Nilotinib

Nilotinib is een krachtige remmer van de ABL-tyrosinekinaseactiviteit van het BCR-ABL-oncoproteïne, het abnormale eiwit dat door het Philadelphia-chromosoom wordt geproduceerd en chronische myeloïde leukemie (CML) veroorzaakt. Het behoudt ook zijn activiteit tegen de meeste imatinib-resistente mutante vormen van BCR-ABL.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: nilotinib remt de ABL-kinaseactiviteit van BCR-ABL, in cellijnen en in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen.
• Binding: het bindt met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats van het kinase. Het is een krachtige remmer van wildtype BCR-ABL en blijft actief tegen 32 van de 33 imatinib-resistente mutante vormen.
• Cellulair effect: het blokkeert selectief de proliferatie en induceert apoptose in Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen van CML-patiënten. In muismodellen van CML verminderde oraal nilotinib de tumorlast en verlengde het de overleving.
• Andere kinasen: het heeft weinig of geen effect op de meeste andere geteste proteïnekinasen, waaronder Src. Het remt wel de PDGF-, KIT- en efrinereceptorkinasen bij concentraties die bij de aanbevolen doses worden bereikt (fosforylering IC50: BCR-ABL 20 nM, PDGFR 69 nM, KIT 210 nM).
• Metabolieten: geen van de metabolieten draagt significant bij aan de farmacologische activiteit.
• Cardiale elektrofysiologie: nilotinib verlengt de ventriculaire repolarisatie (het QT-interval) op een concentratieafhankelijke manier; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekconcentraties worden ongeveer 3 uur na een orale dosis bereikt. De absorptie bedraagt ongeveer 30%; de absolute biologische beschikbaarheid is niet bepaald. De relatieve biologische beschikbaarheid van de capsule is ongeveer 50% van die van een zure drinkoplossing (pH 1,2–1,3). Met voedsel stijgt de Cmax met 112% en de AUC met 82% vergeleken met nuchter innemen; bij inname 30 minuten of 2 uur na voedsel stijgt de biologische beschikbaarheid met 29% of 15%. Na totale of partiële gastrectomie kan de relatieve biologische beschikbaarheid met ongeveer 48% of 22% dalen.
• Distributie: bloed-plasmaverhouding 0,71; ongeveer 98% is gebonden aan plasma-eiwitten (in vitro).
• Metabolisme: voornamelijk oxidatie en hydroxylering, hoofdzakelijk door CYP3A4, met mogelijk een kleine rol voor CYP2C8. Onveranderd nilotinib is de belangrijkste circulerende component. Het is ook een substraat van de effluxpomp P-glycoproteïne.
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte dosis bij gezonde proefpersonen werd meer dan 90% binnen 7 dagen uitgescheiden, voornamelijk in de feces (94% van de dosis, 69% als onveranderd nilotinib). De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd bij dagelijkse dosering is ongeveer 17 uur. De variabiliteit tussen patiënten is matig tot groot.
• Dosisafhankelijkheid: bij steady state stijgt de blootstelling boven 400 mg eenmaal daags minder dan evenredig met de dosis. De dagelijkse blootstelling met 400 mg tweemaal daags was 35% hoger dan met 800 mg eenmaal daags, en de AUC bij 400 mg tweemaal daags was ongeveer 13,4% hoger dan bij 300 mg tweemaal daags.
• Speciale populaties: lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis verhogen de blootstelling matig (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Nilotinib en zijn metabolieten worden niet via de nieren uitgescheiden, dus een verminderde klaring bij nierfunctiestoornis wordt niet verwacht.

• Nieuw gediagnosticeerde CML: volwassenen en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase.
• Resistente of niet-verdragen CML bij volwassenen: volwassenen met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische of versnelde fase met resistentie of intolerantie voor eerdere behandeling, waaronder imatinib. Er zijn geen werkzaamheidsgegevens beschikbaar voor CML in blastaire crisis.
• Resistente of niet-verdragen CML bij kinderen: kinderen met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase met resistentie of intolerantie voor eerdere behandeling, waaronder imatinib.

• Overgevoeligheid voor nilotinib of voor een van de hulpstoffen (waaronder lactose).

