Нилотиниб

Нилотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназной активности ABL онкобелка BCR-ABL, аномального белка, образующегося из-за филадельфийской хромосомы и вызывающего хронический миелолейкоз (ХМЛ). Он также сохраняет активность в отношении большинства мутантных форм BCR-ABL, устойчивых к иматинибу.

Механизм действия

• Мишень: нилотиниб ингибирует киназную активность ABL белка BCR-ABL как в клеточных линиях, так и в первичных лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой.
• Связывание: он связывается с АТФ-связывающим участком киназы с высокой аффинностью. Это мощный ингибитор BCR-ABL дикого типа, сохраняющий активность в отношении 32 из 33 мутантных форм, устойчивых к иматинибу.
• Клеточный эффект: он избирательно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой, полученных от пациентов с ХМЛ. В мышиных моделях ХМЛ пероральный нилотиниб уменьшал опухолевую массу и увеличивал выживаемость.
• Другие киназы: на большинство других протестированных протеинкиназ, включая Src, он оказывает слабое действие или не оказывает его вовсе. Он ингибирует киназы рецепторов PDGF, KIT и эфрина в концентрациях, достигаемых при рекомендуемых дозах (IC50 фосфорилирования: BCR-ABL 20 нМ, PDGFR 69 нМ, KIT 210 нМ).
• Метаболиты: ни один из метаболитов не вносит существенного вклада в фармакологическую активность.
• Кардиальная электрофизиология: нилотиниб удлиняет реполяризацию желудочков (интервал QT) в зависимости от концентрации; см. Особые указания.

Фармакокинетика

• Абсорбция: максимальные концентрации достигаются примерно через 3 часа после приёма внутрь. Абсорбция составляет около 30 %; абсолютная биодоступность не определялась. Относительная биодоступность капсулы составляет около 50 % от биодоступности кислого питьевого раствора (pH 1,2–1,3). При приёме с пищей Cmax возрастает на 112 %, а AUC на 82 % по сравнению с приёмом натощак; при приёме через 30 минут или 2 часа после еды биодоступность возрастает на 29 % или 15 %. После полной или частичной гастрэктомии относительная биодоступность может снижаться примерно на 48 % или 22 %.
• Распределение: отношение концентраций в крови и плазме 0,71; около 98 % связывается с белками плазмы (in vitro).
• Метаболизм: главным образом окисление и гидроксилирование, преимущественно с участием CYP3A4, возможна небольшая роль CYP2C8. Основным циркулирующим компонентом является неизменённый нилотиниб. Он также является субстратом эффлюксного насоса — P-гликопротеина.
• Выведение: после приёма радиоактивно меченной дозы у здоровых добровольцев более 90 % было выведено в течение 7 дней, главным образом с калом (94 % дозы, 69 % в виде неизменённого нилотиниба). Кажущийся период полувыведения при ежедневном приёме составляет около 17 часов. Вариабельность между пациентами умеренная или высокая.
• Зависимость от дозы: в равновесном состоянии экспозиция при дозе выше 400 мг один раз в сутки растёт медленнее, чем пропорционально дозе. Суточная экспозиция при приёме 400 мг два раза в сутки была на 35 % выше, чем при приёме 800 мг один раз в сутки, а AUC при 400 мг два раза в сутки была примерно на 13,4 % выше, чем при 300 мг два раза в сутки.
• Особые группы пациентов: печёночная недостаточность лёгкой, средней и тяжёлой степени умеренно повышает экспозицию (см. Особые указания). Нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, поэтому снижения клиренса при почечной недостаточности не ожидается.

• Впервые диагностированный ХМЛ: взрослые и дети с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе.
• Резистентный ХМЛ или непереносимость терапии у взрослых: взрослые с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе или фазе акселерации при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включавшей иматиниб. Данные об эффективности при ХМЛ в фазе бластного криза отсутствуют.
• Резистентный ХМЛ или непереносимость терапии у детей: дети с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включавшей иматиниб.

• Гиперчувствительность к нилотинибу или к любому из вспомогательных веществ (включая лактозу).

Профиль безопасности основан на объединённых данных 3 422 пациентов из 13 клинических исследований (взрослые и дети с впервые диагностированным заболеванием, а также взрослые и дети с резистентностью или непереносимостью иматиниба), что соответствует 9 039 пациенто-годам, а также на пострегистрационных сообщениях. Он согласуется для всех показаний. Наиболее частые реакции (частота 15 % и более): сыпь (26,4 %), инфекции верхних дыхательных путей, включая фарингит, назофарингит и ринит (24,8 %), головная боль (21,9 %), гипербилирубинемия (18,6 %), тошнота (16,8 %), зуд (16,7 %), тромбоцитопения (16,4 %), артралгия (15,8 %) и утомляемость (15,4 %).

