Nilotinib

Nilotinib ist ein potenter Inhibitor der ABL-Tyrosinkinase-Aktivität des BCR-ABL-Onkoproteins, des abnormen Proteins, das durch das Philadelphia-Chromosom gebildet wird und die chronische myeloische Leukämie (CML) antreibt. Es behält seine Aktivität auch gegenüber den meisten Imatinib-resistenten Mutationsformen von BCR-ABL.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: Nilotinib hemmt die ABL-Kinase-Aktivität von BCR-ABL, in Zelllinien und in primären Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämiezellen.
• Bindung: Es bindet mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle der Kinase. Es ist ein potenter Inhibitor von Wildtyp-BCR-ABL und bleibt gegenüber 32 von 33 Imatinib-resistenten Mutationsformen wirksam.
• Zelluläre Wirkung: Es blockiert selektiv die Proliferation und induziert Apoptose in Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämiezellen von CML-Patienten. In Mausmodellen der CML verringerte orales Nilotinib die Tumorlast und verlängerte das Überleben.
• Andere Kinasen: Es hat auf die meisten anderen getesteten Proteinkinasen, darunter Src, kaum oder keine Wirkung. Es hemmt jedoch die Kinasen der PDGF-, KIT- und Ephrin-Rezeptoren in Konzentrationen, die bei den empfohlenen Dosen erreicht werden (Phosphorylierung, IC50: BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Metaboliten: Keiner der Metaboliten trägt wesentlich zur pharmakologischen Aktivität bei.
• Kardiale Elektrophysiologie: Nilotinib verlängert die ventrikuläre Repolarisation (das QT-Intervall) konzentrationsabhängig; siehe Besondere Hinweise.

Pharmakokinetik

• Resorption: Spitzenkonzentrationen werden etwa 3 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Die Resorption beträgt etwa 30 %; die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die relative Bioverfügbarkeit der Kapsel beträgt etwa 50 % der Bioverfügbarkeit einer sauren Trinklösung (pH 1,2–1,3). Mit Nahrung steigt die Cmax um 112 % und die AUC um 82 % im Vergleich zum Nüchternzustand; bei Einnahme 30 Minuten oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit steigt die Bioverfügbarkeit um 29 % bzw. 15 %. Nach totaler oder partieller Gastrektomie kann die relative Bioverfügbarkeit um etwa 48 % bzw. 22 % sinken.
• Verteilung: Blut-Plasma-Verhältnis 0,71; etwa 98 % sind an Plasmaproteine gebunden (in vitro).
• Metabolismus: hauptsächlich Oxidation und Hydroxylierung, vorwiegend durch CYP3A4, möglicherweise mit einem geringen Anteil von CYP2C8. Unverändertes Nilotinib ist die wichtigste zirkulierende Komponente. Es ist außerdem ein Substrat der Effluxpumpe P-Glykoprotein.
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten Dosis bei gesunden Probanden wurden mehr als 90 % innerhalb von 7 Tagen ausgeschieden, hauptsächlich mit den Fäzes (94 % der Dosis, 69 % als unverändertes Nilotinib). Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bei täglicher Gabe beträgt etwa 17 Stunden. Die Variabilität zwischen den Patienten ist mäßig bis hoch.
• Dosisabhängigkeit: Im Steady State steigt die Exposition oberhalb von 400 mg einmal täglich weniger als proportional zur Dosis. Die tägliche Exposition mit 400 mg zweimal täglich war 35 % höher als mit 800 mg einmal täglich, und die AUC bei 400 mg zweimal täglich war etwa 13,4 % höher als bei 300 mg zweimal täglich.
• Spezielle Patientengruppen: Leichte, mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung erhöhen die Exposition mäßig (siehe Besondere Hinweise). Nilotinib und seine Metaboliten werden nicht renal ausgeschieden, daher ist bei Nierenfunktionsstörung keine verminderte Clearance zu erwarten.

• Neu diagnostizierte CML: Erwachsene und Kinder mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase.
• Resistente oder nicht vertragene CML bei Erwachsenen: Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Daten zur Wirksamkeit bei CML in der Blastenkrise liegen nicht vor.
• Resistente oder nicht vertragene CML bei Kindern: Kinder mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib.

• Überempfindlichkeit gegen Nilotinib oder einen der sonstigen Bestandteile (einschließlich Lactose).

