Nilotynib

Nilotynib jest silnym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkobiałka BCR-ABL, nieprawidłowego białka wytwarzanego przez chromosom Philadelphia, które napędza przewlekłą białaczkę szpikową (CML). Zachowuje on również aktywność wobec większości opornych na imatynib zmutowanych postaci BCR-ABL.

Mechanizm działania

• Cel: nilotynib hamuje aktywność kinazy ABL białka BCR-ABL, w liniach komórkowych i w pierwotnych komórkach białaczkowych z obecnością chromosomu Philadelphia.
• Wiązanie: wiąże się z dużym powinowactwem z miejscem wiązania ATP w kinazie. Jest silnym inhibitorem BCR-ABL typu dzikiego i pozostaje aktywny wobec 32 z 33 zmutowanych postaci opornych na imatynib.
• Działanie komórkowe: wybiórczo blokuje proliferację i indukuje apoptozę w komórkach białaczkowych z obecnością chromosomu Philadelphia pochodzących od pacjentów z CML. W mysich modelach CML doustny nilotynib zmniejszał masę guza i wydłużał przeżycie.
• Inne kinazy: ma niewielki wpływ lub nie ma go wcale na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym Src. Hamuje natomiast kinazy receptorów PDGF, KIT i efryny w stężeniach osiąganych przy zalecanych dawkach (IC50 fosforylacji: BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Metabolity: żaden z metabolitów nie wnosi istotnego wkładu w aktywność farmakologiczną.
• Elektrofizjologia serca: nilotynib wydłuża repolaryzację komór (odstęp QT) w sposób zależny od stężenia; patrz Specjalne ostrzeżenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia osiągane są około 3 godzin po podaniu doustnym. Wchłanianie wynosi około 30%; biodostępność bezwzględna nie została określona. Biodostępność względna kapsułki wynosi około 50% biodostępności kwaśnego roztworu do picia (pH 1,2–1,3). Z posiłkiem Cmax zwiększa się o 112%, a AUC o 82% w porównaniu z przyjęciem na czczo; przy podaniu 30 minut lub 2 godziny po posiłku biodostępność zwiększa się o 29% lub 15%. Po całkowitym lub częściowym wycięciu żołądka biodostępność względna może się zmniejszyć o około 48% lub 22%.
• Dystrybucja: stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,71; około 98% wiąże się z białkami osocza (in vitro).
• Metabolizm: głównie utlenianie i hydroksylacja, przede wszystkim z udziałem CYP3A4, z możliwym niewielkim udziałem CYP2C8. Niezmieniony nilotynib jest główną krążącą postacią. Jest też substratem pompy wypływu — glikoproteiny P.
• Eliminacja: po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie zdrowym ochotnikom ponad 90% wydalono w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki, 69% w postaci niezmienionego nilotynibu). Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji przy dawkowaniu dobowym wynosi około 17 godzin. Zmienność międzyosobnicza jest umiarkowana lub duża.
• Zależność od dawki: w stanie stacjonarnym ekspozycja zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki powyżej 400 mg raz na dobę. Ekspozycja dobowa przy 400 mg dwa razy na dobę była o 35% większa niż przy 800 mg raz na dobę, a AUC przy 400 mg dwa razy na dobę była o około 13,4% większa niż przy 300 mg dwa razy na dobę.
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby w niewielkim stopniu zwiększają ekspozycję (patrz Specjalne ostrzeżenia). Nilotynib i jego metabolity nie są wydalane przez nerki, dlatego przy zaburzeniach czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia klirensu.

• Nowo rozpoznana CML: dorośli i dzieci z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z obecnością chromosomu Philadelphia w fazie przewlekłej.
• Oporna lub nietolerowana CML u dorosłych: dorośli z CML z obecnością chromosomu Philadelphia w fazie przewlekłej lub przyspieszonej z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia, w tym imatynibem. Brak danych dotyczących skuteczności w CML w przełomie blastycznym.
• Oporna lub nietolerowana CML u dzieci: dzieci z CML z obecnością chromosomu Philadelphia w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia, w tym imatynibem.

