Nilotinib

Le nilotinib est un puissant inhibiteur de l’activité tyrosine kinase ABL de l’oncoprotéine BCR-ABL, la protéine anormale produite par le chromosome Philadelphie qui est à l’origine de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Il conserve également son activité contre la plupart des formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l’imatinib.

Mécanisme d’action

• Cible : le nilotinib inhibe l’activité kinase ABL de BCR-ABL, dans des lignées cellulaires et dans des cellules leucémiques primaires avec chromosome Philadelphie positif.
• Liaison : il se lie avec une forte affinité au site de liaison de l’ATP de la kinase. C’est un puissant inhibiteur de BCR-ABL de type sauvage et il reste actif contre 32 des 33 formes mutantes résistantes à l’imatinib.
• Effet cellulaire : il bloque sélectivement la prolifération et induit l’apoptose dans les cellules leucémiques avec chromosome Philadelphie positif issues de patients atteints de LMC. Dans des modèles murins de LMC, le nilotinib par voie orale a réduit la charge tumorale et prolongé la survie.
• Autres kinases : il a peu ou pas d’effet sur la plupart des autres protéines kinases testées, y compris Src. Il inhibe en revanche les kinases des récepteurs du PDGF, du KIT et de l’éphrine aux concentrations atteintes aux doses recommandées (CI50 de la phosphorylation : BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Métabolites : aucun des métabolites ne contribue de façon significative à l’activité pharmacologique.
• Électrophysiologie cardiaque : le nilotinib allonge la repolarisation ventriculaire (l’intervalle QT) de manière dépendante de la concentration ; voir Précautions particulières.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations maximales sont atteintes environ 3 heures après une prise orale. L’absorption est d’environ 30 % ; la biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. La biodisponibilité relative de la gélule représente environ 50 % de celle d’une solution buvable acide (pH 1,2–1,3). Avec de la nourriture, la Cmax augmente de 112 % et l’ASC de 82 % par rapport au jeûne ; lorsque le médicament est pris 30 minutes ou 2 heures après un repas, la biodisponibilité augmente de 29 % ou de 15 %. Après une gastrectomie totale ou partielle, la biodisponibilité relative peut diminuer d’environ 48 % ou 22 %.
• Distribution : rapport sang/plasma de 0,71 ; environ 98 % sont liés aux protéines plasmatiques (in vitro).
• Métabolisme : principalement oxydation et hydroxylation, surtout par le CYP3A4, avec une éventuelle participation mineure du CYP2C8. Le nilotinib inchangé est le principal composant circulant. C’est aussi un substrat de la pompe d’efflux glycoprotéine P.
• Élimination : après une dose radiomarquée chez des sujets sains, plus de 90 % ont été éliminés en 7 jours, principalement dans les fèces (94 % de la dose, dont 69 % sous forme de nilotinib inchangé). La demi-vie d’élimination apparente avec une prise quotidienne est d’environ 17 heures. La variabilité entre patients est modérée à élevée.
• Dépendance à la dose : à l’état d’équilibre, l’exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose au-delà de 400 mg une fois par jour. L’exposition quotidienne avec 400 mg deux fois par jour était supérieure de 35 % à celle obtenue avec 800 mg une fois par jour, et l’ASC à 400 mg deux fois par jour était supérieure d’environ 13,4 % à celle obtenue à 300 mg deux fois par jour.
• Populations particulières : l’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère augmente modestement l’exposition (voir Précautions particulières). Le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale ; une réduction de la clairance n’est donc pas attendue en cas d’insuffisance rénale.

• LMC nouvellement diagnostiquée : adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) avec chromosome Philadelphie positif nouvellement diagnostiquée en phase chronique.
• LMC résistante ou avec intolérance chez l’adulte : adultes atteints de LMC avec chromosome Philadelphie positif en phase chronique ou en phase accélérée, avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib. Les données d’efficacité dans la LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.
• LMC résistante ou avec intolérance chez l’enfant : enfants atteints de LMC avec chromosome Philadelphie positif en phase chronique, avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib.