Das Sicherheitsprofil beruht auf gepoolten Daten von 3.422 Patienten aus 13 klinischen Studien (neu diagnostizierte Erwachsene und Kinder sowie Erwachsene und Kinder mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib), entsprechend 9.039 Patientenjahren, sowie auf Meldungen nach der Markteinführung. Es ist über alle Anwendungsgebiete hinweg konsistent. Die häufigsten Reaktionen (Inzidenz von 15 % oder mehr) sind Hautausschlag (26,4 %), Infektion der oberen Atemwege einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis und Rhinitis (24,8 %), Kopfschmerzen (21,9 %), Hyperbilirubinämie (18,6 %), Übelkeit (16,8 %), Pruritus (16,7 %), Thrombozytopenie (16,4 %), Arthralgie (15,8 %) und Müdigkeit (15,4 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Thrombozytopenie, Wachstumsverzögerung (bei Kindern), Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen, Hyperbilirubinämie, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Müdigkeit, Fieber, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Lipase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Follikulitis, Bronchitis, Candidiasis, Pneumonie, Gastroenteritis, Harnwegsinfektion; Leukopenie, Leukozytose, Neutropenie, Thrombozythämie; Hypothyreose; Elektrolytstörungen (einschließlich niedrigem oder hohem Kalium, niedrigem Magnesium, Natrium oder Calcium, hohem Phosphat), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, verminderter Appetit, Gicht, Hyperurikämie, Hypophosphatämie; Depression, Schlaflosigkeit, Angst; Schwindel, Hypästhesie, Parästhesie, Migräne; Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenreizung, Hyperämie, verschwommenes Sehen; Vertigo, Ohrenschmerzen, Tinnitus; Angina pectoris, Arrhythmie (einschließlich atrioventrikulärem Block, Flattern, ventrikulären Extrasystolen, Tachykardie, Vorhofflimmern, Bradykardie), Palpitationen, QT-Verlängerung im EKG, koronare Herzkrankheit; Hypertonie, Hitzewallung, periphere arterielle Verschlusskrankheit; Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen; Pankreatitis, abdominelle Beschwerden und Blähbauch, Flatulenz, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, Stomatitis; abnorme Leberfunktion; Nachtschweiß, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis, trockene Haut, Erythem; muskuloskelettale Brustschmerzen und andere muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Knochenschmerzen; Pollakisurie, Dysurie; erektile Dysfunktion, Menorrhagie; Brustschmerzen, Schmerzen, Brustbeschwerden, Unwohlsein, Asthenie, periphere Ödeme, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung; erniedrigtes Hämoglobin, erhöhte Amylase, AST, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Kreatinphosphokinase im Blut, Kreatinin und Gesamtcholesterin, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Auswahl: Sepsis, Herpesvirus-Infektion, Abszess, Hautpapillom; febrile Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie, Eosinophilie; Überempfindlichkeit; Hyperthyreose; Dehydratation, Dyslipidämie, Hypoglykämie; Amnesie, Verwirrtheitszustand, Desorientierung; zerebrovaskulärer Insult, intrakranielle oder zerebrale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope), Tremor, periphere Neuropathie, Restless-Legs-Syndrom, Gesichtslähmung; Sehstörung, verminderte Sehschärfe, Augenblutung, Diplopie, Photophobie, Photopsie; Hörstörung; Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Perikarditis, Linksschenkelblock; hypertensive Krise, Claudicatio intermittens, Stenose peripherer Arterien, Hypotonie, Thrombose; Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie; gastrointestinale Blutung, Blutung aus einem Magengeschwür und rektale Blutung, Enterokolitis; Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Gelbsucht, Cholestase, Hepatomegalie; Photosensibilität, exfoliativer Hautausschlag, Hautulkus; Arthritis; Nierenversagen, Hämaturie; Gynäkomastie; Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem; erhöhtes Troponin, Laktatdehydrogenase im Blut, Harnstoff im Blut und Parathormon.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Reaktivierung von Hepatitis B, orales Papillom, Paraproteinämie, sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis, Tumorlysesyndrom, Appetitstörung, Dysphorie, Stenose der Arteria basilaris, Hirnödem, Optikusneuritis, Chorioretinopathie, Papillenödem, Zyanose, verminderte Ejektionsfraktion, hämorrhagischer Schock, Perforation eines gastrointestinalen Ulkus, Hämatemesis, Ösophagusulkus, retroperitoneale Blutung, Subileus, Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Verhärtung der Brust, plötzlicher Tod, erniedrigte Blutglucose und Veränderungen des Insulins im Blut.