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей, анемия, тромбоцитопения, задержка роста (у детей), головная боль, кашель, тошнота, боль в верхней части живота, запор, диарея, рвота, гипербилирубинемия, сыпь, зуд, алопеция, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, утомляемость, пирексия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности липазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): фолликулит, бронхит, кандидоз, пневмония, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей; лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитемия; гипотиреоз; нарушение электролитного баланса (включая низкий или высокий уровень калия, низкий уровень магния, натрия или кальция, высокий уровень фосфатов), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, подагра, гиперурикемия, гипофосфатемия; депрессия, бессонница, тревога; головокружение, гипестезия, парестезия, мигрень; конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз, гиперемия, нечёткость зрения; вертиго, боль в ухе, шум в ушах; стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание, желудочковые экстрасистолы, тахикардию, фибрилляцию предсердий, брадикардию), сердцебиение, удлинение интервала QT на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца; артериальная гипертензия, приливы, окклюзионное заболевание периферических артерий; одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, боль в ротоглотке; панкреатит, дискомфорт и вздутие живота, метеоризм, боль в животе, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, стоматит; нарушение функции печени; ночная потливость, экзема, крапивница, гипергидроз, кровоподтёк, акне, дерматит, сухость кожи, эритема; скелетно-мышечная боль в груди и другие скелетно-мышечные боли, боль в шее, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в костях; поллакиурия, дизурия; эректильная дисфункция, меноррагия; боль в груди, боль, дискомфорт в груди, недомогание, астения, периферические отёки, озноб, гриппоподобное состояние; снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, креатинфосфокиназы крови, креатинина и общего холестерина, снижение массы тела, увеличение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100), выборочно: сепсис, инфекция, вызванная вирусом герпеса, абсцесс, папиллома кожи; фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения, эозинофилия; гиперчувствительность; гипертиреоз; обезвоживание, дислипидемия, гипогликемия; амнезия, спутанность сознания, дезориентация; нарушение мозгового кровообращения, внутричерепное или мозговое кровоизлияние, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт мозга, потеря сознания (включая обморок), тремор, периферическая нейропатия, синдром беспокойных ног, паралич лицевого нерва; нарушение зрения, снижение остроты зрения, кровоизлияние в глаз, диплопия, светобоязнь, фотопсия; нарушение слуха; инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, перикардит, блокада левой ножки пучка Гиса; гипертонический криз, перемежающаяся хромота, стеноз периферических артерий, артериальная гипотензия, тромбоз; отёк лёгких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание лёгких, лёгочная гипертензия; желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из язвы желудка и ректальное кровотечение, энтероколит; гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха, холестаз, гепатомегалия; фотосенсибилизация, эксфолиативная сыпь, язва кожи; артрит; почечная недостаточность, гематурия; гинекомастия; отёк лица, локализованный отёк; повышение уровня тропонина, лактатдегидрогеназы крови, мочевины крови и паратиреоидного гормона.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): реактивация гепатита B, папиллома полости рта, парапротеинемия, вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит, синдром лизиса опухоли, расстройство аппетита, дисфория, стеноз базилярной артерии, отёк мозга, неврит зрительного нерва, хориоретинопатия, отёк диска зрительного нерва, цианоз, снижение фракции выброса, геморрагический шок, перфорация язвы желудочно-кишечного тракта, рвота кровью, язва пищевода, забрюшинное кровоизлияние, субилеус, мультиформная эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уплотнение молочной железы, внезапная смерть, снижение уровня глюкозы в крови и изменения уровня инсулина в крови.

Частота неизвестна: дисфункция желудочков.

Важные и серьёзные реакции: удлинение интервала QT, внезапная смерть (нечасто, 0,1–1 %, у пациентов с ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, имевших заболевание сердца или значимые сердечные факторы риска; ни одного случая в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным заболеванием), сердечно-сосудистые события, миелосупрессия, панкреатит, гепатотоксичность, реактивация гепатита B (иногда с острой печёночной недостаточностью) и синдром лизиса опухоли. У детей повышение билирубина (3-й или 4-й степени у 10,3 %) и повышение АЛТ (3-й или 4-й степени у 12,1 %) отмечались чаще, чем у взрослых. Замедление роста наблюдалось у 8 из 58 детей после медианы лечения около 52–60 месяцев, поэтому за ростом тщательно наблюдают.

