Нетупитант/Палоносетрон

Akynzeo сочетает два противорвотных средства, действующих на разные пути химиотерапевтической рвоты. Химиотерапия высвобождает серотонин из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки, а серотонин затем активирует 5-HT3-рецепторы на афферентных волокнах блуждающего нерва, запуская рвотный рефлекс. Отсроченная рвота связывается с действием вещества P на рецепторы нейрокинина 1 (NK1), которые широко распространены в центральной и периферической нервной системе. Палоносетрон блокирует первый путь, а нетупитант — второй.

Механизм действия

• Нетупитант: селективный антагонист рецепторов вещества P/нейрокинина 1 (NK1) человека. Исследования in vitro и in vivo показывают, что он ингибирует реакции, опосредованные веществом P. Проникает через гематоэнцефалический барьер: после дозы 300 мг занятость NK1-рецепторов в полосатом теле составляла 92,5 % через 6 часов и всё ещё 76,0 % через 96 часов.
• Палоносетрон: антагонист 5-HT3-рецепторов с высоким аффинитетом связывания с этим рецептором и слабым аффинитетом или его отсутствием к другим рецепторам.
• Фоснетупитант (инфузионные формы): инфузионные формы содержат фоснетупитант вместо нетупитанта; количество во флаконе (235 мг) соответствует 197,5 мг нетупитанта.
• Клинический эффект: в двух ключевых исследованиях пероральный Akynzeo в сочетании с дексаметазоном предотвращал острую и отсроченную тошноту и рвоту после высоко- и умеренно эметогенной химиотерапии.
• Безопасность для сердца: в исследовании ЭКГ при супратерапевтических дозах (нетупитант 600 мг с палоносетроном 1,5 мг) наибольшее повышение QTc с поправкой на плацебо и исходный уровень составило 7,0 мс (верхняя односторонняя граница 95 % доверительного интервала 8,8 мс) без клинически значимого влияния на параметры ЭКГ.

Фармакокинетика

Приведённые ниже данные соответствуют указанным в SmPC для капсул; SmPC для инфузионных форм охватывает внутривенный путь.

• Всасывание: пероральный нетупитант появляется в плазме в период от 15 минут до 3 часов после приёма дозы и достигает пика примерно через 5 часов; его абсолютная биодоступность у человека не измерялась, но, по оценкам, превышает 60 %. Экспозиция растёт более чем пропорционально дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, у женщин выше, чем у мужчин (Cmax в 1,31 раза, AUC в 1,02 раза), и слегка повышается после приёма жирной пищи (AUC в 1,1 раза, Cmax в 1,2 раза). Пероральный палоносетрон хорошо всасывается (абсолютная биодоступность 97 %) и достигает пика примерно через 5 часов; жирная пища не изменяет его экспозицию.
• Распределение: у нетупитанта большой центральный объём распределения (486 л), и он связывается с белками плазмы более чем на 99 % (его метаболиты M1 и M3 также, M2 — более чем на 97 %). Объём распределения палоносетрона составляет около 8,3 л/кг, связывание с белками — около 62 %.
• Метаболизм: нетупитант метаболизируется главным образом CYP3A4 с меньшим вкладом CYP2D6 и CYP2C9 с образованием трёх фармакологически активных метаболитов (десметил M1, N-оксид M2 и OH-метил M3). Около половины палоносетрона метаболизируется, главным образом CYP2D6 при небольшом участии CYP3A4 и CYP1A2, с образованием двух метаболитов (N-оксид и 6-S-гидрокси), активность которых составляет менее 1 % от его активности; экспозиция существенно не различается у медленных и быстрых (экстенсивных) метаболизаторов CYP2D6.
• Выведение: нетупитант выводится по многоэкспоненциальному закону со средним кажущимся периодом полувыведения 88 часов у онкологических больных; менее 1 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой, и около 71 % радиоактивно меченной дозы было обнаружено в кале. Конечный период полувыведения палоносетрона составляет около 37 часов у здоровых добровольцев и 48 часов у онкологических больных; около 40 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой, а 85–93 % радиоактивности обнаруживается в моче.
• Особые группы пациентов: экспозиция нетупитанта (AUC0–∞) была на 19 % выше при печёночной недостаточности лёгкой степени и на 143 % выше при умеренной, чем у здоровых лиц, но коррекции дозы не требуется; клиренс палоносетрона существенно не изменяется. Почечное выведение нетупитанта пренебрежимо мало, а экспозиция палоносетрона после внутривенного введения повышается примерно на 28 % при тяжёлой почечной недостаточности. Ни одно из веществ не изучалось при терминальной стадии почечной недостаточности.

SmPC для капсул и для порошка для инфузий содержат одни и те же показания. Akynzeo показан взрослым для:

• Высокоэметогенная химиотерапия: профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапией на основе цисплатина.
• Умеренно эметогенная химиотерапия: профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.