Nicht bekannt: ventrikuläre Dysfunktion.

Wichtige und schwerwiegende Reaktionen: QT-Verlängerung, plötzlicher Tod (gelegentlich, 0,1–1 %, bei Patienten mit Imatinib-resistenter oder nicht vertragener CML, die eine Herzerkrankung oder bedeutsame kardiale Risikofaktoren hatten; keiner in der Phase-III-Studie mit neu diagnostizierten Patienten), kardiovaskuläre Ereignisse, Myelosuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität, Reaktivierung von Hepatitis B (manchmal mit akutem Leberversagen) und Tumorlysesyndrom. Bei Kindern waren erhöhtes Bilirubin (Grad 3 oder 4 bei 10,3 %) und erhöhte ALT (Grad 3 oder 4 bei 12,1 %) häufiger als bei Erwachsenen. Eine Wachstumsverlangsamung wurde bei 8 von 58 Kindern nach einer medianen Behandlungsdauer von etwa 52–60 Monaten beobachtet, daher wird das Wachstum engmaschig überwacht.

Nilotinib wird hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein; Substanzen, die diese beeinflussen, können daher seine Resorption und Elimination verändern.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Telithromycin): Ketoconazol erhöhte die Nilotinib-Exposition bei gesunden Probanden etwa auf das 3-Fache. Sie sind zu vermeiden. Ist einer erforderlich, ist Nilotinib wenn möglich zu unterbrechen; ist eine Unterbrechung nicht möglich, ist das QT-Intervall engmaschig zu überwachen. Auch mäßige CYP3A4-Inhibitoren können die Exposition erhöhen, und es sollten Alternativen ohne oder mit minimaler CYP3A4-Hemmung erwogen werden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Cmax von Nilotinib um 64 % und die AUC um 80 % und darf nicht mit Nilotinib kombiniert werden. Die anderen Induktoren senken die Exposition wahrscheinlich in klinisch relevantem Ausmaß, daher sind Alternativen mit geringerem Induktionspotenzial zu wählen.
• QT-verlängernde Arzneimittel, einschließlich Antiarrhythmika: Diese sind zu vermeiden, da sie die QT-Wirkung von Nilotinib verstärken (siehe Besondere Hinweise).
• Imatinib: Bei gleichzeitiger Gabe stieg die AUC von Imatinib um 18–39 % und die AUC von Nilotinib um 18–40 %, was wahrscheinlich nicht klinisch bedeutsam ist.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Hydroxycarbamid und Anagrelid: Nilotinib kann mit Erythropoetin oder G-CSF sowie mit Hydroxycarbamid oder Anagrelid gegeben werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.
• Statine: Einige HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert; daher ist Abschnitt 4.5 der Fachinformation zu prüfen, bevor ein Statin begonnen wird.
• Säurereduzierende Arzneimittel (Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker, Antazida): Nilotinib löst sich in Säure besser, daher können diese die Resorption verändern; der Verordner sollte die Hinweise zum zeitlichen Abstand in Abschnitt 4.5 der Fachinformation beachten.
• Nahrung und Getränke: Nahrung erhöht die Nilotinib-Exposition, daher werden die Kapseln niemals mit Nahrung eingenommen (siehe Verabreichung und Dosierung). Grapefruitsaft und andere Nahrungsmittel, die bekanntermaßen CYP3A4 hemmen, sind zu vermeiden, und Johanniskraut darf nicht angewendet werden.

Die Behandlung soll von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung der CML erfahren ist, und fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Kapseln werden zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen und dürfen nicht mit Nahrung eingenommen werden. Sie werden im Ganzen mit Wasser geschluckt. Vor der Einnahme wird 2 Stunden lang und danach mindestens 1 Stunde lang keine Nahrung zu sich genommen. Patienten, die die Kapseln nicht schlucken können, dürfen den Inhalt jeder Kapsel in einem Teelöffel Apfelmus (püriertem Apfel) verteilen und sofort einnehmen; es darf nicht mehr als ein Teelöffel und keine andere Nahrung als Apfelmus verwendet werden.