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van 3.422 patiënten uit 13 klinische studies (nieuw gediagnosticeerde volwassenen en kinderen, en volwassenen en kinderen met resistentie of intolerantie voor imatinib), goed voor 9.039 patiëntjaren, plus meldingen na het in de handel brengen. Het is consistent over de indicaties heen. De meest voorkomende reacties (incidentie van 15% of meer) zijn huiduitslag (26,4%), infectie van de bovenste luchtwegen waaronder faryngitis, nasofaryngitis en rinitis (24,8%), hoofdpijn (21,9%), hyperbilirubinemie (18,6%), misselijkheid (16,8%), pruritus (16,7%), trombocytopenie (16,4%), artralgie (15,8%) en vermoeidheid (15,4%).

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, trombocytopenie, groeivertraging (bij kinderen), hoofdpijn, hoesten, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, constipatie, diarree, braken, hyperbilirubinemie, huiduitslag, pruritus, alopecia, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteiten, vermoeidheid, pyrexie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd lipase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): folliculitis, bronchitis, candidiasis, pneumonie, gastro-enteritis, urineweginfectie; leukopenie, leukocytose, neutropenie, trombocytemie; hypothyreoïdie; elektrolytenstoornis (waaronder laag of hoog kalium, laag magnesium, natrium of calcium, hoog fosfaat), diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, jicht, hyperurikemie, hypofosfatemie; depressie, slapeloosheid, angst; duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, migraine; conjunctivitis, droog oog, oogirritatie, hyperemie, wazig zien; vertigo, oorpijn, tinnitus; angina pectoris, aritmie (waaronder atrioventriculair blok, fladderen, ventriculaire extrasystolen, tachycardie, atriumfibrilleren, bradycardie), palpitaties, QT-verlenging op het ECG, coronaire hartziekte; hypertensie, blozen, perifeer arterieel occlusief vaatlijden; dyspneu, inspanningsdyspneu, epistaxis, orofaryngeale pijn; pancreatitis, abdominaal ongemak en opgezette buik, flatulentie, buikpijn, dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, hemorroïden, stomatitis; abnormale leverfunctie; nachtzweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, contusie, acne, dermatitis, droge huid, erytheem; musculoskeletale pijn op de borst en andere musculoskeletale pijn, nekpijn, spierzwakte, spierspasmen, botpijn; pollakisurie, dysurie; erectiele disfunctie, menorragie; pijn op de borst, pijn, ongemak op de borst, malaise, asthenie, perifeer oedeem, rillingen, griepachtige ziekte; verlaagd hemoglobine, verhoogd amylase, ASAT, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase, creatinefosfokinase in het bloed, creatinine en totaal cholesterol, gewichtsafname, gewichtstoename.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100), selectie: sepsis, herpesvirusinfectie, abces, huidpapilloom; febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, eosinofilie; overgevoeligheid; hyperthyreoïdie; dehydratie, dyslipidemie, hypoglykemie; geheugenverlies, verwardheid, desoriëntatie; cerebrovasculair accident, intracraniële of cerebrale bloeding, ischemische beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, herseninfarct, bewustzijnsverlies (waaronder syncope), tremor, perifere neuropathie, restless-legssyndroom, aangezichtsverlamming; visusstoornis, verminderde gezichtsscherpte, oogbloeding, diplopie, fotofobie, fotopsie; gehoorstoornis; myocardinfarct, hartfalen, pericardiale effusie, pericarditis, linkerbundeltakblok; hypertensieve crisis, claudicatio intermittens, perifere arteriestenose, hypotensie, trombose; longoedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pulmonale hypertensie; gastro-intestinale bloeding, maagzweerbloeding en rectale bloeding, enterocolitis; hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, cholestase, hepatomegalie; fotosensitiviteit, exfoliatieve uitslag, huidzweer; artritis; nierfalen, hematurie; gynaecomastie; gezichtsoedeem, gelokaliseerd oedeem; verhoogd troponine, lactaatdehydrogenase in het bloed, ureum in het bloed en bijschildklierhormoon.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): hepatitis B-reactivering, orale papilloom, paraproteïnemie, secundaire hyperparathyreoïdie, thyreoïditis, tumorlysissyndroom, eetlustverstoring, dysforie, stenose van de arteria basilaris, hersenoedeem, neuritis optica, chorioretinopathie, papiloedeem, cyanose, verminderde ejectiefractie, hemorragische shock, perforatie van een gastro-intestinale zweer, hematemesis, oesofageale zweer, retroperitoneale bloeding, subileus, erythema multiforme, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, borstinduratie, plotselinge dood, verlaagde bloedglucose en veranderingen in bloedinsuline.

