Nilotinib

Nilotinib è un potente inibitore dell’attività tirosin-chinasica ABL dell’oncoproteina BCR-ABL, la proteina anomala prodotta dal cromosoma Philadelphia che causa la leucemia mieloide cronica (LMC). Mantiene inoltre la sua attività contro la maggior parte delle forme mutanti di BCR-ABL resistenti a imatinib.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: nilotinib inibisce l’attività chinasica ABL di BCR-ABL, in linee cellulari e in cellule leucemiche primarie con cromosoma Philadelphia positivo.
• Legame: si lega con alta affinità al sito di legame dell’ATP della chinasi. È un potente inibitore di BCR-ABL wild-type e rimane attivo contro 32 delle 33 forme mutanti resistenti a imatinib.
• Effetto cellulare: blocca selettivamente la proliferazione e induce apoptosi nelle cellule leucemiche con cromosoma Philadelphia positivo di pazienti con LMC. In modelli murini di LMC, nilotinib per via orale ha ridotto il carico tumorale e prolungato la sopravvivenza.
• Altre chinasi: ha scarso o nessun effetto sulla maggior parte delle altre proteina chinasi testate, inclusa Src. Inibisce invece le chinasi dei recettori di PDGF, KIT ed efrina alle concentrazioni raggiunte con le dosi raccomandate (IC50 della fosforilazione: BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Metaboliti: nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica.
• Elettrofisiologia cardiaca: nilotinib prolunga la ripolarizzazione ventricolare (l’intervallo QT) in modo dipendente dalla concentrazione; vedere Avvertenze speciali.

Farmacocinetica

• Assorbimento: le concentrazioni di picco si raggiungono circa 3 ore dopo una dose orale. L’assorbimento è di circa il 30%; la biodisponibilità assoluta non è stata determinata. La biodisponibilità relativa della capsula è circa il 50% di quella di una soluzione da bere acida (pH 1,2–1,3). Con il cibo, la Cmax aumenta del 112% e l’AUC dell’82% rispetto al digiuno; se assunto 30 minuti o 2 ore dopo il cibo, la biodisponibilità aumenta del 29% o del 15%. Dopo gastrectomia totale o parziale, la biodisponibilità relativa può diminuire di circa il 48% o il 22%.
• Distribuzione: rapporto sangue/plasma 0,71; circa il 98% è legato alle proteine plasmatiche (in vitro).
• Metabolismo: principalmente ossidazione e idrossilazione, soprattutto a opera del CYP3A4, con un possibile ruolo minore del CYP2C8. Nilotinib immodificato è il principale componente circolante. È inoltre un substrato della pompa di efflusso glicoproteina P.
• Eliminazione: dopo una dose radiomarcata in soggetti sani, oltre il 90% è stato eliminato entro 7 giorni, principalmente nelle feci (94% della dose, il 69% come nilotinib immodificato). L’emivita di eliminazione apparente con somministrazione giornaliera è di circa 17 ore. La variabilità tra i pazienti è da moderata a elevata.
• Dipendenza dalla dose: allo stato stazionario, l’esposizione aumenta meno che proporzionalmente alla dose oltre 400 mg una volta al giorno. L’esposizione giornaliera con 400 mg due volte al giorno è risultata superiore del 35% rispetto a 800 mg una volta al giorno, e l’AUC a 400 mg due volte al giorno è risultata superiore di circa il 13,4% rispetto a 300 mg due volte al giorno.
• Popolazioni speciali: la compromissione epatica lieve, moderata e grave aumenta modestamente l’esposizione (vedere Avvertenze speciali). Nilotinib e i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, perciò non è prevista una riduzione della clearance in caso di compromissione renale.

• LMC di nuova diagnosi: adulti e bambini con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica.
• LMC resistente o con intolleranza negli adulti: adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a una precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia nella LMC in crisi blastica.
• LMC resistente o con intolleranza nei bambini: bambini con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a una precedente terapia comprendente imatinib.

• Ipersensibilità a nilotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (incluso il lattosio).