• Nadwrażliwość na nilotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (w tym laktozę).

Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych od 3422 pacjentów z 13 badań klinicznych (dorośli i dzieci z nowo rozpoznaną chorobą oraz dorośli i dzieci z opornością lub nietolerancją imatynibu), co odpowiada 9039 pacjentolat, oraz na zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu. Jest spójny dla wszystkich wskazań. Najczęstsze reakcje (częstość 15% lub większa) to wysypka (26,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie gardła, zapalenie nosogardła i zapalenie błony śluzowej nosa (24,8%), ból głowy (21,9%), hiperbilirubinemia (18,6%), nudności (16,8%), świąd (16,7%), małopłytkowość (16,4%), ból stawów (15,8%) i zmęczenie (15,4%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, małopłytkowość, zahamowanie wzrostu (u dzieci), ból głowy, kaszel, nudności, ból w górnej części brzucha, zaparcia, biegunka, wymioty, hiperbilirubinemia, wysypka, świąd, łysienie, ból mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, zmęczenie, gorączka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydoza, zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych; leukopenia, leukocytoza, neutropenia, trombocytemia; niedoczynność tarczycy; zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym małe lub duże stężenie potasu, małe stężenie magnezu, sodu lub wapnia, duże stężenie fosforanów), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie apetytu, dna moczanowa, hiperurykemia, hipofosfatemia; depresja, bezsenność, lęk; zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena; zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oka, przekrwienie, niewyraźne widzenie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha, szum w uszach; dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo-komorowy, trzepotanie, komorowe skurcze dodatkowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, choroba wieńcowa; nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie, choroba tętnic obwodowych z niedrożnością; duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła; zapalenie trzustki, dyskomfort i wzdęcie brzucha, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, zapalenie jamy ustnej; nieprawidłowa czynność wątroby; poty nocne, wyprysk, pokrzywka, nadmierne pocenie się, stłuczenie, trądzik, zapalenie skóry, suchość skóry, rumień; mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej i inne bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości; częstomocz, dysuria; zaburzenia erekcji, krwotoczne miesiączki; ból w klatce piersiowej, ból, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, astenia, obrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne; zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy, AspAT, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy, kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny i cholesterolu całkowitego, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100), wybrane: posocznica, zakażenie wirusem opryszczki, ropień, brodawczak skóry; neutropenia z gorączką, pancytopenia, limfopenia, eozynofilia; nadwrażliwość; nadczynność tarczycy; odwodnienie, dyslipidemia, hipoglikemia; niepamięć, stan splątania, dezorientacja; incydent naczyniowo-mózgowy, krwotok śródczaszkowy lub mózgowy, udar niedokrwienny mózgu, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenie), drżenie, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie nerwu twarzowego; zaburzenia widzenia, zmniejszenie ostrości wzroku, krwotok do oka, podwójne widzenie, światłowstręt, widzenie błysków; zaburzenia słuchu; zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, wysięk w worku osierdziowym, zapalenie osierdzia, blok lewej odnogi pęczka Hisa; przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnicy obwodowej, niedociśnienie, zakrzepica; obrzęk płuc, wysięk w jamie opłucnej, śródmiąższowa choroba płuc, nadciśnienie płucne; krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z wrzodu żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jelit; hepatotoksyczność, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby; nadwrażliwość na światło, wysypka złuszczająca, owrzodzenie skóry; zapalenie stawów; niewydolność nerek, krwiomocz; ginekomastia; obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy; zwiększenie stężenia troponiny, dehydrogenazy mleczanowej we krwi, mocznika we krwi i hormonu przytarczyc.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reaktywacja zapalenia wątroby typu B, brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia, wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy, zespół rozpadu guza, zaburzenia apetytu, dysforia, zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego, chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, wstrząs krwotoczny, perforacja wrzodu przewodu pokarmowego, krwawe wymioty, wrzód przełyku, krwotok zaotrzewnowy, podniedrożność jelit, rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, stwardnienie piersi, nagły zgon, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi i zmiany stężenia insuliny we krwi.