• Hypersensibilité au nilotinib ou à l’un des excipients (y compris le lactose).

Le profil de sécurité repose sur des données regroupées de 3 422 patients issus de 13 études cliniques (adultes et enfants nouvellement diagnostiqués, et adultes et enfants avec résistance ou intolérance à l’imatinib), représentant 9 039 années-patients, ainsi que sur des notifications après commercialisation. Il est cohérent entre les indications. Les réactions les plus fréquentes (incidence de 15 % ou plus) sont l’éruption cutanée (26,4 %), l’infection des voies respiratoires supérieures y compris pharyngite, rhinopharyngite et rhinite (24,8 %), les céphalées (21,9 %), l’hyperbilirubinémie (18,6 %), les nausées (16,8 %), le prurit (16,7 %), la thrombopénie (16,4 %), l’arthralgie (15,8 %) et la fatigue (15,4 %).

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, anémie, thrombopénie, retard de croissance (chez l’enfant), céphalées, toux, nausées, douleur abdominale haute, constipation, diarrhée, vomissements, hyperbilirubinémie, éruption cutanée, prurit, alopécie, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur dans les extrémités, fatigue, fièvre, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la lipase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : folliculite, bronchite, candidose, pneumonie, gastro-entérite, infection des voies urinaires ; leucopénie, leucocytose, neutropénie, thrombocytémie ; hypothyroïdie ; déséquilibre électrolytique (y compris potassium bas ou élevé, magnésium, sodium ou calcium bas, phosphate élevé), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, diminution de l’appétit, goutte, hyperuricémie, hypophosphatémie ; dépression, insomnie, anxiété ; sensations vertigineuses, hypoesthésie, paresthésie, migraine ; conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire, hyperémie, vision floue ; vertige, douleur de l’oreille, acouphènes ; angor, arythmie (y compris bloc auriculo-ventriculaire, flutter, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, fibrillation auriculaire, bradycardie), palpitations, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, maladie coronarienne ; hypertension, bouffées vasomotrices, artériopathie oblitérante périphérique ; dyspnée, dyspnée d’effort, épistaxis, douleur oropharyngée ; pancréatite, gêne et distension abdominales, flatulence, douleur abdominale, dyspepsie, gastrite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, stomatite ; fonction hépatique anormale ; sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite, sécheresse cutanée, érythème ; douleur thoracique musculo-squelettique et autres douleurs musculo-squelettiques, cervicalgie, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleur osseuse ; pollakiurie, dysurie ; dysfonction érectile, ménorragie ; douleur thoracique, douleur, gêne thoracique, malaise, asthénie, œdème périphérique, frissons, syndrome pseudo-grippal ; diminution de l’hémoglobine, augmentation de l’amylase, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la créatine phosphokinase sanguine, de la créatinine et du cholestérol total, perte de poids, prise de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), sélection : sepsis, infection par le virus de l’herpès, abcès, papillome cutané ; neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, éosinophilie ; hypersensibilité ; hyperthyroïdie ; déshydratation, dyslipidémie, hypoglycémie ; amnésie, état confusionnel, désorientation ; accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne ou cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), tremblements, neuropathie périphérique, syndrome des jambes sans repos, paralysie faciale ; trouble visuel, baisse de l’acuité visuelle, hémorragie oculaire, diplopie, photophobie, photopsie ; atteinte de l’audition ; infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, péricardite, bloc de branche gauche ; crise hypertensive, claudication intermittente, sténose artérielle périphérique, hypotension, thrombose ; œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, hypertension pulmonaire ; hémorragie gastro-intestinale, hémorragie d’ulcère gastrique et hémorragie rectale, entérocolite ; hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, cholestase, hépatomégalie ; photosensibilité, éruption exfoliative, ulcère cutané ; arthrite ; insuffisance rénale, hématurie ; gynécomastie ; œdème facial, œdème localisé ; augmentation de la troponine, de la lactate déshydrogénase sanguine, de l’urée sanguine et de l’hormone parathyroïdienne.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réactivation de l’hépatite B, papillome buccal, paraprotéinémie, hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, syndrome de lyse tumorale, trouble de l’appétit, dysphorie, sténose de l’artère basilaire, œdème cérébral, névrite optique, choriorétinopathie, œdème papillaire, cyanose, diminution de la fraction d’éjection, choc hémorragique, perforation d’ulcère gastro-intestinal, hématémèse, ulcère œsophagien, hémorragie rétropéritonéale, sub-iléus, érythème polymorphe, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, induration mammaire, mort subite, diminution de la glycémie et modifications de l’insuline sanguine.

