Netupitant/Palonosetrón

Akynzeo combina dos antieméticos que actúan sobre vías distintas del vómito inducido por la quimioterapia. La quimioterapia libera serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado, y la serotonina activa entonces los receptores 5-HT3 de las aferencias vagales para iniciar el reflejo del vómito. El vómito tardío se ha relacionado con la sustancia P, que actúa sobre los receptores de neuroquinina 1 (NK1), ampliamente distribuidos en los sistemas nerviosos central y periférico. El palonosetrón bloquea la primera vía y el netupitant la segunda.

Mecanismo de acción

• Netupitant: antagonista selectivo de los receptores humanos de sustancia P/neuroquinina 1 (NK1). Los estudios in vitro e in vivo muestran que inhibe las respuestas mediadas por la sustancia P. Atraviesa la barrera hematoencefálica: tras una dosis de 300 mg, la ocupación de los receptores NK1 en el cuerpo estriado fue del 92,5 % a las 6 horas y todavía del 76,0 % a las 96 horas.
• Palonosetrón: antagonista de los receptores 5-HT3 con una elevada afinidad de unión por este receptor y una afinidad escasa o nula por otros receptores.
• Fosnetupitant (formas para perfusión): las formas para perfusión contienen fosnetupitant en lugar de netupitant; la cantidad de un vial (235 mg) equivale a 197,5 mg de netupitant.
• Efecto clínico: en dos estudios principales, Akynzeo oral administrado con dexametasona previno las náuseas y los vómitos agudos y tardíos tras la quimioterapia altamente y moderadamente emetógena.
• Seguridad cardiaca: en un estudio de ECG con dosis supraterapéuticas (netupitant 600 mg con palonosetrón 1,5 mg), el mayor aumento del QTc corregido por placebo y por el valor basal fue de 7,0 ms (límite superior unilateral del intervalo de confianza del 95 %: 8,8 ms), sin efecto clínicamente importante sobre los parámetros del ECG.

Farmacocinética

Las cifras siguientes son las que figuran en la ficha técnica de las cápsulas; la ficha técnica de las formas para perfusión abarca la vía intravenosa.

• Absorción: el netupitant oral aparece en el plasma entre 15 minutos y 3 horas después de una dosis y alcanza su máximo a las 5 horas aproximadamente; su biodisponibilidad absoluta no se ha medido en humanos, pero se estima que supera el 60 %. La exposición aumenta más que proporcionalmente con la dosis entre 10 y 300 mg, es mayor en las mujeres que en los hombres (Cmax 1,31 veces, AUC 1,02 veces) y aumenta ligeramente tras una comida rica en grasas (AUC 1,1 veces, Cmax 1,2 veces). El palonosetrón oral se absorbe bien (biodisponibilidad absoluta del 97 %) y alcanza su máximo a las 5 horas aproximadamente; una comida rica en grasas no modifica su exposición.
• Distribución: el netupitant tiene un gran volumen de distribución central (486 l) y se une en más del 99 % a las proteínas plasmáticas (sus metabolitos M1 y M3 también, y M2 en más del 97 %). El palonosetrón tiene un volumen de distribución de aproximadamente 8,3 l/kg y se une a proteínas en un 62 % aproximadamente.
• Metabolismo: el netupitant se metaboliza principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP2D6 y CYP2C9, a tres metabolitos farmacológicamente activos (desmetil M1, N-óxido M2 y OH-metil M3). Aproximadamente la mitad del palonosetrón se metaboliza, principalmente por CYP2D6 con una participación menor de CYP3A4 y CYP1A2, a dos metabolitos (N-óxido y 6-S-hidroxi) con menos del 1 % de su actividad; la exposición no difiere de forma significativa entre los metabolizadores lentos y los extensivos de CYP2D6.
• Eliminación: el netupitant se elimina de forma multiexponencial con una semivida aparente media de 88 horas en pacientes con cáncer; menos del 1 % de una dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 71 % de una dosis radiomarcada se recuperó en las heces. El palonosetrón tiene una semivida terminal de aproximadamente 37 horas en voluntarios sanos y de 48 horas en pacientes con cáncer; aproximadamente el 40 % de una dosis se excreta sin cambios en la orina, y el 85–93 % de la radiactividad aparece en la orina.
• Poblaciones especiales: la exposición a netupitant (AUC0–∞) fue un 19 % mayor en la insuficiencia hepática leve y un 143 % mayor en la moderada que en los sujetos sanos, pero no se necesita ajuste de dosis; el aclaramiento de palonosetrón no se ve afectado de forma significativa. La excreción renal de netupitant es insignificante, y la exposición a palonosetrón tras la administración intravenosa aumenta aproximadamente un 28 % en la insuficiencia renal grave. Ninguna de las dos sustancias se ha evaluado en la enfermedad renal terminal.