К частым реакциям относятся головная боль (3,6 %), запор (3,0 %) и усталость (1,2 %); все остальные реакции в таблице SmPC являются нечастыми или редкими.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль, запор, усталость.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропения, лейкоцитоз, снижение аппетита, бессонница, головокружение, вертиго, атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости, тахикардия, гипертензия, икота, вздутие живота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, алопеция, крапивница, астения, повышение печёночных трансаминаз, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): цистит, лейкопения, лимфоцитоз, гипокалиемия, острый психоз, изменённое настроение, расстройство сна, гипестезия, сонливость, конъюнктивит, нечёткость зрения, шум в ушах, аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада левой и правой ножек пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковые экстрасистолы, приливы, гипотензия, сухость во рту, дисфагия, отрыжка, геморрой, обложенный язык, рвота, эритема, зуд, сыпь, боль в спине, боль в конечности, ощущение жара, некардиальная боль в груди, неестественный вкус препарата, а также повышение уровня билирубина в крови, креатинфосфокиназы MB, мочевины в крови, миоглобина, числа нейтрофилов и тропонина, с депрессией сегмента ST или отклонением сегмента ST-T на ЭКГ.

Нарушения сердечного ритма и проводимости (удлинение интервала QT, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса, аритмия) встречаются среди нечастых и редких реакций, а при применении антагонистов 5-HT3-рецепторов сообщалось о серотониновом синдроме (см. «Особые указания»).

Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором CYP3A4. Палоносетрон выводится главным образом с участием CYP2D6 и не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между пероральным нетупитантом и пероральным палоносетроном не отмечено.

• Дексаметазон: нетупитант повышал экспозицию дексаметазона примерно в 2,4 раза, поэтому пероральную дозу дексаметазона снижают примерно на 50 % при их совместном применении.
• Химиотерапия, метаболизируемая CYP3A4: экспозиция доцетаксела и этопозида возросла на 37 % и 21 % соответственно, при этом устойчивого влияния на циклофосфамид не отмечено. За пациентами следует наблюдать на предмет повышения токсичности химиотерапии с субстратами CYP3A4, такой как доцетаксел и иринотекан, а нетупитант может также влиять на эффективность химиотерапии, требующей активации CYP3A4.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол): повышали AUC нетупитанта в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза, не изменяя палоносетрон. Применять с осторожностью.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин): снижали AUC нетупитанта в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Следует избегать этой комбинации.
• Пероральные субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном: применять с осторожностью с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, эверолимусом, альфентанилом, дигидроэрготамином, эрготамином, фентанилом и хинидином.
• Бензодиазепины: экспозиция мидазолама возросла примерно в 2,4 раза, а эритромицина — примерно в 1,3 раза, что не было сочтено клинически значимым, однако следует учитывать эффект более высоких уровней мидазолама и других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4 (алпразолам, триазолам).
• Серотонинергические препараты: серотониновый синдром наблюдался при сочетании антагонистов 5-HT3-рецепторов с СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) или СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин).
• Гормональные контрацептивы: экспозиция этинилэстрадиола не изменилась, а AUC левоноргестрела возросла в 1,4 раза; влияние на контрацептивную эффективность маловероятно.
• P-гликопротеин, UGT2B7 и BCRP: нетупитант ингибирует P-gp in vitro. Cmax дигоксина возросла в 1,09 раза у здоровых добровольцев, и эффект может быть больше у онкологических больных, особенно при нарушенной функции почек, поэтому рекомендуется осторожность с дигоксином, дабигатраном и колхицином. Осторожность рекомендуется также с пероральными субстратами UGT2B7 (зидовудин, вальпроевая кислота, морфин). Клиническая значимость ингибирования BCRP не установлена.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: осторожность с препаратами, удлиняющими интервал QT или вызывающими нарушения электролитного баланса (см. «Особые указания»).
• Пища и растительные средства: продукты из грейпфрута могут повышать уровни нетупитанта (ингибирование CYP3A4), а зверобой может снижать их (индукция CYP3A); избегать и того, и другого. Капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.

Akynzeo назначают с каждым циклом химиотерапии; в исследованиях его комбинировали с дексаметазоном. Капсулу проглатывают целиком, независимо от приёма пищи. Её нельзя вскрывать, поскольку она содержит четыре отдельных компонента (три таблетки и одну мягкую капсулу), которые необходимо принимать вместе.

