Netupitant/Palonossetrom

Akynzeo associa dois antieméticos que atuam em vias diferentes do vómito induzido pela quimioterapia. A quimioterapia liberta serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e a serotonina ativa depois os recetores 5-HT3 nas aferências vagais para desencadear o reflexo do vómito. O vómito retardado tem sido associado à substância P, que atua nos recetores da neurocinina 1 (NK1), amplamente distribuídos nos sistemas nervosos central e periférico. O palonossetrom bloqueia a primeira via e o netupitant a segunda.

Mecanismo de ação

• Netupitant: antagonista seletivo dos recetores da substância P/neurocinina 1 (NK1) humana. Estudos in vitro e in vivo mostram que inibe as respostas mediadas pela substância P. Atravessa a barreira hematoencefálica: após uma dose de 300 mg, a ocupação dos recetores NK1 no estriado foi de 92,5% às 6 horas e ainda de 76,0% às 96 horas.
• Palonossetrom: antagonista dos recetores 5-HT3 com uma forte afinidade de ligação a este recetor e pouca ou nenhuma afinidade para outros recetores.
• Fosnetupitant (formas para perfusão): as formas para perfusão contêm fosnetupitant em vez de netupitant; a quantidade num frasco para injetáveis (235 mg) corresponde a 197,5 mg de netupitant.
• Efeito clínico: em dois estudos principais, o Akynzeo oral administrado com dexametasona preveniu as náuseas e vómitos agudos e retardados após quimioterapia altamente e moderadamente emetogénica.
• Segurança cardíaca: num estudo de ECG com doses supraterapêuticas (netupitant 600 mg com palonossetrom 1,5 mg), o maior aumento do QTc corrigido para o placebo e para o valor basal foi de 7,0 ms (limite superior unilateral do intervalo de confiança a 95% de 8,8 ms), sem efeito clinicamente importante nos parâmetros do ECG.

Farmacocinética

Os valores abaixo são os indicados no RCM das cápsulas; o RCM das formas para perfusão abrange a via intravenosa.

• Absorção: o netupitant oral surge no plasma entre 15 minutos e 3 horas após uma dose e atinge o pico às 5 horas aproximadamente; a sua biodisponibilidade absoluta não foi medida no ser humano, mas estima-se que ultrapasse 60%. A exposição aumenta mais do que proporcionalmente à dose entre 10 e 300 mg, é maior nas mulheres do que nos homens (Cmax 1,31 vezes, AUC 1,02 vezes) e aumenta ligeiramente após uma refeição rica em gordura (AUC 1,1 vezes, Cmax 1,2 vezes). O palonossetrom oral é bem absorvido (biodisponibilidade absoluta de 97%) e atinge o pico às 5 horas aproximadamente; uma refeição rica em gordura não altera a sua exposição.
• Distribuição: o netupitant tem um grande volume de distribuição central (486 l) e liga-se às proteínas plasmáticas em mais de 99% (os seus metabolitos M1 e M3 também, M2 em mais de 97%). O palonossetrom tem um volume de distribuição de cerca de 8,3 l/kg e liga-se às proteínas em cerca de 62%.
• Metabolismo: o netupitant é metabolizado principalmente pela CYP3A4, com contribuições menores da CYP2D6 e da CYP2C9, em três metabolitos farmacologicamente ativos (desmetil M1, N-óxido M2 e OH-metil M3). Cerca de metade do palonossetrom é metabolizada, principalmente pela CYP2D6 com papéis menores da CYP3A4 e da CYP1A2, em dois metabolitos (N-óxido e 6-S-hidroxi) com menos de 1% da sua atividade; a exposição não difere significativamente entre os metabolizadores lentos e extensivos da CYP2D6.
• Eliminação: o netupitant é eliminado de forma multiexponencial com uma meia-vida aparente média de 88 horas em doentes com cancro; menos de 1% de uma dose é excretada inalterada na urina e cerca de 71% de uma dose radiomarcada foi recuperada nas fezes. O palonossetrom tem uma meia-vida terminal de cerca de 37 horas em voluntários saudáveis e de 48 horas em doentes com cancro; cerca de 40% de uma dose é excretada inalterada na urina, e 85–93% da radioatividade surge na urina.
• Populações especiais: a exposição ao netupitant (AUC0–∞) foi 19% superior no compromisso hepático ligeiro e 143% superior no moderado em comparação com indivíduos saudáveis, mas não é necessário ajuste da dose; a depuração do palonossetrom não é afetada de forma significativa. A excreção renal do netupitant é negligenciável, e a exposição ao palonossetrom após administração intravenosa aumenta cerca de 28% no compromisso renal grave. Nenhuma das substâncias foi avaliada na doença renal terminal.