Częstość nieznana: dysfunkcja komór.

Ważne i ciężkie reakcje: wydłużenie odstępu QT, nagły zgon (niezbyt częsty, 0,1–1%, u pacjentów z CML opornym na imatynib lub nietolerującym go, u których występowała choroba serca lub istotne czynniki ryzyka sercowego; żadnego w badaniu fazy III u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą), zdarzenia sercowo-naczyniowe, mielosupresja, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność, reaktywacja zapalenia wątroby typu B (czasem z ostrą niewydolnością wątroby) i zespół rozpadu guza. U dzieci zwiększone stężenie bilirubiny (stopnia 3 lub 4 u 10,3%) i zwiększona aktywność AlAT (stopnia 3 lub 4 u 12,1%) występowały częściej niż u dorosłych. Zahamowanie wzrostu obserwowano u 8 z 58 dzieci po medianie około 52–60 miesięcy leczenia, dlatego wzrost jest ściśle monitorowany.

Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, dlatego substancje wpływające na te układy mogą zmieniać jego wchłanianie i eliminację.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klarytromycyna, telitromycyna): ketokonazol zwiększał ekspozycję na nilotynib około 3-krotnie u zdrowych ochotników. Należy ich unikać. Jeśli któryś z nich jest konieczny, należy w miarę możliwości przerwać podawanie nilotynibu; jeśli przerwanie nie jest możliwe, należy ściśle monitorować odstęp QT. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą również zwiększać ekspozycję i należy rozważyć alternatywy niehamujące CYP3A4 lub hamujące go w minimalnym stopniu.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała Cmax nilotynibu o 64%, a AUC o 80% i nie może być łączona z nilotynibem. Pozostałe induktory prawdopodobnie zmniejszają ekspozycję w stopniu istotnym klinicznie, dlatego należy wybierać alternatywy o mniejszym potencjale indukcji.
• Leki wydłużające odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne: należy ich unikać, ponieważ nasilają wpływ nilotynibu na odstęp QT (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Imatynib: przy jednoczesnym podawaniu AUC imatynibu zwiększyła się o 18–39%, a AUC nilotynibu o 18–40%, co raczej nie ma znaczenia klinicznego.
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu, hydroksykarbamid i anagrelid: nilotynib można podawać z erytropoetyną lub G-CSF oraz z hydroksykarbamidem lub anagrelidem, jeśli jest to klinicznie wskazane.
• Statyny: niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA są również metabolizowane przez CYP3A4, dlatego przed rozpoczęciem podawania któregoś z nich należy zapoznać się z punktem 4.5 SmPC.
• Leki zmniejszające kwaśność (inhibitory pompy protonowej, blokery receptorów H2, leki zobojętniające): nilotynib lepiej rozpuszcza się w środowisku kwaśnym, dlatego leki te mogą zmieniać wchłanianie; lekarz przepisujący powinien stosować się do zaleceń dotyczących czasu przyjmowania podanych w punkcie 4.5 SmPC.
• Pokarm i napoje: pokarm zwiększa ekspozycję na nilotynib, dlatego kapsułek nigdy nie przyjmuje się z posiłkiem (patrz Podawanie i dawkowanie). Należy unikać soku grejpfrutowego i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują CYP3A4, a ziela dziurawca nie należy stosować.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu CML i kontynuować je tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Kapsułki przyjmuje się dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin, i nie wolno ich przyjmować z posiłkiem. Połyka się je w całości, popijając wodą. Przez 2 godziny przed przyjęciem dawki i przez co najmniej 1 godzinę po niej nie spożywa się posiłków. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułek, mogą rozsypać zawartość każdej kapsułki w jednej łyżeczce musu jabłkowego (przetartego jabłka) i przyjąć ją natychmiast; nie wolno użyć więcej niż jednej łyżeczki ani żadnego pokarmu poza musem jabłkowym.

Zalecana dawka u dorosłych

• 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej.
• 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub przyspieszonej z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia.