Рекомендуемая доза

• Твёрдые капсулы (300 мг/0,5 мг): одна капсула примерно за 1 час до начала каждого цикла химиотерапии.
• Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (235 мг/0,25 мг): содержимое одного флакона, восстановленное и разведённое, вводят внутривенно (предпочтительно через работающую инфузионную линию) в течение 30 минут, начиная примерно за 30 минут до каждого цикла химиотерапии. В конце линию промывают тем же раствором-носителем. Восстановление и разведение описаны в разделе 6.6 SmPC.
• Пероральная суспензия в саше (300 мг/0,5 мг) и концентрат для приготовления раствора для инфузий (235 мг/0,25 мг на флакон 20 мл): охвачены той же информацией о препарате; их приготовление и применение изложены в их собственных SmPC.
• Дексаметазон: рекомендуемую пероральную дозу дексаметазона снижают примерно на 50 %, если его назначают вместе с Akynzeo.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекции дозы не требуется. Осторожность у пациентов старше 75 лет из-за длительных периодов полувыведения действующих веществ и ограниченного опыта.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется от лёгкой до тяжёлой степени. Не изучалось при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа; в этом случае применения следует избегать.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной степени (5–8 баллов по шкале Чайлд-Пью). Данные ограничены при тяжёлой степени (≥9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой экспозиция нетупитанта может быть выше; применять с осторожностью.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Запор

Палоносетрон может удлинять время прохождения содержимого по толстой кишке. За пациентами с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует наблюдать после введения.

Серотониновый синдром

О серотониновом синдроме сообщалось при применении антагонистов 5-HT3-рецепторов как в монотерапии, так и вместе с другими серотонинергическими препаратами (СИОЗС и СИОЗСН). За пациентами следует наблюдать на предмет симптомов, сходных с серотониновым синдромом.

Удлинение интервала QT

Исследование ЭКГ не выявило клинически значимого влияния, но поскольку препарат содержит антагонист 5-HT3-рецепторов, необходима осторожность при применении препаратов, удлиняющих интервал QT, и у пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT: личный или семейный анамнез, нарушения электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия, нарушения проводимости или лечение антиаритмическими препаратами либо другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Гипокалиемию и гипомагниемию следует корректировать до введения.

Химиотерапия и другие субстраты CYP3A4

Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать экспозицию химиотерапии, метаболизируемой CYP3A4 (например, доцетаксела), поэтому за пациентами следует наблюдать на предмет повышения токсичности, в том числе при применении иринотекана. Осторожность необходима также при применении пероральных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются главным образом CYP3A4.

Тяжёлая печёночная недостаточность

Данные ограничены, экспозиция нетупитанта может быть выше; применять с осторожностью.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказано. Всем женщинам в пременопаузе перед лечением следует провести тест на беременность. Женщины детородного возраста не должны быть беременными или беременеть во время лечения и должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение одного месяца после неё. Нетупитант вызывал репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты у кроликов, без запаса безопасности; данные на животных не указывают на вред от палоносетрона.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли какое-либо из веществ в грудное молоко человека, и риск для младенца исключить нельзя. Препарат не следует применять во время грудного вскармливания; грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 1 месяц после последней дозы.
• Фертильность: нетупитант не влиял на фертильность у животных; у крыс, получавших палоносетрон, наблюдалась дегенерация семенного эпителия.

Вспомогательные вещества

• Каждая капсула содержит 7 мг сорбитола (E420) и 20 мг сахарозы. Следует учитывать аддитивный эффект других лекарственных средств, содержащих сорбитол или фруктозу, а также сорбитола или фруктозы в пище, а сорбитол в пероральных препаратах может влиять на биодоступность других пероральных препаратов, принимаемых одновременно. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует принимать капсулы.
• Капсулы могут содержать следы лецитина, полученного из сои; за пациентами с известной гиперчувствительностью к арахису или сое необходимо тщательно наблюдать на предмет аллергических реакций. Они содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на капсулу.
• Каждый флакон порошка для инфузий содержит около 24,8 мг натрия и около 202 мг после разведения в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %).

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Akynzeo оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Он может вызывать головокружение, сонливость или усталость, и пациентам с такими симптомами не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• Твёрдые капсулы: особых условий хранения не требуется.
• Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, флакон держать в картонной пачке для защиты от света. Холодовая цепь соблюдается от поставки до введения. После восстановления и разведения раствор хранят при температуре ниже 25 °C (см. «Срок годности»).
• У саше и концентрата для приготовления раствора для инфузий в SmPC указаны собственные условия хранения.

• Твёрдые капсулы и порошок для инфузий (невскрытые): 5 лет.
• Восстановленный и разведённый раствор: разводить сразу после восстановления. Химическая, физическая и микробиологическая стабильность в процессе использования показана в течение 24 часов при 25 °C; раствор хранить при температуре ниже 25 °C.

Только по рецепту (Rx). Капсулы и пероральную суспензию пациент принимает перед химиотерапией, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Инфузионные формы вводят в больнице или клинике, поэтому их поставляют в больницу или клинику, которая их вводит, с доставкой по холодовой цепи при 2–8 °C для порошка для инфузий.