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени с участием CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина, поэтому вещества, влияющие на эти системы, могут изменять его абсорбцию и выведение.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин): кетоконазол увеличивал экспозицию нилотиниба примерно в 3 раза у здоровых добровольцев. Их следует избегать. Если применение необходимо, по возможности следует прервать приём нилотиниба; если прервать приём невозможно, необходимо тщательно контролировать интервал QT. Умеренные ингибиторы CYP3A4 также могут повышать экспозицию, поэтому следует рассмотреть альтернативы без ингибирования CYP3A4 или с минимальным ингибированием.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): рифампицин снижал Cmax нилотиниба на 64 %, а AUC на 80 %, и его нельзя сочетать с нилотинибом. Остальные индукторы, вероятно, снижают экспозицию до клинически значимой степени, поэтому следует выбирать альтернативы с меньшим индуцирующим потенциалом.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмические средства: их следует избегать, поскольку они усиливают влияние нилотиниба на интервал QT (см. Особые указания).
• Иматиниб: при совместном применении AUC иматиниба возрастала на 18–39 %, а AUC нилотиниба на 18–40 %, что вряд ли имеет клиническое значение.
• Гемопоэтические факторы роста, гидроксикарбамид и анагрелид: нилотиниб можно применять с эритропоэтином или Г-КСФ, а также с гидроксикарбамидом или анагрелидом, если это клинически показано.
• Статины: некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также метаболизируются CYP3A4, поэтому перед началом приёма любого из них следует изучить раздел 4.5 SmPC.
• Препараты, снижающие кислотность (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов, антациды): нилотиниб лучше растворяется в кислой среде, поэтому эти препараты могут изменять абсорбцию; назначающему врачу следует соблюдать рекомендации по срокам приёма, приведённые в разделе 4.5 SmPC.
• Пища и напитки: пища повышает экспозицию нилотиниба, поэтому капсулы никогда не принимают во время еды (см. Применение и дозировка). Следует избегать грейпфрутового сока и других продуктов, известных как ингибиторы CYP3A4, а зверобой применять нельзя.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения ХМЛ, и продолжать его, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности. Капсулы принимают два раза в сутки с интервалом около 12 часов, не во время еды. Их проглатывают целиком, запивая водой. В течение 2 часов до приёма дозы и не менее 1 часа после него пищу не принимают. Пациенты, которые не могут проглотить капсулы, могут высыпать содержимое каждой капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре (протёртых яблок) и сразу принять; нельзя использовать больше одной чайной ложки и любую пищу, кроме яблочного пюре.

Рекомендуемая доза для взрослых

• 300 мг два раза в сутки при впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе.
• 400 мг два раза в сутки при ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии.

Рекомендуемая доза для детей и подростков

Дозирование индивидуальное и основано на площади поверхности тела (ППТ): 230 мг/м² два раза в сутки, с округлением до ближайших 50 мг, до максимальной разовой дозы 400 мг. Для достижения дозы можно сочетать капсулы разной дозировки.

• ППТ до 0,32 м²: 50 мг два раза в сутки.
• ППТ 0,33–0,54 м²: 100 мг два раза в сутки.
• ППТ 0,55–0,76 м²: 150 мг два раза в сутки.
• ППТ 0,77–0,97 м²: 200 мг два раза в сутки.
• ППТ 0,98–1,19 м²: 250 мг два раза в сутки.
• ППТ 1,20–1,41 м²: 300 мг два раза в сутки.
• ППТ 1,42–1,63 м²: 350 мг два раза в сутки.
• ППТ 1,64 м² и более: 400 мг два раза в сутки.

Опыта применения у детей младше 2 лет нет, данных у детей младше 10 лет с впервые диагностированным заболеванием нет, а данные у детей младше 6 лет с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью ограничены.

Прекращение лечения после устойчивого глубокого молекулярного ответа (взрослые)

Прекращение лечения можно рассматривать у подходящих взрослых с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе, принимавших нилотиниб по 300 мг два раза в сутки в качестве терапии первой линии не менее 3 лет и у которых глубокий молекулярный ответ (MR4,5) сохранялся не менее одного года непосредственно перед прекращением. Решение о прекращении лечения принимает врач, имеющий опыт лечения ХМЛ.

• У пациентов должны быть типичные транскрипты BCR-ABL (e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2), измеренные валидированным количественным тестом с чувствительностью не менее MR4,5.
• После прекращения лечения уровни транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови с лейкоцитарной формулой проверяют ежемесячно в течение года, каждые 6 недель на втором году и каждые 12 недель после этого.
• Потеря большого молекулярного ответа (MMR, BCR-ABL/ABL 0,1 % IS или ниже) служит основанием для возобновления лечения в течение 4 недель после того, как потеря стала известна. SmPC устанавливает тот же критерий для подтверждённой потери MR4 у пациентов, получавших нилотиниб в качестве терапии второй линии.
• Пациентов, у которых MMR не восстановился через три месяца повторного лечения, следует обследовать на мутации киназного домена BCR-ABL.