Il profilo di sicurezza si basa sui dati cumulativi di 3.422 pazienti in 13 studi clinici (adulti e bambini di nuova diagnosi, e adulti e bambini con resistenza o intolleranza a imatinib), pari a 9.039 anni-paziente, oltre che sulle segnalazioni successive alla commercializzazione. È coerente tra le indicazioni. Le reazioni più comuni (incidenza del 15% o superiore) sono eruzione cutanea (26,4%), infezione delle vie respiratorie superiori comprese faringite, rinofaringite e rinite (24,8%), cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (18,6%), nausea (16,8%), prurito (16,7%), trombocitopenia (16,4%), artralgia (15,8%) e affaticamento (15,4%).

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, anemia, trombocitopenia, ritardo della crescita (nei bambini), cefalea, tosse, nausea, dolore addominale superiore, stipsi, diarrea, vomito, iperbilirubinemia, eruzione cutanea, prurito, alopecia, mialgia, artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto, affaticamento, piressia, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento della lipasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): follicolite, bronchite, candidosi, polmonite, gastroenterite, infezione delle vie urinarie; leucopenia, leucocitosi, neutropenia, trombocitemia; ipotiroidismo; squilibrio elettrolitico (inclusi potassio basso o alto, magnesio, sodio o calcio bassi, fosfato alto), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, appetito ridotto, gotta, iperuricemia, ipofosfatemia; depressione, insonnia, ansia; capogiro, ipoestesia, parestesia, emicrania; congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare, iperemia, visione offuscata; vertigine, dolore all’orecchio, tinnito; angina pectoris, aritmia (inclusi blocco atrioventricolare, flutter, extrasistoli ventricolari, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, coronaropatia; ipertensione, vampate di calore, arteriopatia obliterante periferica; dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, dolore orofaringeo; pancreatite, fastidio e distensione addominale, flatulenza, dolore addominale, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, stomatite; funzionalità epatica anormale; sudorazione notturna, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite, cute secca, eritema; dolore toracico muscoloscheletrico e altro dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore osseo; pollachiuria, disuria; disfunzione erettile, menorragia; dolore toracico, dolore, fastidio toracico, malessere, astenia, edema periferico, brividi, sindrome simil-influenzale; emoglobina diminuita, aumento di amilasi, AST, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi, creatinfosfochinasi ematica, creatinina e colesterolo totale, peso diminuito, peso aumentato.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100), selezione: sepsi, infezione da virus herpes, ascesso, papilloma cutaneo; neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia, eosinofilia; ipersensibilità; ipertiroidismo; disidratazione, dislipidemia, ipoglicemia; amnesia, stato confusionale, disorientamento; accidente cerebrovascolare, emorragia intracranica o cerebrale, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremore, neuropatia periferica, sindrome delle gambe senza riposo, paralisi facciale; disturbo visivo, ridotta acuità visiva, emorragia oculare, diplopia, fotofobia, fotopsia; compromissione dell’udito; infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, versamento pericardico, pericardite, blocco di branca sinistra; crisi ipertensiva, claudicatio intermittens, stenosi dell’arteria periferica, ipotensione, trombosi; edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, ipertensione polmonare; emorragia gastrointestinale, emorragia da ulcera gastrica ed emorragia rettale, enterocolite; epatotossicità, epatite tossica, ittero, colestasi, epatomegalia; fotosensibilità, eruzione cutanea esfoliativa, ulcera cutanea; artrite; insufficienza renale, ematuria; ginecomastia; edema del viso, edema localizzato; aumento di troponina, lattato deidrogenasi ematica, urea ematica e ormone paratiroideo.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): riattivazione dell’epatite B, papilloma orale, paraproteinemia, iperparatiroidismo secondario, tiroidite, sindrome da lisi tumorale, disturbo dell’appetito, disforia, stenosi dell’arteria basilare, edema cerebrale, neurite ottica, corioretinopatia, papilledema, cianosi, frazione di eiezione ridotta, shock emorragico, perforazione di ulcera gastrointestinale, ematemesi, ulcera esofagea, emorragia retroperitoneale, subileo, eritema multiforme, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, indurimento della mammella, morte improvvisa, glicemia diminuita e variazioni dell’insulina ematica.