Fréquence indéterminée : dysfonction ventriculaire.

Réactions importantes et graves : allongement de l’intervalle QT, mort subite (peu fréquente, 0,1–1 %, chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib qui avaient une maladie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaque importants ; aucune dans l’étude de phase III chez des patients nouvellement diagnostiqués), événements cardiovasculaires, myélosuppression, pancréatite, hépatotoxicité, réactivation de l’hépatite B (parfois avec insuffisance hépatique aiguë) et syndrome de lyse tumorale. Chez l’enfant, l’élévation de la bilirubine (grade 3 ou 4 chez 10,3 %) et l’élévation de l’ALAT (grade 3 ou 4 chez 12,1 %) ont été plus fréquentes que chez l’adulte. Un ralentissement de la croissance a été observé chez 8 enfants sur 58 après une durée médiane de traitement d’environ 52–60 mois ; la croissance est donc surveillée de près.

Le nilotinib est métabolisé principalement dans le foie par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P ; les substances qui agissent sur ceux-ci peuvent donc modifier son absorption et son élimination.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine, télithromycine) : le kétoconazole a multiplié l’exposition au nilotinib par environ 3 chez des sujets sains. Il faut les éviter. Si l’un d’eux est nécessaire, interrompre le nilotinib si possible ; si l’interruption n’est pas possible, surveiller de près l’intervalle QT. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 peuvent aussi augmenter l’exposition, et des alternatives sans inhibition du CYP3A4 ou avec une inhibition minime doivent être envisagées.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : la rifampicine a diminué la Cmax du nilotinib de 64 % et l’ASC de 80 %, et ne doit pas être associée au nilotinib. Les autres inducteurs risquent de réduire l’exposition à un degré cliniquement pertinent ; il convient donc de choisir des alternatives ayant un moindre potentiel inducteur.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques : ils doivent être évités, car ils s’ajoutent à l’effet du nilotinib sur l’intervalle QT (voir Précautions particulières).
• Imatinib : lorsqu’ils sont administrés ensemble, l’ASC de l’imatinib a augmenté de 18–39 % et celle du nilotinib de 18–40 %, ce qui a peu de chances d’avoir une importance clinique.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques, hydroxycarbamide et anagrélide : le nilotinib peut être administré avec l’érythropoïétine ou le G-CSF, et avec l’hydroxycarbamide ou l’anagrélide, si cela est cliniquement indiqué.
• Statines : certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont aussi métabolisés par le CYP3A4 ; la rubrique 4.5 du RCP doit donc être consultée avant d’en commencer un.
• Médicaments réduisant l’acidité (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) : le nilotinib se dissout mieux en milieu acide ; ces médicaments peuvent donc modifier l’absorption ; le prescripteur doit suivre les conseils sur l’horaire de prise donnés à la rubrique 4.5 du RCP.
• Aliments et boissons : la nourriture augmente l’exposition au nilotinib ; les gélules ne sont donc jamais prises avec de la nourriture (voir Administration et posologie). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités, et le millepertuis ne doit pas être utilisé.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC, et poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. Les gélules se prennent deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle, et ne doivent pas être prises avec de la nourriture. Elles sont avalées entières avec de l’eau. Aucun aliment n’est consommé pendant les 2 heures précédant la prise ni pendant au moins 1 heure après. Les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules peuvent disperser le contenu de chaque gélule dans une cuillère à café de compote de pommes (pommes en purée) et le prendre immédiatement ; pas plus d’une cuillère à café et aucun aliment autre que la compote de pommes ne doivent être utilisés.