Изменения дозы

Миелосупрессию обычно контролируют временной отменой нилотиниба или снижением дозы. Повышение билирубина и печёночных трансаминаз у детей контролируют отменой, снижением дозы или прекращением приёма. Выраженную задержку жидкости и сердечно-сосудистые события контролируют как негематологическую токсичность. Конкретные пороговые значения и ступени снижения дозы при изменениях показателей крови, удлинении интервала QT и другой токсичности приведены в разделе 4.2 SmPC; здесь они не воспроизводятся.

Особые группы пациентов

• Пожилые: около 12 % пациентов в исследовании III фазы при впервые диагностированном ХМЛ и около 30 % в исследовании при ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью были в возрасте 65 лет и старше. Безопасность и эффективность заметно не отличались от таковых у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.
• Почечная недостаточность: клинические исследования не проводились. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, снижения клиренса не ожидается.
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не считается необходимой, но пациентов следует лечить с осторожностью.
• Заболевания сердца: пациенты с неконтролируемым или значимым заболеванием сердца (недавний инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимая брадикардия) были исключены из исследований. Следует соблюдать осторожность.
• Лабораторный контроль: липиды крови определяют до начала лечения, на 3-м и 6-м месяцах и не реже одного раза в год при длительном лечении. Глюкозу крови проверяют до начала лечения и контролируют в ходе лечения.

Пропущенная доза

Не следует принимать дополнительную дозу. Следующую дозу принимают в обычное время.

Удлинение интервала QT

Нилотиниб удлиняет реполяризацию желудочков, проявляющуюся удлинением интервала QT на ЭКГ, в зависимости от концентрации у взрослых и детей. При приёме 300 мг два раза в сутки у пациентов с впервые диагностированным заболеванием среднее усреднённое по времени изменение QTcF относительно исходного уровня в равновесном состоянии составило 6 мс, и ни у одного пациента QTcF не превышал 480 мс. При приёме 400 мг два раза в сутки у пациентов с резистентностью или непереносимостью оно составило 5 мс (хроническая фаза) и 8 мс (фаза акселерации), при этом QTcF выше 500 мс отмечался менее чем у 1 %. Пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes) в клинических исследованиях не наблюдалась. Значительное удлинение может возникнуть, если нилотиниб принимают ненадлежащим образом — с сильными ингибиторами CYP3A4, с препаратами, известными как удлиняющие интервал QT, или с пищей; низкий уровень калия или магния усугубляет его. Удлинение интервала QT может привести к смерти. Поэтому SmPC требует следующего:

• ЭКГ до начала лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям; целесообразен тщательный контроль интервала QTc.
• Низкий уровень калия (гипокалиемию) или магния (гипомагниемию) необходимо скорректировать до первой дозы и периодически контролировать в ходе лечения.
• Осторожность у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, неконтролируемым или значимым заболеванием сердца (недавний инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимая брадикардия) либо принимающих антиаритмические препараты или другие вещества, удлиняющие интервал QT.
• Избегать сильных ингибиторов CYP3A4; если избежать их применения нельзя, по возможности прервать приём нилотиниба, в противном случае тщательно контролировать интервал QT.
• Никогда не принимать нилотиниб с пищей (см. Влияние пищи).

Влияние пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба, что может усиливать удлинение интервала QT. Капсулы нельзя принимать с пищей. Их принимают не менее чем через 2 часа после еды, и в течение не менее 1 часа после приёма дозы пищу не принимают. Следует избегать грейпфрутового сока и других продуктов, известных как ингибиторы CYP3A4. Если пациент не может проглотить капсулы, содержимое можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять.

Миелосупрессия

Тромбоцитопения, нейтропения и анемия 3-й и 4-й степени развиваются чаще при ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью и особенно при заболевании в фазе акселерации. Общий анализ крови проводят каждые две недели в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Миелосупрессия, как правило, обратима.

Внезапная смерть и сердечно-сосудистые события

Внезапная смерть отмечалась нечасто (0,1–1 %) у пациентов с ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, имевших заболевание сердца в анамнезе или значимые сердечные факторы риска; у большинства были также другие заболевания или они принимали другие препараты, и аномальная реполяризация могла внести вклад. В исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным заболеванием (медиана лечения 60,5 месяца) сердечно-сосудистыми событиями 3–4 степени были окклюзионное заболевание периферических артерий (1,4 % при 300 мг и 1,1 % при 400 мг два раза в сутки), ишемическая болезнь сердца (2,2 % и 6,1 %) и ишемические цереброваскулярные события (1,1 % и 2,2 %). При острых признаках сердечно-сосудистого события пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В ходе лечения необходимо оценивать сердечно-сосудистый статус, контролировать и активно корректировать сердечно-сосудистые факторы риска.