Empfohlene Dosis bei Erwachsenen

• 300 mg zweimal täglich bei neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase.
• 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer Vorbehandlung.

Empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen

Die Dosierung erfolgt individuell auf Grundlage der Körperoberfläche (KOF): 230 mg/m² zweimal täglich, gerundet auf die nächsten 50 mg, bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg. Zur Erreichung der Dosis können verschiedene Kapselstärken kombiniert werden.

• KOF bis 0,32 m²: 50 mg zweimal täglich.
• KOF 0,33–0,54 m²: 100 mg zweimal täglich.
• KOF 0,55–0,76 m²: 150 mg zweimal täglich.
• KOF 0,77–0,97 m²: 200 mg zweimal täglich.
• KOF 0,98–1,19 m²: 250 mg zweimal täglich.
• KOF 1,20–1,41 m²: 300 mg zweimal täglich.
• KOF 1,42–1,63 m²: 350 mg zweimal täglich.
• KOF 1,64 m² oder mehr: 400 mg zweimal täglich.

Es gibt keine Erfahrung bei Kindern unter 2 Jahren, keine Daten bei neu diagnostizierten Kindern unter 10 Jahren und nur begrenzte Daten bei Kindern unter 6 Jahren mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib.

Beendigung der Behandlung nach anhaltendem tiefem molekularem Ansprechen (Erwachsene)

Ein Absetzen kann bei geeigneten Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase erwogen werden, die Nilotinib 300 mg zweimal täglich als Erstlinientherapie über mindestens 3 Jahre eingenommen haben und deren tiefes molekulares Ansprechen (MR4,5) unmittelbar vor dem Absetzen über mindestens ein Jahr angehalten hat. Die Entscheidung zum Absetzen trifft ein Arzt, der in der Behandlung der CML erfahren ist.

• Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte (e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2) aufweisen, gemessen mit einem validierten quantitativen Test, der mindestens für MR4,5 sensitiv ist.
• Nach dem Absetzen werden die BCR-ABL-Transkriptspiegel und das Blutbild mit Differenzialblutbild im ersten Jahr monatlich, im zweiten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert.
• Der Verlust des großen molekularen Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL von 0,1 % IS oder darunter) löst den Wiederbeginn der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Bekanntwerden des Verlusts aus. Die Fachinformation legt denselben Auslöser für den bestätigten Verlust von MR4 bei Patienten fest, die Nilotinib als Zweitlinientherapie erhalten haben.
• Patienten, die nach drei Monaten erneuter Behandlung kein MMR wiedererlangen, sollen auf Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne getestet werden.

Dosisanpassungen

Myelosuppression wird in der Regel durch vorübergehendes Aussetzen von Nilotinib oder Dosisreduktion behandelt. Erhöhtes Bilirubin und erhöhte Lebertransaminasen bei Kindern werden durch Aussetzen, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt. Schwere Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre Ereignisse werden wie nicht-hämatologische Toxizitäten behandelt. Abschnitt 4.2 der Fachinformation nennt die konkreten Schwellenwerte und Dosisstufen für Veränderungen des Blutbilds, QT-Verlängerung und andere Toxizitäten; sie werden hier nicht wiedergegeben.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Etwa 12 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei neu diagnostizierter CML und etwa 30 % in der Studie bei Imatinib-resistenter oder nicht vertragener CML waren 65 Jahre oder älter. Sicherheit und Wirksamkeit unterschieden sich nicht wesentlich von denen bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Da Nilotinib und seine Metaboliten nicht renal ausgeschieden werden, ist keine verminderte Clearance zu erwarten.
• Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung wird nicht für notwendig erachtet, die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden.
• Herzerkrankungen: Patienten mit unkontrollierter oder bedeutsamer Herzerkrankung (kürzlicher Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch bedeutsame Bradykardie) wurden von den Studien ausgeschlossen. Vorsicht ist geboten.
• Laborüberwachung: Die Blutfette werden vor Beginn, in den Monaten 3 und 6 und während der Langzeitbehandlung mindestens jährlich bestimmt. Die Blutglucose wird vor Beginn kontrolliert und während der Behandlung überwacht.