Non nota: disfunzione ventricolare.

Reazioni importanti e gravi: prolungamento dell’intervallo QT, morte improvvisa (non comune, 0,1–1%, in pazienti con LMC resistente o intollerante a imatinib che avevano una cardiopatia o importanti fattori di rischio cardiaco; nessuna nello studio di fase III su pazienti di nuova diagnosi), eventi cardiovascolari, mielosoppressione, pancreatite, epatotossicità, riattivazione dell’epatite B (a volte con insufficienza epatica acuta) e sindrome da lisi tumorale. Nei bambini, l’aumento della bilirubina (grado 3 o 4 nel 10,3%) e l’aumento dell’ALT (grado 3 o 4 nel 12,1%) sono stati più frequenti che negli adulti. Un rallentamento della crescita è stato osservato in 8 bambini su 58 dopo una mediana di circa 52–60 mesi di trattamento, perciò la crescita viene monitorata con attenzione.

Nilotinib è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4 ed è un substrato della glicoproteina P, perciò le sostanze che agiscono su questi possono modificarne l’assorbimento e l’eliminazione.

• Inibitori forti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina, telitromicina): il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione a nilotinib di circa 3 volte in soggetti sani. Devono essere evitati. Se ne è necessario uno, interrompere nilotinib se possibile; se l’interruzione non è possibile, monitorare attentamente l’intervallo QT. Anche gli inibitori moderati del CYP3A4 possono aumentare l’esposizione, e devono essere prese in considerazione alternative senza inibizione del CYP3A4 o con inibizione minima.
• Induttori forti del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): la rifampicina ha ridotto la Cmax di nilotinib del 64% e l’AUC dell’80%, e non deve essere associata a nilotinib. È probabile che gli altri induttori riducano l’esposizione in misura clinicamente rilevante, perciò si devono scegliere alternative con minore potenziale induttivo.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici: devono essere evitati, perché si sommano all’effetto di nilotinib sull’intervallo QT (vedere Avvertenze speciali).
• Imatinib: se somministrati insieme, l’AUC di imatinib è aumentata del 18–39% e quella di nilotinib del 18–40%, il che difficilmente ha rilevanza clinica.
• Fattori di crescita ematopoietici, idrossicarbamide e anagrelide: nilotinib può essere somministrato con eritropoietina o G-CSF, e con idrossicarbamide o anagrelide, se clinicamente indicato.
• Statine: alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi sono metabolizzati anch’essi dal CYP3A4, perciò prima di iniziarne uno si deve consultare il paragrafo 4.5 dell’RCP.
• Medicinali che riducono l’acidità (inibitori di pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi): nilotinib si scioglie meglio in ambiente acido, perciò questi possono modificare l’assorbimento; il medico prescrittore deve seguire le indicazioni sui tempi di assunzione riportate al paragrafo 4.5 dell’RCP.
• Cibo e bevande: il cibo aumenta l’esposizione a nilotinib, perciò le capsule non si assumono mai con il cibo (vedere Somministrazione e posologia). Il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati, e non si deve usare l’erba di San Giovanni.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della LMC e proseguito finché si osserva un beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile. Le capsule si assumono due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore, e non devono essere assunte con il cibo. Vanno deglutite intere con acqua. Non si assume cibo per 2 ore prima della dose e per almeno 1 ora dopo. I pazienti che non riescono a deglutire le capsule possono disperdere il contenuto di ciascuna capsula in un cucchiaino di composta di mele (mele frullate) e assumerlo immediatamente; non si deve usare più di un cucchiaino né alcun alimento diverso dalla composta di mele.

Dose raccomandata negli adulti

• 300 mg due volte al giorno nei pazienti di nuova diagnosi con LMC in fase cronica.
• 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a una precedente terapia.