Задержка жидкости и отёки

Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отёк лёгких, перикардиальный выпот) отмечалась нечасто (0,1–1 %) у пациентов с впервые диагностированным заболеванием. Неожиданное быстрое увеличение массы тела следует обследовать, а при появлении выраженной задержки жидкости выясняют причину и проводят соответствующее лечение.

Реактивация гепатита B

Гепатит B может реактивироваться у хронических носителей после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, иногда с острой печёночной недостаточностью, фульминантным гепатитом, приводящим к трансплантации печени, или смертью. Пациентов тестируют на ВГВ-инфекцию до начала лечения. У пациентов с положительной серологией, включая активное заболевание, или с положительным тестом в ходе лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени и лечению гепатита B. Носителей, которым необходим нилотиниб, тщательно наблюдают на предмет признаков активной ВГВ-инфекции в течение всего лечения и в течение нескольких месяцев после его окончания.

Панкреатит и липаза сыворотки

Липаза сыворотки может повышаться. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Если повышение липазы сопровождается абдоминальными симптомами, нилотиниб прерывают и исключают панкреатит.

Липиды и глюкоза крови

В исследовании III фазы повышение общего холестерина 3–4 степени отмечалось у 1,1 % пациентов, получавших 400 мг два раза в сутки, и ни у одного из получавших 300 мг два раза в сутки; повышение глюкозы крови 3–4 степени отмечалось у 6,9 % (400 мг) и 7,2 % (300 мг). Липиды и глюкозу оценивают до лечения и контролируют так, как описано в разделе Применение и дозировка. Если необходим липидснижающий препарат, сначала следует изучить рекомендации по взаимодействиям, поскольку некоторые статины также метаболизируются CYP3A4.

Синдром лизиса опухоли

Поскольку может развиться синдром лизиса опухоли, до начала приёма нилотиниба корригируют клинически значимое обезвоживание и лечат высокий уровень мочевой кислоты.

Печёночная недостаточность

Однократная доза 200 мг привела к увеличению AUC на 35 %, 35 % и 19 % при печёночной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени, а прогнозируемая Cmax в равновесном состоянии возросла на 29 %, 18 % и 22 %. В исследования не включали пациентов с АЛТ или АСТ выше верхней границы нормы более чем в 2,5 раза (в 5 раз, если это связано с заболеванием) или с общим билирубином выше верхней границы более чем в 1,5 раза. Поскольку метаболизм происходит главным образом в печени, у пациентов с печёночной недостаточностью экспозиция может быть выше, и их следует лечить с осторожностью.

Полная гастрэктомия

Биодоступность может быть ниже после полной гастрэктомии, поэтому следует рассмотреть более частое наблюдение.

Дети и подростки

Лёгкое или умеренное транзиторное повышение уровней аминотрансфераз и общего билирубина чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых, что указывает на более высокий риск токсического поражения печени. Функцию печени (билирубин и трансаминазы) контролируют ежемесячно или по клиническим показаниям, а повышенные значения корректируют отменой нилотиниба, снижением дозы или прекращением лечения. Задержка роста документально подтверждена, поэтому за ростом тщательно наблюдают.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и до двух недель после его окончания.
• Беременность: данные отсутствуют или ограничены, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Нилотиниб не следует применять при беременности, если только состояние женщины не требует этого, при этом её необходимо проинформировать о риске для плода. Женщина, планирующая беременность, может прекратить лечение, если она отвечает описанным выше критериям прекращения; если беременность планируется в период без лечения, её необходимо проинформировать о том, что нилотиниб, возможно, придётся возобновить во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли нилотиниб в грудное молоко; данные на животных показывают, что проникает. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы.
• Фертильность: исследования на животных не выявили влияния на фертильность у самцов и самок крыс.

Лактоза

Капсулы содержат лактозу (39,03 мг, 117,08 мг и 156,11 мг на капсулу 50 мг, 150 мг и 200 мг соответственно). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с головокружением, утомляемостью, нарушением зрения или другими эффектами, которые могут повлиять на вождение, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока эти эффекты сохраняются.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить капсулы в оригинальной блистерной упаковке для защиты от влаги, в месте, недоступном для детей.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), как лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному врачебному рецепту, по рецепту врача, имеющего опыт диагностики и лечения ХМЛ. Нилотиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.