Niet bekend: ventriculaire disfunctie.

Belangrijke en ernstige reacties: QT-verlenging, plotselinge dood (soms, 0,1–1%, bij patiënten met imatinib-resistente of niet-verdragen CML die een hartziekte of belangrijke cardiale risicofactoren hadden; geen in de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten), cardiovasculaire voorvallen, beenmergsuppressie, pancreatitis, hepatotoxiciteit, hepatitis B-reactivering (soms met acuut leverfalen) en tumorlysissyndroom. Bij kinderen kwamen verhoogd bilirubine (graad 3 of 4 bij 10,3%) en verhoogd ALAT (graad 3 of 4 bij 12,1%) vaker voor dan bij volwassenen. Groeivertraging werd gezien bij 8 van de 58 kinderen na een mediane behandelduur van ongeveer 52–60 maanden, dus de groei wordt nauwlettend gevolgd.

Nilotinib wordt hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4 gemetaboliseerd en is een substraat van P-glycoproteïne, dus stoffen die hierop van invloed zijn, kunnen de absorptie en eliminatie ervan veranderen.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromycine, telitromycine): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan nilotinib ongeveer 3 keer bij gezonde proefpersonen. Vermijd ze. Als er een nodig is, onderbreek nilotinib indien mogelijk; als onderbreking niet mogelijk is, controleer het QT-interval nauwlettend. Matige CYP3A4-remmers kunnen de blootstelling ook verhogen, en alternatieven zonder of met minimale CYP3A4-remming moeten worden overwogen.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de Cmax van nilotinib met 64% en de AUC met 80% en mag niet met nilotinib worden gecombineerd. De andere inductoren verlagen de blootstelling waarschijnlijk in klinisch relevante mate, dus alternatieven met minder inductiepotentieel moeten worden gekozen.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, waaronder antiaritmica: deze moeten worden vermeden, omdat ze het QT-effect van nilotinib versterken (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Imatinib: bij gelijktijdige toediening steeg de AUC van imatinib met 18–39% en de AUC van nilotinib met 18–40%, wat waarschijnlijk niet klinisch belangrijk is.
• Hematopoëtische groeifactoren, hydroxycarbamide en anagrelide: nilotinib kan worden gegeven met erytropoëtine of G-CSF, en met hydroxycarbamide of anagrelide, indien klinisch geïndiceerd.
• Statines: sommige HMG-CoA-reductaseremmers worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd, dus rubriek 4.5 van de SmPC moet worden geraadpleegd voordat er een wordt gestart.
• Zuurverlagende geneesmiddelen (protonpompremmers, H2-blokkers, antacida): nilotinib lost beter op in zuur, dus deze kunnen de absorptie veranderen; de voorschrijver moet het advies over het tijdstip van inname in rubriek 4.5 van de SmPC volgen.
• Voedsel en drank: voedsel verhoogt de blootstelling aan nilotinib, dus de capsules worden nooit met voedsel ingenomen (zie Toediening en dosering). Grapefruitsap en andere voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen, moeten worden vermeden, en sint-janskruid mag niet worden gebruikt.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van CML, en worden voortgezet zolang klinisch voordeel wordt gezien of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt. De capsules worden tweemaal daags ingenomen, ongeveer 12 uur na elkaar, en mogen niet met voedsel worden ingenomen. Ze worden heel doorgeslikt met water. Gedurende 2 uur voor de dosis en gedurende ten minste 1 uur erna wordt geen voedsel gegeten. Patiënten die de capsules niet kunnen doorslikken, mogen de inhoud van elke capsule verspreiden in één theelepel appelmoes (gepureerde appel) en onmiddellijk innemen; er mag niet meer dan één theelepel en geen ander voedsel dan appelmoes worden gebruikt.

Aanbevolen dosis bij volwassenen

• 300 mg tweemaal daags bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase.
• 400 mg tweemaal daags bij patiënten met CML in de chronische of versnelde fase met resistentie of intolerantie voor eerdere behandeling.