Versäumte Dosis

Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis wird zur gewohnten Zeit eingenommen.

QT-Verlängerung

Nilotinib verlängert die ventrikuläre Repolarisation, die sich im EKG als verlängertes QT-Intervall zeigt, konzentrationsabhängig bei Erwachsenen und Kindern. Bei 300 mg zweimal täglich bei neu diagnostizierten Patienten betrug die mittlere zeitgemittelte QTcF-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Steady State 6 ms, und kein Patient hatte ein QTcF über 480 ms. Bei 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz betrug sie 5 ms (chronische Phase) und 8 ms (akzelerierte Phase), mit einem QTcF über 500 ms bei weniger als 1 %. In den klinischen Studien wurde keine Torsade de pointes beobachtet. Eine deutliche Verlängerung kann auftreten, wenn Nilotinib unsachgemäß zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren, mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Nahrung eingenommen wird, und ein niedriger Kalium- oder Magnesiumspiegel verstärkt sie. Eine QT-Verlängerung kann tödlich sein. Die Fachinformation verlangt daher Folgendes:

• Ein Ausgangs-EKG vor Behandlungsbeginn und weitere EKG nach klinischer Indikation; eine engmaschige Überwachung des QTc-Intervalls ist ratsam.
• Niedriges Kalium (Hypokaliämie) oder niedriges Magnesium (Hypomagnesiämie) muss korrigiert werden, bevor die erste Dosis gegeben wird, und ist während der Behandlung regelmäßig zu kontrollieren.
• Vorsicht bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, unkontrollierter oder bedeutsamer Herzerkrankung (kürzlicher Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch bedeutsame Bradykardie) oder bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die das QT-Intervall verlängern.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren sind zu vermeiden; lässt sich einer nicht vermeiden, ist Nilotinib wenn möglich zu unterbrechen, andernfalls ist das QT-Intervall engmaschig zu überwachen.
• Nilotinib niemals mit Nahrung einnehmen (siehe Einfluss von Nahrung).

Einfluss von Nahrung

Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit von Nilotinib, was die QT-Verlängerung verstärken kann. Die Kapseln dürfen nicht mit Nahrung eingenommen werden. Sie werden mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen, und nach der Einnahme wird mindestens 1 Stunde lang keine Nahrung zu sich genommen. Grapefruitsaft und andere Nahrungsmittel, die bekanntermaßen CYP3A4 hemmen, sind zu vermeiden. Kann ein Patient keine Kapseln schlucken, kann der Inhalt in einem Teelöffel Apfelmus verteilt und sofort eingenommen werden.

Myelosuppression

Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie vom Grad 3 und 4 treten auf, häufiger bei Imatinib-resistenter oder nicht vertragener CML und besonders bei Erkrankung in der akzelerierten Phase. Das Blutbild wird in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen und danach monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert. Die Myelosuppression ist in der Regel reversibel.

Plötzlicher Tod und kardiovaskuläre Ereignisse

Ein plötzlicher Tod wurde gelegentlich (0,1–1 %) bei Patienten mit Imatinib-resistenter oder nicht vertragener CML berichtet, die eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder bedeutsame kardiale Risikofaktoren hatten; die meisten hatten außerdem andere Erkrankungen oder nahmen andere Arzneimittel ein, und eine abnorme Repolarisation kann dazu beigetragen haben. In der Phase-III-Studie bei neu diagnostizierten Patienten (mediane Behandlungsdauer 60,5 Monate) waren kardiovaskuläre Ereignisse vom Grad 3–4 periphere arterielle Verschlusskrankheit (1,4 % bei 300 mg und 1,1 % bei 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzerkrankung (2,2 % und 6,1 %) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1,1 % und 2,2 %). Patienten sollen bei akuten Anzeichen eines kardiovaskulären Ereignisses sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. Der kardiovaskuläre Status sollte beurteilt und kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten während der Behandlung überwacht und aktiv behandelt werden.

Flüssigkeitsretention und Ödeme

Schwere Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Lungenödem, Perikarderguss) wurde bei neu diagnostizierten Patienten gelegentlich (0,1–1 %) beobachtet. Eine unerwartete, rasche Gewichtszunahme sollte abgeklärt werden, und tritt eine schwere Flüssigkeitsretention auf, wird die Ursache untersucht und der Patient entsprechend behandelt.

