний препарат, спочатку слід вивчити рекомендації щодо взаємодій, оскільки деякі статини також метаболізуються CYP3A4.

Синдром лізису пухлини

Оскільки може розвинутися синдром лізису пухлини, до початку прийому нілотинібу коригують клінічно значуще зневоднення та лікують високий рівень сечової кислоти.

Печінкова недостатність

Одноразова доза 200 мг призвела до збільшення AUC на 35 %, 35 % і 19 % при печінковій недостатності легкого, середнього та тяжкого ступеня, а прогнозована Cmax у рівноважному стані зросла на 29 %, 18 % і 22 %. До досліджень не включали пацієнтів з АЛТ або АСТ вище верхньої межі норми більш ніж у 2,5 раза (у 5 разів, якщо це пов’язано із захворюванням) або із загальним білірубіном вище верхньої межі більш ніж в 1,5 раза. Оскільки метаболізм відбувається переважно в печінці, у пацієнтів із печінковою недостатністю експозиція може бути вищою, і їх слід лікувати з обережністю.

Повна гастректомія

Біодоступність може бути нижчою після повної гастректомії, тому слід розглянути частіше спостереження.

Діти та підлітки

Легке або помірне транзиторне підвищення рівнів амінотрансфераз і загального білірубіну частіше спостерігалося в дітей, ніж у дорослих, що вказує на вищий ризик токсичного ураження печінки. Функцію печінки (білірубін і трансамінази) контролюють щомісяця або за клінічними показаннями, а підвищені значення коригують відміною нілотинібу, зниженням дози або припиненням лікування. Затримку росту задокументовано, тому за ростом ретельно спостерігають.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та до двох тижнів після його завершення.
• Вагітність: дані відсутні або обмежені, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Нілотиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо лише стан жінки не вимагає цього, при цьому її необхідно поінформувати про ризик для плода. Жінка, яка планує вагітність, може припинити лікування, якщо вона відповідає описаним вище критеріям припинення; якщо вагітність планується в період без лікування, її необхідно поінформувати про те, що нілотиніб, можливо, доведеться відновити під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає нілотиніб у грудне молоко; дані на тваринах показують, що проникає. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: дослідження на тваринах не виявили впливу на фертильність у самців і самок щурів.

Лактоза

Капсули містять лактозу (39,03 мг, 117,08 мг і 156,11 мг на капсулу 50 мг, 150 мг і 200 мг відповідно). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Нілотиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із запамороченням, втомлюваністю, порушенням зору або іншими ефектами, які можуть вплинути на керування, слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами, доки ці ефекти тривають.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати капсули в оригінальній блістерній упаковці для захисту від вологи, у місці, недоступному для дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), як лікарський засіб, що підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря, за рецептом лікаря, який має досвід діагностики та лікування ХМЛ. Нілотиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.