Aanbevolen dosis bij kinderen en adolescenten

De dosering is individueel en gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA): 230 mg/m² tweemaal daags, afgerond op de dichtstbijzijnde 50 mg, tot een maximale enkelvoudige dosis van 400 mg. Verschillende capsulesterktes kunnen worden gecombineerd om de dosis te bereiken.

• BSA tot 0,32 m²: 50 mg tweemaal daags.
• BSA 0,33–0,54 m²: 100 mg tweemaal daags.
• BSA 0,55–0,76 m²: 150 mg tweemaal daags.
• BSA 0,77–0,97 m²: 200 mg tweemaal daags.
• BSA 0,98–1,19 m²: 250 mg tweemaal daags.
• BSA 1,20–1,41 m²: 300 mg tweemaal daags.
• BSA 1,42–1,63 m²: 350 mg tweemaal daags.
• BSA van 1,64 m² of meer: 400 mg tweemaal daags.

Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar, geen gegevens bij nieuw gediagnosticeerde kinderen jonger dan 10 jaar en beperkte gegevens bij kinderen jonger dan 6 jaar met resistentie of intolerantie voor imatinib.

Stoppen van de behandeling na een aanhoudende diepe moleculaire respons (volwassenen)

Stoppen kan worden overwogen bij geschikte volwassenen met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase die nilotinib 300 mg tweemaal daags als eerstelijnsbehandeling hebben gebruikt gedurende ten minste 3 jaar en bij wie de diepe moleculaire respons (MR4,5) ten minste één jaar direct voor het stoppen aanhield. De beslissing om te stoppen wordt genomen door een arts met ervaring in de behandeling van CML.

• Patiënten moeten typische BCR-ABL-transcripten (e13a2/b2a2 of e14a2/b3a2) hebben, gemeten met een gevalideerde kwantitatieve test met een gevoeligheid van ten minste MR4,5.
• Na het stoppen worden de BCR-ABL-transcriptspiegels en het volledige bloedbeeld met differentiatie het eerste jaar maandelijks gecontroleerd, in het tweede jaar om de 6 weken en daarna om de 12 weken.
• Verlies van de majeure moleculaire respons (MMR, BCR-ABL/ABL van 0,1% IS of lager) leidt tot herstart van de behandeling binnen 4 weken nadat het verlies bekend is geworden. De SmPC stelt dezelfde drempel voor bevestigd verlies van MR4 bij patiënten die nilotinib als tweedelijnsbehandeling kregen.
• Patiënten die na drie maanden hernieuwde behandeling de MMR niet terugkrijgen, moeten worden getest op mutaties in het BCR-ABL-kinasedomein.

Dosisaanpassingen

Beenmergsuppressie wordt meestal behandeld door nilotinib tijdelijk te onderbreken of de dosis te verlagen. Verhoogd bilirubine en verhoogde levertransaminasen bij kinderen worden behandeld door onderbreking, dosisverlaging of stopzetting. Ernstige vochtretentie en cardiovasculaire voorvallen worden behandeld als niet-hematologische toxiciteiten. Rubriek 4.2 van de SmPC geeft de specifieke drempelwaarden en dosisstappen voor veranderingen in het bloedbeeld, QT-verlenging en andere toxiciteiten; ze worden hier niet weergegeven.

Speciale populaties

• Ouderen: ongeveer 12% van de patiënten in de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML en ongeveer 30% in de studie bij imatinib-resistente of niet-verdragen CML was 65 jaar of ouder. Veiligheid en werkzaamheid verschilden niet duidelijk van die bij volwassenen van 18 tot 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: er zijn geen klinische studies uitgevoerd. Omdat nilotinib en zijn metabolieten niet via de nieren worden uitgescheiden, wordt geen verminderde klaring verwacht.
• Leverfunctiestoornis: aanpassing van de dosis wordt niet nodig geacht, maar patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld.
• Hartaandoeningen: patiënten met een ongecontroleerde of significante hartaandoening (recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, klinisch significante bradycardie) werden uitgesloten van de studies. Wees voorzichtig.
• Laboratoriumcontrole: bloedvetten worden gemeten voor de start, in maand 3 en 6, en ten minste jaarlijks tijdens langdurige behandeling. De bloedglucose wordt voor de start gecontroleerd en tijdens de behandeling gevolgd.

Gemiste dosis

Er mag geen extra dosis worden ingenomen. De volgende dosis wordt op het gebruikelijke tijdstip ingenomen.