Dose raccomandata nei bambini e negli adolescenti

La posologia è individuale e basata sulla superficie corporea (BSA): 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata ai 50 mg più vicini, fino a una dose singola massima di 400 mg. Per raggiungere la dose si possono combinare diversi dosaggi di capsule.

• BSA fino a 0,32 m²: 50 mg due volte al giorno.
• BSA 0,33–0,54 m²: 100 mg due volte al giorno.
• BSA 0,55–0,76 m²: 150 mg due volte al giorno.
• BSA 0,77–0,97 m²: 200 mg due volte al giorno.
• BSA 0,98–1,19 m²: 250 mg due volte al giorno.
• BSA 1,20–1,41 m²: 300 mg due volte al giorno.
• BSA 1,42–1,63 m²: 350 mg due volte al giorno.
• BSA di 1,64 m² o più: 400 mg due volte al giorno.

Non c’è esperienza nei bambini di età inferiore a 2 anni, non ci sono dati nei bambini di nuova diagnosi di età inferiore a 10 anni e i dati sono limitati nei bambini di età inferiore a 6 anni con resistenza o intolleranza a imatinib.

Interruzione del trattamento dopo una risposta molecolare profonda sostenuta (adulti)

L’interruzione può essere presa in considerazione negli adulti idonei con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno assunto nilotinib 300 mg due volte al giorno come terapia di prima linea per almeno 3 anni e la cui risposta molecolare profonda (MR4,5) si è mantenuta per almeno un anno immediatamente prima dell’interruzione. La decisione di interrompere viene presa da un medico esperto nel trattamento della LMC.

• I pazienti devono avere trascritti BCR-ABL tipici (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2), misurati con un test quantitativo validato con sensibilità almeno pari a MR4,5.
• Dopo l’interruzione, i livelli dei trascritti BCR-ABL e l’emocromo con formula leucocitaria vengono controllati ogni mese per un anno, ogni 6 settimane nel secondo anno e ogni 12 settimane successivamente.
• La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR, BCR-ABL/ABL pari o inferiore a 0,1% IS) comporta la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando la perdita è nota. L’RCP stabilisce lo stesso criterio per la perdita confermata di MR4 nei pazienti che hanno ricevuto nilotinib come terapia di seconda linea.
• I pazienti che non recuperano la MMR dopo tre mesi di ritrattamento devono essere testati per le mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL.

Modifiche della dose

La mielosoppressione viene gestita di solito sospendendo temporaneamente nilotinib o riducendo la dose. L’aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche nei bambini viene gestito con sospensione, riduzione della dose o interruzione. La ritenzione idrica grave e gli eventi cardiovascolari vengono gestiti come tossicità non ematologiche. Il paragrafo 4.2 dell’RCP riporta le soglie e i livelli di dose specifici per le variazioni dell’emocromo, il prolungamento dell’intervallo QT e le altre tossicità; qui non sono riprodotti.

Popolazioni speciali

• Anziani: circa il 12% dei pazienti nello studio di fase III sulla LMC di nuova diagnosi e circa il 30% nello studio sulla LMC resistente o intollerante a imatinib aveva 65 anni o più. Sicurezza ed efficacia non differivano in modo marcato da quelle degli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
• Compromissione renale: non sono stati condotti studi clinici. Poiché nilotinib e i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è prevista una riduzione della clearance.
• Compromissione epatica: non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose, ma i pazienti devono essere trattati con cautela.
• Patologie cardiache: i pazienti con cardiopatia non controllata o significativa (infarto del miocardio recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, bradicardia clinicamente significativa) sono stati esclusi dagli studi. Usare cautela.
• Monitoraggio di laboratorio: i lipidi ematici vengono misurati prima dell’inizio, ai mesi 3 e 6 e almeno una volta all’anno durante il trattamento a lungo termine. La glicemia viene controllata prima dell’inizio e monitorata durante il trattamento.