Zalecana dawka u dzieci i młodzieży

Dawkowanie jest indywidualne i oparte na powierzchni ciała (BSA): 230 mg/m² dwa razy na dobę, zaokrąglone do najbliższych 50 mg, do maksymalnej dawki pojedynczej 400 mg. Aby osiągnąć dawkę, można łączyć różne moce kapsułek.

• BSA do 0,32 m²: 50 mg dwa razy na dobę.
• BSA 0,33–0,54 m²: 100 mg dwa razy na dobę.
• BSA 0,55–0,76 m²: 150 mg dwa razy na dobę.
• BSA 0,77–0,97 m²: 200 mg dwa razy na dobę.
• BSA 0,98–1,19 m²: 250 mg dwa razy na dobę.
• BSA 1,20–1,41 m²: 300 mg dwa razy na dobę.
• BSA 1,42–1,63 m²: 350 mg dwa razy na dobę.
• BSA 1,64 m² lub więcej: 400 mg dwa razy na dobę.

Brak doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat, brak danych u dzieci z nowo rozpoznaną chorobą w wieku poniżej 10 lat oraz ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością lub nietolerancją imatynibu.

Zaprzestanie leczenia po utrzymującej się głębokiej odpowiedzi molekularnej (dorośli)

Zaprzestanie leczenia można rozważyć u kwalifikujących się dorosłych z CML z obecnością chromosomu Philadelphia w fazie przewlekłej, którzy przyjmowali nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę jako leczenie pierwszego rzutu przez co najmniej 3 lata i u których głęboka odpowiedź molekularna (MR4,5) utrzymywała się przez co najmniej rok bezpośrednio przed zaprzestaniem. Decyzję o zaprzestaniu leczenia podejmuje lekarz doświadczony w leczeniu CML.

• Pacjenci muszą mieć typowe transkrypty BCR-ABL (e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2), mierzone zwalidowanym testem ilościowym o czułości co najmniej MR4,5.
• Po zaprzestaniu leczenia poziomy transkryptów BCR-ABL oraz morfologię krwi z rozmazem kontroluje się co miesiąc przez rok, co 6 tygodni w drugim roku i co 12 tygodni później.
• Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR, BCR-ABL/ABL 0,1% IS lub mniej) skutkuje wznowieniem leczenia w ciągu 4 tygodni od momentu stwierdzenia utraty. SmPC określa taki sam próg dla potwierdzonej utraty MR4 u pacjentów, którzy otrzymywali nilotynib jako leczenie drugiego rzutu.
• Pacjenci, u których po trzech miesiącach ponownego leczenia nie powróci MMR, powinni zostać przebadani w kierunku mutacji domeny kinazowej BCR-ABL.

Modyfikacje dawki

Mielosupresję zwykle leczy się przez czasowe wstrzymanie nilotynibu lub zmniejszenie dawki. Zwiększone stężenie bilirubiny i aktywności aminotransferaz wątrobowych u dzieci leczy się przez wstrzymanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie. Ciężkie zatrzymanie płynów i zdarzenia sercowo-naczyniowe leczy się jak toksyczności niehematologiczne. Punkt 4.2 SmPC podaje konkretne progi i stopnie zmniejszania dawki przy zmianach morfologii krwi, wydłużeniu odstępu QT i innych toksycznościach; nie są one tutaj powtórzone.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: około 12% pacjentów w badaniu fazy III w nowo rozpoznanej CML i około 30% w badaniu w CML opornej na imatynib lub nietolerującej go miało 65 lat lub więcej. Bezpieczeństwo i skuteczność nie różniły się istotnie od obserwowanych u dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań klinicznych. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane przez nerki, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu.
• Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest uważana za konieczną, ale pacjentów należy leczyć ostrożnie.
• Choroby serca: pacjenci z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca (niedawny zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotna bradykardia) zostali wykluczeni z badań. Należy zachować ostrożność.
• Monitorowanie laboratoryjne: lipidy we krwi oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, w 3. i 6. miesiącu oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia. Stężenie glukozy we krwi sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia i monitoruje w trakcie leczenia.

Pominięta dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze.