QT-verlenging

Nilotinib verlengt de ventriculaire repolarisatie, zichtbaar als een langer QT-interval op het ECG, op een concentratieafhankelijke manier bij volwassenen en kinderen. Bij 300 mg tweemaal daags bij nieuw gediagnosticeerde patiënten was de gemiddelde in de tijd gemiddelde QTcF-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij steady state 6 ms, en geen enkele patiënt had een QTcF boven 480 ms. Bij 400 mg tweemaal daags bij resistente of intolerante patiënten was dit 5 ms (chronische fase) en 8 ms (versnelde fase), met een QTcF boven 500 ms bij minder dan 1%. In de klinische studies werd geen torsade de pointes gezien. Aanzienlijke verlenging kan optreden wanneer nilotinib ten onrechte wordt ingenomen met sterke CYP3A4-remmers, met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of met voedsel, en laag kalium of magnesium maakt het erger. QT-verlenging kan fataal zijn. De SmPC vereist daarom het volgende:

• Een ECG vooraf voordat de behandeling start en verdere ECG’s naar klinische indicatie; nauwlettende controle van het QTc-interval is raadzaam.
• Laag kalium (hypokaliëmie) of laag magnesium (hypomagnesiëmie) moet worden gecorrigeerd vóór de eerste dosis en tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd.
• Voorzichtigheid bij patiënten met aangeboren lang-QT-syndroom, ongecontroleerde of significante hartaandoening (recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, klinisch significante bradycardie), of bij patiënten die antiaritmica of andere stoffen gebruiken die het QT-interval verlengen.
• Vermijd sterke CYP3A4-remmers; als een remmer niet kan worden vermeden, onderbreek nilotinib indien mogelijk, en controleer anders het QT-interval nauwlettend.
• Neem nilotinib nooit met voedsel (zie Voedseleffect).

Voedseleffect

Voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van nilotinib, wat kan bijdragen aan QT-verlenging. De capsules mogen niet met voedsel worden ingenomen. Ze worden ten minste 2 uur na een maaltijd ingenomen en gedurende ten minste 1 uur na de dosis wordt geen voedsel gegeten. Grapefruitsap en andere voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen, moeten worden vermeden. Als een patiënt geen capsules kan doorslikken, kan de inhoud in één theelepel appelmoes worden verspreid en onmiddellijk worden ingenomen.

Beenmergsuppressie

Trombocytopenie, neutropenie en anemie van graad 3 en 4 komen voor, vaker bij imatinib-resistente of niet-verdragen CML en vooral bij ziekte in de versnelde fase. Een volledig bloedbeeld wordt gedurende de eerste 2 maanden om de twee weken gemaakt en daarna maandelijks, of naar klinische indicatie. Beenmergsuppressie is over het algemeen reversibel.

Plotselinge dood en cardiovasculaire voorvallen

Plotselinge dood werd soms gemeld (0,1–1%) bij patiënten met imatinib-resistente of niet-verdragen CML die een voorgeschiedenis van hartziekte of belangrijke cardiale risicofactoren hadden; de meesten hadden ook andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen, en abnormale repolarisatie kan hebben bijgedragen. In de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten (mediane behandelduur 60,5 maanden) waren cardiovasculaire voorvallen van graad 3–4 perifeer arterieel occlusief vaatlijden (1,4% bij 300 mg en 1,1% bij 400 mg tweemaal daags), ischemische hartziekte (2,2% en 6,1%) en ischemische cerebrovasculaire voorvallen (1,1% en 2,2%). Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken bij acute verschijnselen van een cardiovasculair voorval. De cardiovasculaire status moet worden beoordeeld en cardiovasculaire risicofactoren moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd en actief worden behandeld.

Vochtretentie en oedeem

Ernstige vochtretentie (pleurale effusie, longoedeem, pericardiale effusie) werd soms gezien (0,1–1%) bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Onverwachte, snelle gewichtstoename moet worden onderzocht, en als ernstige vochtretentie optreedt, wordt de oorzaak beoordeeld en de patiënt dienovereenkomstig behandeld.