Dose recommandée chez l’adulte

• 300 mg deux fois par jour chez les patients nouvellement diagnostiqués atteints de LMC en phase chronique.
• 400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

Dose recommandée chez l’enfant et l’adolescent

La posologie est individuelle et basée sur la surface corporelle (SC) : 230 mg/m² deux fois par jour, arrondie aux 50 mg les plus proches, jusqu’à une dose unitaire maximale de 400 mg. Différents dosages de gélules peuvent être associés pour atteindre la dose.

• SC jusqu’à 0,32 m² : 50 mg deux fois par jour.
• SC 0,33–0,54 m² : 100 mg deux fois par jour.
• SC 0,55–0,76 m² : 150 mg deux fois par jour.
• SC 0,77–0,97 m² : 200 mg deux fois par jour.
• SC 0,98–1,19 m² : 250 mg deux fois par jour.
• SC 1,20–1,41 m² : 300 mg deux fois par jour.
• SC 1,42–1,63 m² : 350 mg deux fois par jour.
• SC de 1,64 m² ou plus : 400 mg deux fois par jour.

Il n’y a pas d’expérience chez les enfants de moins de 2 ans, pas de données chez les enfants nouvellement diagnostiqués de moins de 10 ans, et les données sont limitées chez les enfants de moins de 6 ans avec résistance ou intolérance à l’imatinib.

Arrêt du traitement après une réponse moléculaire profonde soutenue (adultes)

L’arrêt peut être envisagé chez les adultes éligibles atteints de LMC avec chromosome Philadelphie positif en phase chronique qui ont pris du nilotinib 300 mg deux fois par jour en traitement de première ligne pendant au moins 3 ans et dont la réponse moléculaire profonde (MR4,5) s’est maintenue pendant au moins un an juste avant l’arrêt. La décision d’arrêter est prise par un médecin expérimenté dans le traitement de la LMC.

• Les patients doivent avoir des transcrits BCR-ABL typiques (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2), mesurés par un test quantitatif validé dont la sensibilité atteint au moins MR4,5.
• Après l’arrêt, les taux de transcrits BCR-ABL et la numération formule sanguine sont contrôlés chaque mois pendant un an, toutes les 6 semaines la deuxième année, puis toutes les 12 semaines.
• La perte de la réponse moléculaire majeure (RMM, BCR-ABL/ABL de 0,1 % IS ou moins) entraîne la reprise du traitement dans les 4 semaines suivant la connaissance de la perte. Le RCP fixe le même déclencheur pour la perte confirmée de MR4 chez les patients ayant reçu le nilotinib en traitement de deuxième ligne.
• Les patients qui ne retrouvent pas la RMM après trois mois de traitement repris doivent être testés pour rechercher des mutations du domaine kinase de BCR-ABL.

Modifications de la dose

La myélosuppression est généralement prise en charge par une suspension temporaire du nilotinib ou une réduction de la dose. L’élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques chez l’enfant est prise en charge par une suspension, une réduction de la dose ou un arrêt. La rétention hydrique sévère et les événements cardiovasculaires sont pris en charge comme des toxicités non hématologiques. La rubrique 4.2 du RCP donne les seuils et les paliers de dose précis pour les variations de la numération sanguine, l’allongement de l’intervalle QT et les autres toxicités ; ils ne sont pas reproduits ici.

Populations particulières

• Sujets âgés : environ 12 % des patients de l’étude de phase III dans la LMC nouvellement diagnostiquée et environ 30 % de ceux de l’étude dans la LMC résistante ou intolérante à l’imatinib étaient âgés de 65 ans ou plus. La sécurité et l’efficacité ne différaient pas de façon marquée de celles observées chez les adultes de 18 à 65 ans.
• Insuffisance rénale : aucune étude clinique n’a été menée. Le nilotinib et ses métabolites n’étant pas excrétés par voie rénale, une réduction de la clairance n’est pas attendue.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose n’est jugé nécessaire, mais les patients doivent être traités avec prudence.
• Troubles cardiaques : les patients atteints d’une maladie cardiaque non contrôlée ou importante (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable, bradycardie cliniquement significative) ont été exclus des études. La prudence est de rigueur.
• Surveillance biologique : les lipides sanguins sont mesurés avant le début du traitement, aux mois 3 et 6, puis au moins une fois par an pendant le traitement au long cours. La glycémie est contrôlée avant le début du traitement et surveillée pendant celui-ci.