Os RCM das cápsulas e do pó para perfusão indicam as mesmas indicações. Akynzeo está indicado em adultos para:

• Quimioterapia altamente emetogénica: prevenção das náuseas e vómitos agudos e retardados associados a quimioterapia oncológica altamente emetogénica à base de cisplatina.
• Quimioterapia moderadamente emetogénica: prevenção das náuseas e vómitos agudos e retardados associados a quimioterapia oncológica moderadamente emetogénica.

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez.

As reações frequentes são cefaleias (3,6%), obstipação (3,0%) e fadiga (1,2%); todas as outras reações da tabela do RCM são pouco frequentes ou raras.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleias, obstipação, fadiga.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia, leucocitose, diminuição do apetite, insónia, tonturas, vertigens, bloqueio aurículo-ventricular de primeiro grau, cardiomiopatia, distúrbios da condução, taquicardia, hipertensão, soluços, distensão abdominal, dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência, náuseas, alopecia, urticária, astenia, aumento das transaminases hepáticas, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da creatinina no sangue, prolongamento do QT no eletrocardiograma.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): cistite, leucopenia, linfocitose, hipocaliemia, psicose aguda, alteração do humor, distúrbios do sono, hipoestesia, sonolência, conjuntivite, visão turva, acufeno, arritmia, bloqueio aurículo-ventricular de segundo grau, bloqueio de ramo esquerdo e direito, incompetência da válvula mitral, isquemia do miocárdio, extrassístoles ventriculares, afrontamentos, hipotensão, boca seca, disfagia, eructação, hemorroidas, língua saburrosa, vómitos, eritema, prurido, erupção cutânea, dores de costas, dor numa extremidade, sensação de calor, dor torácica não cardíaca, paladar anormal do medicamento, e aumentos da bilirrubina no sangue, da creatinaquinase MB, da ureia no sangue, da mioglobina, da contagem de neutrófilos e da troponina, com depressão do segmento ST ou segmento ST-T anormal no eletrocardiograma.

Os achados do ritmo e da condução cardíacos (prolongamento do QT, bloqueio aurículo-ventricular e de ramo, arritmia) figuram entre as reações pouco frequentes e raras, e foi notificada síndrome serotoninérgica com os antagonistas 5-HT3 (ver Advertências e precauções especiais).

O netupitant é um substrato e um inibidor moderado da CYP3A4. O palonossetrom é depurado principalmente através da CYP2D6 e não inibe nem induz as enzimas do citocromo P450 em concentrações clinicamente relevantes. Não foi observada nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante entre o netupitant oral e o palonossetrom oral.