Reaktivierung von Hepatitis B

Hepatitis B kann sich bei chronischen Trägern nach Anwendung von BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren reaktivieren, manchmal mit akutem Leberversagen, fulminanter Hepatitis mit Lebertransplantation oder Tod. Die Patienten werden vor Behandlungsbeginn auf eine HBV-Infektion getestet. Bei Patienten mit positiver Serologie, einschließlich aktiver Erkrankung, oder bei Patienten, die während der Behandlung positiv getestet werden, sollten Experten für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B hinzugezogen werden. Träger, die Nilotinib benötigen, werden während der gesamten Behandlung und für mehrere Monate nach deren Ende engmaschig auf Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion überwacht.

Pankreatitis und Serumlipase

Die Serumlipase kann ansteigen. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Geht ein Lipaseanstieg mit Bauchbeschwerden einher, wird Nilotinib unterbrochen und eine Pankreatitis ausgeschlossen.

Blutfette und Blutglucose

In der Phase-III-Studie traten Anstiege des Gesamtcholesterins vom Grad 3–4 bei 1,1 % der Patienten unter 400 mg zweimal täglich und bei keinem unter 300 mg zweimal täglich auf; Anstiege der Blutglucose vom Grad 3–4 traten bei 6,9 % (400 mg) und 7,2 % (300 mg) auf. Lipide und Glucose werden vor der Behandlung bestimmt und wie unter Verabreichung und Dosierung beschrieben überwacht. Wird ein lipidsenkendes Arzneimittel benötigt, sind zuerst die Hinweise zu Wechselwirkungen zu prüfen, da einige Statine ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden.

Tumorlysesyndrom

Da ein Tumorlysesyndrom auftreten kann, werden eine klinisch bedeutsame Dehydratation korrigiert und hohe Harnsäurespiegel behandelt, bevor Nilotinib begonnen wird.

Leberfunktionsstörung

Eine Einzeldosis von 200 mg führte bei leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zu AUC-Anstiegen von 35 %, 35 % und 19 %, und die vorhergesagte Cmax im Steady State stieg um 29 %, 18 % und 22 %. Die Studien schlossen Patienten mit ALT oder AST über dem 2,5-Fachen der oberen Normgrenze (dem 5-Fachen bei krankheitsbedingter Erhöhung) oder mit Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Grenze aus. Da der Metabolismus hauptsächlich hepatisch erfolgt, kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine höhere Exposition vorliegen, und sie sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit kann nach totaler Gastrektomie geringer sein, daher sollten häufigere Kontrolluntersuchungen erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Leichte bis mäßige vorübergehende Anstiege der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins wurden bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, was auf ein höheres Risiko einer Lebertoxizität hinweist. Die Leberfunktion (Bilirubin und Transaminasen) wird monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht, und erhöhte Werte werden durch Aussetzen von Nilotinib, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt. Eine Wachstumsverzögerung wurde dokumentiert, daher wird das Wachstum engmaschig überwacht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu zwei Wochen nach deren Ende eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Daten liegen nicht oder nur begrenzt vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Nilotinib soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert dies, und sie muss über das Risiko für den Fötus informiert werden. Eine Frau, die eine Schwangerschaft in Erwägung zieht, kann die Behandlung möglicherweise absetzen, wenn sie die oben beschriebenen Kriterien für das Absetzen erfüllt; wird eine Schwangerschaft während einer behandlungsfreien Phase geplant, muss sie darüber informiert werden, dass Nilotinib während der Schwangerschaft möglicherweise erneut begonnen werden muss.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die Muttermilch übergeht; Tierdaten zeigen, dass dies der Fall ist. Frauen sollen während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Tierstudien zeigten keine Wirkung auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten.

Lactose

Die Kapseln enthalten Lactose (39,03 mg, 117,08 mg und 156,11 mg pro 50-mg-, 150-mg- bzw. 200-mg-Kapsel). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Nilotinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder anderen Wirkungen, die das Führen eines Fahrzeugs beeinträchtigen könnten, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Wirkungen anhalten.

Nicht über 30 °C lagern. Die Kapseln in der Original-Blisterpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx), als Arzneimittel, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt, auf Verschreibung eines Arztes, der in der Diagnose und Behandlung der CML erfahren ist. Nilotinib wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.