Wydłużenie odstępu QT

Nilotynib wydłuża repolaryzację komór, widoczną jako dłuższy odstęp QT w EKG, w sposób zależny od stężenia u dorosłych i dzieci. Przy dawce 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą średnia zmiana QTcF uśredniona w czasie względem wartości wyjściowej w stanie stacjonarnym wynosiła 6 ms i żaden pacjent nie miał QTcF powyżej 480 ms. Przy dawce 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z opornością lub nietolerancją wynosiła ona 5 ms (faza przewlekła) i 8 ms (faza przyspieszona), przy czym QTcF powyżej 500 ms stwierdzono u mniej niż 1%. W badaniach klinicznych nie obserwowano torsade de pointes. Znaczne wydłużenie może wystąpić, gdy nilotynib jest przyjmowany niewłaściwie z silnymi inhibitorami CYP3A4, z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z pokarmem, a małe stężenie potasu lub magnezu je pogarsza. Wydłużenie odstępu QT może być śmiertelne. SmPC wymaga zatem następujących działań:

• Wyjściowe EKG przed rozpoczęciem leczenia i kolejne EKG według wskazań klinicznych; wskazane jest ścisłe monitorowanie odstępu QTc.
• Małe stężenie potasu (hipokaliemię) lub magnezu (hipomagnezemię) należy wyrównać przed pierwszą dawką i okresowo monitorować w trakcie leczenia.
• Ostrożność u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, niekontrolowaną lub istotną chorobą serca (niedawny zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotna bradykardia) lub przyjmujących leki przeciwarytmiczne albo inne substancje wydłużające odstęp QT.
• Unikać silnych inhibitorów CYP3A4; jeśli nie można uniknąć któregoś z nich, w miarę możliwości przerwać podawanie nilotynibu, a w przeciwnym razie ściśle monitorować odstęp QT.
• Nigdy nie przyjmować nilotynibu z pokarmem (patrz Wpływ pokarmu).

Wpływ pokarmu

Pokarm zwiększa biodostępność nilotynibu, co może nasilać wydłużenie odstępu QT. Kapsułek nie wolno przyjmować z posiłkiem. Przyjmuje się je co najmniej 2 godziny po posiłku, a po przyjęciu dawki nie spożywa się posiłków przez co najmniej 1 godzinę. Należy unikać soku grejpfrutowego i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują CYP3A4. Jeśli pacjent nie może połknąć kapsułek, zawartość można rozsypać w jednej łyżeczce musu jabłkowego i przyjąć od razu.

Mielosupresja

Występują małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość stopnia 3 i 4, częściej w CML opornej na imatynib lub nietolerującej go, a zwłaszcza w chorobie w fazie przyspieszonej. Pełną morfologię krwi wykonuje się co dwa tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych. Mielosupresja jest zwykle odwracalna.

Nagły zgon i zdarzenia sercowo-naczyniowe

Nagły zgon zgłaszano niezbyt często (0,1–1%) u pacjentów z CML opornym na imatynib lub nietolerującym go, u których w wywiadzie występowała choroba serca lub istotne czynniki ryzyka sercowego; większość miała również inne choroby lub przyjmowała inne leki, a nieprawidłowa repolaryzacja mogła się do tego przyczynić. W badaniu fazy III u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą (mediana leczenia 60,5 miesiąca) zdarzeniami sercowo-naczyniowymi stopnia 3–4 były choroba tętnic obwodowych z niedrożnością (1,4% przy 300 mg i 1,1% przy 400 mg dwa razy na dobę), choroba niedokrwienna serca (2,2% i 6,1%) oraz niedokrwienne zdarzenia naczyniowo-mózgowe (1,1% i 2,2%). Pacjenci powinni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną w razie ostrych objawów zdarzenia sercowo-naczyniowego. Należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego oraz monitorować i aktywnie leczyć czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w trakcie leczenia.