• Dexametasona: o netupitant aumentou a exposição à dexametasona cerca de 2,4 vezes, pelo que a dose oral de dexametasona é reduzida em cerca de 50% quando as duas são administradas em conjunto.
• Quimioterapia metabolizada pela CYP3A4: a exposição ao docetaxel e ao etoposido aumentou 37% e 21%, sem efeito consistente na ciclofosfamida. Os doentes devem ser monitorizados quanto ao aumento da toxicidade da quimioterapia com substratos da CYP3A4, como o docetaxel e o irinotecano, e o netupitant pode também afetar a eficácia da quimioterapia que necessita de ativação pela CYP3A4.
• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol): aumentaram a AUC do netupitant 1,8 vezes e a Cmax 1,3 vezes sem alterar o palonossetrom. Utilizar com precaução.
• Indutores potentes da CYP3A4 (rifampicina): reduziram a AUC do netupitant 5,2 vezes e a Cmax 2,6 vezes. Evitar a associação.
• Substratos orais da CYP3A4 com margem terapêutica estreita: utilizar com precaução com ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo e quinidina.
• Benzodiazepinas: a exposição ao midazolam aumentou cerca de 2,4 vezes e a da eritromicina cerca de 1,3 vezes, o que não foi considerado clinicamente importante, mas deve ser considerado o efeito de níveis mais elevados de midazolam e de outras benzodiazepinas metabolizadas pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Medicamentos serotoninérgicos: foi notificada síndrome serotoninérgica quando os antagonistas 5-HT3 são associados a ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram) ou IRSN (venlafaxina, duloxetina).
• Contracetivos hormonais: a exposição ao etinilestradiol manteve-se inalterada e a AUC do levonorgestrel aumentou 1,4 vezes; é improvável um efeito na eficácia contracetiva.
• Glicoproteína P, UGT2B7 e BCRP: o netupitant inibe a P-gp in vitro. A Cmax da digoxina aumentou 1,09 vezes em voluntários saudáveis, e o efeito pode ser maior em doentes com cancro, particularmente com função renal anormal, pelo que se aconselha precaução com digoxina, dabigatrano e colchicina. Aconselha-se também precaução com os substratos orais da UGT2B7 (zidovudina, ácido valproico, morfina). A relevância clínica da inibição da BCRP não está estabelecida.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: precaução com medicamentos que prolongam o intervalo QT ou causam alterações eletrolíticas (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos e produtos à base de plantas: os produtos com toranja podem aumentar os níveis de netupitant (inibição da CYP3A4) e o hipericão pode diminuí-los (indução da CYP3A); evitar ambos. As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.

O Akynzeo é administrado com cada ciclo de quimioterapia; nos estudos foi associado à dexametasona. A cápsula é engolida inteira, com ou sem alimentos. Não deve ser aberta, porque contém quatro componentes separados (três comprimidos e uma cápsula mole) que têm de ser tomados em conjunto.

Dose recomendada

• Cápsulas duras (300 mg/0,5 mg): uma cápsula cerca de 1 hora antes do início de cada ciclo de quimioterapia.
• Pó para concentrado para solução para perfusão (235 mg/0,25 mg): o conteúdo de um frasco para injetáveis, reconstituído e diluído, administrado por via intravenosa (de preferência através de uma perfusão em curso) durante 30 minutos, iniciada cerca de 30 minutos antes de cada ciclo de quimioterapia. No final, a linha é lavada com a mesma solução veículo. A reconstituição e a diluição estão descritas na secção 6.6 do RCM.
• Suspensão oral em saqueta (300 mg/0,5 mg) e concentrado para solução para perfusão (235 mg/0,25 mg por frasco para injetáveis de 20 ml): abrangidos pela mesma informação do medicamento; a sua preparação e utilização estão indicadas nos respetivos RCM.
• Dexametasona: a dose oral recomendada de dexametasona é reduzida em cerca de 50% quando é administrada com Akynzeo.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose. Precaução acima dos 75 anos, devido às longas meias-vidas das substâncias ativas e à experiência limitada.
• Compromisso renal: sem ajuste do compromisso ligeiro ao grave. Não estudado na doença renal terminal com necessidade de hemodiálise; a utilização nesta situação deve ser evitada.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (pontuação de Child-Pugh 5–8). Os dados são limitados no compromisso grave (pontuação de Child-Pugh ≥9), em que a exposição ao netupitant pode ser mais elevada; utilizar com precaução.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Obstipação

O palonossetrom pode prolongar o tempo de trânsito no intestino grosso. Os doentes com antecedentes de obstipação ou sinais de obstrução intestinal subaguda devem ser monitorizados após a administração.