Hepatitis B-reactivering

Hepatitis B kan bij chronische dragers reactiveren na gebruik van BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers, soms met acuut leverfalen, fulminante hepatitis die leidt tot levertransplantatie, of overlijden. Patiënten worden vóór de behandeling getest op HBV-infectie. Experts op het gebied van leverziekten en de behandeling van hepatitis B moeten worden geraadpleegd voor patiënten met positieve serologie, waaronder actieve ziekte, of die tijdens de behandeling positief testen. Dragers die nilotinib nodig hebben, worden gedurende de hele behandeling en gedurende enkele maanden na afloop nauwlettend gecontroleerd op tekenen van actieve HBV-infectie.

Pancreatitis en serumlipase

Serumlipase kan stijgen. Wees voorzichtig bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis. Als een stijging van lipase gepaard gaat met abdominale symptomen, wordt nilotinib onderbroken en wordt pancreatitis uitgesloten.

Bloedvetten en bloedglucose

In de fase III-studie traden stijgingen van het totaal cholesterol van graad 3–4 op bij 1,1% van de patiënten op 400 mg tweemaal daags en bij geen enkele op 300 mg tweemaal daags; stijgingen van de bloedglucose van graad 3–4 traden op bij 6,9% (400 mg) en 7,2% (300 mg). Lipiden en glucose worden vóór de behandeling beoordeeld en gecontroleerd zoals beschreven onder Toediening en dosering. Als een lipidenverlagend geneesmiddel nodig is, controleer dan eerst het interactieadvies, omdat sommige statines ook door CYP3A4 worden gemetaboliseerd.

Tumorlysissyndroom

Omdat tumorlysissyndroom kan optreden, wordt klinisch significante uitdroging gecorrigeerd en worden hoge urinezuurspiegels behandeld voordat nilotinib wordt gestart.

Leverfunctiestoornis

Een enkele dosis van 200 mg gaf AUC-stijgingen van 35%, 35% en 19% bij lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis, en de voorspelde Cmax bij steady state steeg met 29%, 18% en 22%. In de studies werden patiënten met ALAT of ASAT boven 2,5 keer de bovengrens van normaal (5 keer indien gerelateerd aan de ziekte) of met totaal bilirubine boven 1,5 keer de bovengrens uitgesloten. Omdat het metabolisme hoofdzakelijk in de lever plaatsvindt, kunnen patiënten met leverfunctiestoornis een hogere blootstelling hebben en moeten zij met voorzichtigheid worden behandeld.

Totale gastrectomie

De biologische beschikbaarheid kan lager zijn na totale gastrectomie, dus een frequentere follow-up moet worden overwogen.

Kinderen en adolescenten

Lichte tot matige voorbijgaande stijgingen van aminotransferasen en totaal bilirubine werden vaker gezien bij kinderen dan bij volwassenen, wat wijst op een hoger risico op levertoxiciteit. De leverfunctie (bilirubine en transaminasen) wordt maandelijks of naar klinische indicatie gecontroleerd, en verhoogde waarden worden behandeld door nilotinib te onderbreken, de dosis te verlagen of te stoppen. Groeivertraging is gedocumenteerd, dus de groei wordt nauwlettend gevolgd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot twee weken na afloop daarvan zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: gegevens ontbreken of zijn beperkt, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Nilotinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de toestand van de vrouw dit vereist, en zij moet worden geïnformeerd over het risico voor de foetus. Een vrouw die een zwangerschap overweegt, kan de behandeling mogelijk stoppen als zij voldoet aan de hierboven beschreven criteria voor stoppen; als een zwangerschap wordt gepland tijdens een behandelvrije fase, moet zij worden geïnformeerd dat nilotinib tijdens de zwangerschap mogelijk opnieuw moet worden gestart.
• Borstvoeding: het is niet bekend of nilotinib in de moedermelk terechtkomt; dierlijke gegevens tonen aan dat dit wel gebeurt. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: dierstudies lieten geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten zien.

Lactose

De capsules bevatten lactose (39,03 mg, 117,08 mg en 156,11 mg per capsule van 50 mg, 150 mg en 200 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Effect op de rijvaardigheid

Nilotinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met duizeligheid, vermoeidheid, visusstoornis of andere effecten die het rijden kunnen beïnvloeden, moeten niet rijden of machines bedienen zolang de effecten aanhouden.

Niet bewaren boven 30 °C. Bewaar de capsules in de originele blisterverpakking ter bescherming tegen vocht, buiten het zicht en bereik van kinderen.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), als geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt, op voorschrift van een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van CML. Nilotinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.