Zatrzymanie płynów i obrzęki

Ciężkie zatrzymanie płynów (wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, wysięk w worku osierdziowym) obserwowano niezbyt często (0,1–1%) u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy zbadać, a jeśli pojawi się ciężkie zatrzymanie płynów, ocenia się przyczynę i odpowiednio leczy pacjenta.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Zapalenie wątroby typu B może ulec reaktywacji u przewlekłych nosicieli po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, czasem z ostrą niewydolnością wątroby, piorunującym zapaleniem wątroby prowadzącym do przeszczepu wątroby lub zgonem. Pacjentów bada się w kierunku zakażenia HBV przed leczeniem. Należy skonsultować się z ekspertami w dziedzinie chorób wątroby i leczenia zapalenia wątroby typu B w przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych, w tym z czynną chorobą, lub z dodatnim wynikiem w trakcie leczenia. Nosicieli, którzy wymagają nilotynibu, ściśle monitoruje się pod kątem objawów czynnego zakażenia HBV przez cały czas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Zapalenie trzustki i lipaza w surowicy

Aktywność lipazy w surowicy może się zwiększyć. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy ze strony jamy brzusznej, nilotynib przerywa się i wyklucza zapalenie trzustki.

Lipidy i glukoza we krwi

W badaniu fazy III zwiększenia stężenia cholesterolu całkowitego stopnia 3–4 wystąpiły u 1,1% pacjentów przyjmujących 400 mg dwa razy na dobę i u żadnego przyjmującego 300 mg dwa razy na dobę; zwiększenia stężenia glukozy we krwi stopnia 3–4 wystąpiły u 6,9% (400 mg) i 7,2% (300 mg). Lipidy i glukozę ocenia się przed leczeniem i monitoruje tak, jak opisano w części Podawanie i dawkowanie. Jeśli potrzebny jest lek obniżający stężenie lipidów, należy najpierw sprawdzić zalecenia dotyczące interakcji, ponieważ niektóre statyny są również metabolizowane przez CYP3A4.

Zespół rozpadu guza

Ponieważ może wystąpić zespół rozpadu guza, przed rozpoczęciem podawania nilotynibu koryguje się klinicznie istotne odwodnienie i leczy duże stężenia kwasu moczowego.

Zaburzenia czynności wątroby

Pojedyncza dawka 200 mg powodowała zwiększenie AUC o 35%, 35% i 19% przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, a przewidywane Cmax w stanie stacjonarnym zwiększyło się o 29%, 18% i 22%. Z badań wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT powyżej 2,5-krotności górnej granicy normy (5-krotności, jeśli wiązała się z chorobą) lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5-krotności górnej granicy. Ponieważ metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć większą ekspozycję i należy ich leczyć ostrożnie.

Całkowite wycięcie żołądka

Biodostępność może być mniejsza po całkowitym wycięciu żołądka, dlatego należy rozważyć częstsze kontrole.

Dzieci i młodzież

Łagodne do umiarkowanych przemijające zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, co wskazuje na większe ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby. Czynność wątroby (bilirubina i aminotransferazy) monitoruje się co miesiąc lub według wskazań klinicznych, a zwiększone wartości leczy się przez wstrzymanie nilotynibu, zmniejszenie dawki lub odstawienie. Udokumentowano zahamowanie wzrostu, dlatego wzrost jest ściśle monitorowany.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do dwóch tygodni po jego zakończeniu.
• Ciąża: dane są nieliczne lub nie ma ich wcale, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nilotynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga, i musi ona zostać poinformowana o ryzyku dla płodu. Kobieta rozważająca ciążę może mieć możliwość zaprzestania leczenia, jeśli spełnia opisane powyżej kryteria zaprzestania; jeśli ciąża jest planowana w okresie bez leczenia, musi zostać poinformowana, że w czasie ciąży może być konieczne ponowne rozpoczęcie podawania nilotynibu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego; dane dotyczące zwierząt wskazują, że przenika. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczurów.

Laktoza

Kapsułki zawierają laktozę (39,03 mg, 117,08 mg i 156,11 mg odpowiednio w kapsułce 50 mg, 150 mg i 200 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nilotynib nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania, które mogą wpływać na prowadzenie pojazdów, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki działania te się utrzymują.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Kapsułki przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), jako produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską, na receptę lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu CML. Nilotynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.