Dose oubliée

Il ne faut pas prendre de dose supplémentaire. La dose suivante est prise à l’heure habituelle.

Allongement de l’intervalle QT

Le nilotinib allonge la repolarisation ventriculaire, qui se traduit par un allongement de l’intervalle QT à l’ECG, de manière dépendante de la concentration chez l’adulte et l’enfant. À 300 mg deux fois par jour chez les patients nouvellement diagnostiqués, la variation moyenne du QTcF, moyennée dans le temps, par rapport à l’état initial à l’état d’équilibre était de 6 ms, et aucun patient n’avait un QTcF supérieur à 480 ms. À 400 mg deux fois par jour chez les patients résistants ou intolérants, elle était de 5 ms (phase chronique) et de 8 ms (phase accélérée), avec un QTcF supérieur à 500 ms chez moins de 1 %. Aucune torsade de pointes n’a été observée dans les études cliniques. Un allongement important peut survenir lorsque le nilotinib est pris de manière inappropriée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec de la nourriture, et un potassium ou un magnésium bas l’aggrave. L’allongement de l’intervalle QT peut être fatal. Le RCP exige donc ce qui suit :

• Un ECG initial avant le début du traitement et d’autres ECG selon les indications cliniques ; une surveillance étroite de l’intervalle QTc est conseillée.
• Un potassium bas (hypokaliémie) ou un magnésium bas (hypomagnésémie) doit être corrigé avant la première dose et surveillé régulièrement pendant le traitement.
• Prudence chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une maladie cardiaque non contrôlée ou importante (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable, bradycardie cliniquement significative), ou prenant des médicaments antiarythmiques ou d’autres substances qui allongent l’intervalle QT.
• Éviter les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ; si l’un d’eux ne peut pas être évité, interrompre le nilotinib si possible et, sinon, surveiller de près l’intervalle QT.
• Ne jamais prendre le nilotinib avec de la nourriture (voir Effet des aliments).

Effet des aliments

La nourriture augmente la biodisponibilité du nilotinib, ce qui peut s’ajouter à l’allongement de l’intervalle QT. Les gélules ne doivent pas être prises avec de la nourriture. Elles sont prises au moins 2 heures après un repas, et aucun aliment n’est consommé pendant au moins 1 heure après la prise. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Si un patient ne peut pas avaler les gélules, le contenu peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et pris immédiatement.

Myélosuppression

Des thrombopénies, neutropénies et anémies de grade 3 et 4 surviennent, plus souvent dans la LMC résistante ou intolérante à l’imatinib et en particulier dans la maladie en phase accélérée. Des numérations formules sanguines complètes sont réalisées toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois, ou selon les indications cliniques. La myélosuppression est généralement réversible.

Mort subite et événements cardiovasculaires

Une mort subite a été rapportée de façon peu fréquente (0,1–1 %) chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib qui avaient des antécédents de maladie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaque importants ; la plupart avaient également d’autres maladies ou prenaient d’autres médicaments, et une repolarisation anormale a pu y contribuer. Dans l’étude de phase III chez des patients nouvellement diagnostiqués (durée médiane de traitement de 60,5 mois), les événements cardiovasculaires de grade 3–4 ont été l’artériopathie oblitérante périphérique (1,4 % à 300 mg et 1,1 % à 400 mg deux fois par jour), la cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 %) et les événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1 % et 2,2 %). Les patients doivent consulter immédiatement un médecin en cas de signes aigus d’un événement cardiovasculaire. L’état cardiovasculaire doit être évalué, et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et pris en charge activement, pendant le traitement.

Rétention hydrique et œdème

Une rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème pulmonaire, épanchement péricardique) a été observée de façon peu fréquente (0,1–1 %) chez les patients nouvellement diagnostiqués. Une prise de poids inattendue et rapide doit être explorée et, si une rétention hydrique sévère apparaît, la cause est évaluée et le patient traité en conséquence.