Dose dimenticata

Non si deve assumere una dose aggiuntiva. La dose successiva si assume all’orario consueto.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nilotinib prolunga la ripolarizzazione ventricolare, che si manifesta come un intervallo QT più lungo all’ECG, in modo dipendente dalla concentrazione negli adulti e nei bambini. A 300 mg due volte al giorno nei pazienti di nuova diagnosi, la variazione media del QTcF, mediata nel tempo, rispetto al basale allo stato stazionario è stata di 6 ms e nessun paziente ha avuto un QTcF superiore a 480 ms. A 400 mg due volte al giorno nei pazienti resistenti o intolleranti è stata di 5 ms (fase cronica) e 8 ms (fase accelerata), con un QTcF superiore a 500 ms in meno dell’1%. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna torsione di punta. Un prolungamento significativo può verificarsi quando nilotinib viene assunto in modo inappropriato con inibitori forti del CYP3A4, con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con il cibo, e potassio o magnesio bassi lo peggiorano. Il prolungamento dell’intervallo QT può essere fatale. L’RCP richiede pertanto quanto segue:

• Un ECG basale prima dell’inizio del trattamento e ulteriori ECG secondo indicazione clinica; è consigliabile un attento monitoraggio dell’intervallo QTc.
• Potassio basso (ipopotassiemia) o magnesio basso (ipomagnesiemia) devono essere corretti prima della prima dose e monitorati periodicamente durante il trattamento.
• Cautela nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, cardiopatia non controllata o significativa (infarto del miocardio recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, bradicardia clinicamente significativa), o che assumono antiaritmici o altre sostanze che prolungano l’intervallo QT.
• Evitare gli inibitori forti del CYP3A4; se non è possibile evitarne uno, interrompere nilotinib se possibile e, in caso contrario, monitorare attentamente l’intervallo QT.
• Non assumere mai nilotinib con il cibo (vedere Effetto del cibo).

Effetto del cibo

Il cibo aumenta la biodisponibilità di nilotinib, il che può sommarsi al prolungamento dell’intervallo QT. Le capsule non devono essere assunte con il cibo. Si assumono almeno 2 ore dopo un pasto e non si assume cibo per almeno 1 ora dopo la dose. Il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati. Se un paziente non riesce a deglutire le capsule, il contenuto può essere disperso in un cucchiaino di composta di mele e assunto subito.

Mielosoppressione

Si verificano trombocitopenia, neutropenia e anemia di grado 3 e 4, più spesso nella LMC resistente o intollerante a imatinib e soprattutto nella malattia in fase accelerata. L’emocromo completo viene eseguito ogni due settimane per i primi 2 mesi e poi ogni mese, o secondo indicazione clinica. La mielosoppressione è in genere reversibile.

Morte improvvisa ed eventi cardiovascolari

La morte improvvisa è stata segnalata non comunemente (0,1–1%) in pazienti con LMC resistente o intollerante a imatinib che avevano un’anamnesi di cardiopatia o importanti fattori di rischio cardiaco; la maggior parte aveva anche altre patologie o assumeva altri medicinali, e una ripolarizzazione anomala può aver contribuito. Nello studio di fase III su pazienti di nuova diagnosi (trattamento mediano di 60,5 mesi), gli eventi cardiovascolari di grado 3–4 sono stati arteriopatia obliterante periferica (1,4% a 300 mg e 1,1% a 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1%) ed eventi cerebrovascolari ischemici (1,1% e 2,2%). I pazienti devono rivolgersi immediatamente a un medico in caso di segni acuti di un evento cardiovascolare. Durante il trattamento devono essere valutate le condizioni cardiovascolari e monitorati e gestiti attivamente i fattori di rischio cardiovascolare.

Ritenzione idrica ed edema

La ritenzione idrica grave (versamento pleurico, edema polmonare, versamento pericardico) è stata osservata non comunemente (0,1–1%) nei pazienti di nuova diagnosi. Un aumento di peso improvviso e rapido deve essere indagato e, se compare una ritenzione idrica grave, se ne valuta la causa e il paziente viene trattato di conseguenza.