Síndrome serotoninérgica

Foi notificada síndrome serotoninérgica com os antagonistas 5-HT3, isolados ou com outros medicamentos serotoninérgicos (ISRS e IRSN). Os doentes devem ser observados quanto a sintomas semelhantes aos da síndrome serotoninérgica.

Prolongamento do intervalo QT

O estudo de ECG não mostrou nenhum efeito clinicamente importante, mas, como o produto contém um antagonista 5-HT3, é necessária precaução com medicamentos que prolongam o intervalo QT e em doentes que têm ou podem desenvolver prolongamento do intervalo QT: antecedentes pessoais ou familiares, alterações eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmia, perturbações da condução ou tratamento com antiarrítmicos ou outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. A hipocaliemia e a hipomagnesiemia devem ser corrigidas antes da administração.

Quimioterapia e outros substratos da CYP3A4

O netupitant é um inibidor moderado da CYP3A4 e pode aumentar a exposição à quimioterapia metabolizada pela CYP3A4 (por exemplo, o docetaxel), pelo que os doentes devem ser monitorizados quanto ao aumento da toxicidade, incluindo com o irinotecano. É também necessária precaução com medicamentos tomados por via oral, de margem terapêutica estreita, que são metabolizados principalmente pela CYP3A4.

Compromisso hepático grave

Os dados são limitados e a exposição ao netupitant pode ser mais elevada; utilizar com precaução.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicado. Deve ser efetuado um teste de gravidez em todas as mulheres pré-menopáusicas antes do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar não devem estar nem ficar grávidas durante o tratamento e devem utilizar contraceção eficaz durante a terapêutica e até um mês depois. O netupitant causou toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos teratogénicos em coelhos sem margem de segurança; os dados em animais não indicam danos com o palonossetrom.
• Amamentação: desconhece-se se alguma das substâncias passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. O produto não deve ser utilizado durante a amamentação; a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: o netupitant não teve efeito na fertilidade em animais; foi observada degenerescência do epitélio seminífero em ratos tratados com palonossetrom.

Excipientes

• Cada cápsula contém 7 mg de sorbitol (E420) e 20 mg de sacarose. Deve ter-se em conta o efeito aditivo de outros medicamentos que contenham sorbitol ou frutose e do sorbitol ou da frutose da dieta, e o sorbitol nos medicamentos orais pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos orais tomados ao mesmo tempo. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar as cápsulas.
• As cápsulas podem conter um vestígio de lecitina derivada da soja; os doentes com hipersensibilidade conhecida ao amendoim ou à soja devem ser vigiados de perto quanto a reações alérgicas. Contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula.
• Cada frasco para injetáveis do pó para perfusão contém cerca de 24,8 mg de sódio, e cerca de 202 mg depois de diluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O Akynzeo tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode causar tonturas, sonolência ou fadiga, e os doentes com estes sintomas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

• Cápsulas duras: sem condições especiais de conservação.
• Pó para concentrado para solução para perfusão: conservar no frigorífico, a 2–8 °C, com o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. A cadeia de frio é mantida desde o fornecimento até à administração. Após a reconstituição e a diluição, a solução é conservada abaixo de 25 °C (ver Prazo de validade).
• A saqueta e o concentrado para solução para perfusão têm as suas próprias condições de conservação no RCM.

• Cápsulas duras e pó para perfusão (fechados): 5 anos.
• Solução reconstituída e diluída: diluir imediatamente após a reconstituição. Foi demonstrada a estabilidade química, física e microbiológica em utilização durante 24 horas a 25 °C; conservar a solução abaixo de 25 °C.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). As cápsulas e a suspensão oral são tomadas pelo doente antes da quimioterapia, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. As formas para perfusão são administradas num hospital ou clínica, pelo que são fornecidas ao hospital ou à clínica que as administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C para o pó para perfusão.