Réactivation de l’hépatite B

L’hépatite B peut se réactiver chez les porteurs chroniques après l’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL, parfois avec insuffisance hépatique aiguë, hépatite fulminante conduisant à une transplantation hépatique, ou décès. Les patients sont testés pour l’infection par le VHB avant le traitement. Des experts des maladies du foie et du traitement de l’hépatite B doivent être consultés pour les patients dont la sérologie est positive, y compris en cas de maladie active, ou qui sont positifs pendant le traitement. Les porteurs qui ont besoin du nilotinib sont surveillés de près pour détecter des signes d’infection active par le VHB pendant tout le traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt.

Pancréatite et lipase sérique

La lipase sérique peut augmenter. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Si une élévation de la lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, le nilotinib est interrompu et une pancréatite est écartée.

Lipides sanguins et glycémie

Dans l’étude de phase III, des élévations de grade 3–4 du cholestérol total sont survenues chez 1,1 % des patients recevant 400 mg deux fois par jour et chez aucun de ceux recevant 300 mg deux fois par jour ; des élévations de grade 3–4 de la glycémie sont survenues chez 6,9 % (400 mg) et 7,2 % (300 mg). Les lipides et la glycémie sont évalués avant le traitement et surveillés comme décrit dans Administration et posologie. Si un hypolipémiant est nécessaire, les conseils sur les interactions doivent d’abord être consultés, car certaines statines sont aussi métabolisées par le CYP3A4.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale pouvant survenir, une déshydratation cliniquement significative est corrigée et un taux élevé d’acide urique est traité avant le début du nilotinib.

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 200 mg a entraîné des augmentations de l’ASC de 35 %, 35 % et 19 % dans l’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, et la Cmax prédite à l’état d’équilibre a augmenté de 29 %, 18 % et 22 %. Les études ont exclu les patients dont l’ALAT ou l’ASAT dépassait 2,5 fois la limite supérieure de la normale (5 fois si l’élévation était liée à la maladie) ou dont la bilirubine totale dépassait 1,5 fois la limite supérieure. Le métabolisme étant principalement hépatique, les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition plus élevée et doivent être traités avec prudence.

Gastrectomie totale

La biodisponibilité peut être plus faible après une gastrectomie totale ; un suivi plus fréquent doit donc être envisagé.

Enfants et adolescents

Des élévations transitoires légères à modérées des aminotransférases et de la bilirubine totale ont été observées plus souvent chez les enfants que chez les adultes, ce qui indique un risque plus élevé de toxicité hépatique. La fonction hépatique (bilirubine et transaminases) est surveillée tous les mois ou selon les indications cliniques, et les valeurs élevées sont prises en charge par une suspension du nilotinib, une réduction de la dose ou un arrêt. Un retard de croissance a été documenté ; la croissance est donc surveillée de près.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à deux semaines après son arrêt.
• Grossesse : les données sont absentes ou limitées, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le nilotinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige, et elle doit être informée du risque pour le fœtus. Une femme qui envisage une grossesse peut éventuellement arrêter le traitement si elle remplit les critères d’arrêt décrits plus haut ; si une grossesse est planifiée pendant une phase sans traitement, elle doit être informée que le nilotinib pourrait devoir être repris pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si le nilotinib passe dans le lait maternel humain ; les données chez l’animal montrent qu’il y passe. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles.

Lactose

Les gélules contiennent du lactose (39,03 mg, 117,08 mg et 156,11 mg par gélule de 50 mg, 150 mg et 200 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effet sur la conduite de véhicules

Le nilotinib n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des sensations vertigineuses, une fatigue, des troubles visuels ou d’autres effets pouvant affecter la conduite doivent s’abstenir de conduire et d’utiliser des machines tant que ces effets persistent.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver les gélules dans la plaquette d’origine afin de les protéger de l’humidité, hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), en tant que médicament soumis à prescription médicale restreinte, sur prescription d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC. Le nilotinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.