Riattivazione dell’epatite B

L’epatite B può riattivarsi nei portatori cronici dopo l’uso di inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL, a volte con insufficienza epatica acuta, epatite fulminante che porta a trapianto di fegato, o morte. I pazienti vengono testati per l’infezione da HBV prima del trattamento. Per i pazienti con sierologia positiva, inclusa la malattia attiva, o che risultano positivi durante il trattamento, devono essere consultati esperti di malattie del fegato e di trattamento dell’epatite B. I portatori che necessitano di nilotinib vengono monitorati attentamente per segni di infezione attiva da HBV durante tutto il trattamento e per diversi mesi dopo la sua conclusione.

Pancreatite e lipasi sierica

La lipasi sierica può aumentare. Usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Se un aumento della lipasi si accompagna a sintomi addominali, nilotinib viene interrotto e si esclude una pancreatite.

Lipidi ematici e glicemia

Nello studio di fase III, aumenti di grado 3–4 del colesterolo totale si sono verificati nell’1,1% dei pazienti trattati con 400 mg due volte al giorno e in nessuno di quelli trattati con 300 mg due volte al giorno; aumenti di grado 3–4 della glicemia si sono verificati nel 6,9% (400 mg) e nel 7,2% (300 mg). Lipidi e glucosio vengono valutati prima del trattamento e monitorati come descritto in Somministrazione e posologia. Se è necessario un medicinale ipolipemizzante, si devono prima consultare le indicazioni sulle interazioni, perché alcune statine sono metabolizzate anch’esse dal CYP3A4.

Sindrome da lisi tumorale

Poiché può verificarsi una sindrome da lisi tumorale, la disidratazione clinicamente significativa viene corretta e gli alti livelli di acido urico vengono trattati prima di iniziare nilotinib.

Compromissione epatica

Una singola dose di 200 mg ha determinato aumenti dell’AUC del 35%, 35% e 19% nella compromissione epatica lieve, moderata e grave, e la Cmax prevista allo stato stazionario è aumentata del 29%, 18% e 22%. Gli studi hanno escluso i pazienti con ALT o AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (5 volte se correlate alla malattia) o con bilirubina totale superiore a 1,5 volte il limite superiore. Poiché il metabolismo è principalmente epatico, i pazienti con compromissione epatica possono avere un’esposizione più elevata e devono essere trattati con cautela.

Gastrectomia totale

La biodisponibilità può essere ridotta dopo gastrectomia totale, perciò si deve considerare un follow-up più frequente.

Bambini e adolescenti

Aumenti transitori da lievi a moderati delle aminotransferasi e della bilirubina totale sono stati osservati più spesso nei bambini che negli adulti, il che indica un rischio più elevato di tossicità epatica. La funzionalità epatica (bilirubina e transaminasi) viene monitorata ogni mese o secondo indicazione clinica, e i valori elevati vengono gestiti sospendendo nilotinib, riducendo la dose o interrompendo il trattamento. È stato documentato un ritardo della crescita, perciò la crescita viene monitorata con attenzione.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e fino a due settimane dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: i dati sono assenti o limitati, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Nilotinib non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano, e la donna deve essere informata del rischio per il feto. Una donna che sta pensando a una gravidanza può essere in grado di interrompere il trattamento se soddisfa i criteri di interruzione descritti sopra; se una gravidanza è pianificata durante una fase senza trattamento, deve essere informata che nilotinib potrebbe dover essere ripreso durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se nilotinib passi nel latte materno; i dati sugli animali mostrano che lo fa. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine.

Lattosio

Le capsule contengono lattosio (39,03 mg, 117,08 mg e 156,11 mg per capsula da 50 mg, 150 mg e 200 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetto sulla guida di veicoli

Nilotinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con capogiro, affaticamento, disturbi visivi o altri effetti che potrebbero influire sulla guida devono astenersi dal guidare veicoli e dall’usare macchinari finché gli effetti persistono.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare le capsule nel blister originale per proteggerle dall’umidità, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, su prescrizione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della LMC. Nilotinib si assume a casa, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.