Las fichas técnicas de las cápsulas y del polvo para perfusión recogen las mismas indicaciones. Akynzeo está indicado en adultos para la:

• Quimioterapia altamente emetógena: prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica altamente emetógena basada en cisplatino.
• Quimioterapia moderadamente emetógena: prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica moderadamente emetógena.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.
• Embarazo.

Las reacciones frecuentes son cefalea (3,6 %), estreñimiento (3,0 %) y fatiga (1,2 %); todas las demás reacciones de la tabla de la ficha técnica son poco frecuentes o raras.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea, estreñimiento, fatiga.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia, leucocitosis, disminución del apetito, insomnio, mareo, vértigo, bloqueo auriculoventricular de primer grado, miocardiopatía, trastorno de la conducción, taquicardia, hipertensión, hipo, distensión abdominal, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas, alopecia, urticaria, astenia, aumento de las transaminasas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la creatinina en sangre, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): cistitis, leucopenia, linfocitosis, hipopotasemia, psicosis aguda, alteración del estado de ánimo, trastorno del sueño, hipoestesia, somnolencia, conjuntivitis, visión borrosa, tinitus, arritmia, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, bloqueo de rama izquierda y derecha, insuficiencia mitral, isquemia miocárdica, extrasístoles ventriculares, sofocos, hipotensión, boca seca, disfagia, eructos, hemorroides, lengua saburral, vómitos, eritema, prurito, erupción cutánea, dolor de espalda, dolor de extremidades, sensación de calor, dolor torácico no cardiaco, sabor anómalo por el medicamento, y aumentos de la bilirrubina en sangre, la creatina fosfocinasa MB, la urea en sangre, la mioglobina, el recuento de neutrófilos y la troponina, con depresión del segmento ST o anomalía del segmento ST-T en el electrocardiograma.

Los hallazgos del ritmo y de la conducción cardiacos (prolongación del intervalo QT, bloqueo auriculoventricular y de rama, arritmia) figuran entre las reacciones poco frecuentes y raras, y se ha notificado síndrome serotoninérgico con los antagonistas 5-HT3 (véase Precauciones especiales).

El netupitant es un sustrato y un inhibidor moderado de CYP3A4. El palonosetrón se elimina principalmente a través de CYP2D6 y no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes. No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante entre el netupitant oral y el palonosetrón oral.

• Dexametasona: el netupitant aumentó la exposición a dexametasona unas 2,4 veces, por lo que la dosis oral de dexametasona se reduce en aproximadamente un 50 % cuando se administran juntos.
• Quimioterapia metabolizada por CYP3A4: la exposición a docetaxel y etopósido aumentó un 37 % y un 21 %, sin un efecto constante sobre la ciclofosfamida. Debe vigilarse a los pacientes por si aumenta la toxicidad de la quimioterapia con sustratos de CYP3A4, como docetaxel e irinotecán, y el netupitant también puede afectar a la eficacia de la quimioterapia que necesita activación por CYP3A4.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol): aumentaron el AUC de netupitant 1,8 veces y la Cmax 1,3 veces sin modificar el palonosetrón. Usar con precaución.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina): redujeron el AUC de netupitant 5,2 veces y la Cmax 2,6 veces. Evitar la combinación.
• Sustratos orales de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho: usar con precaución con ciclosporina, tacrólimus, sirólimus, everólimus, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina.
• Benzodiazepinas: la exposición a midazolam aumentó unas 2,4 veces y la de eritromicina unas 1,3 veces, lo que no se consideró clínicamente importante, pero debe tenerse en cuenta el efecto de concentraciones más altas de midazolam y de otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Medicamentos serotoninérgicos: se ha notificado síndrome serotoninérgico cuando se combinan antagonistas 5-HT3 con ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram) o IRSN (venlafaxina, duloxetina).
• Anticonceptivos hormonales: la exposición a etinilestradiol no varió y el AUC de levonorgestrel aumentó 1,4 veces; es poco probable que afecte a la eficacia anticonceptiva.
• Glucoproteína P, UGT2B7 y BCRP: el netupitant inhibe la P-gp in vitro. La Cmax de digoxina aumentó 1,09 veces en voluntarios sanos, y el efecto puede ser mayor en pacientes con cáncer, sobre todo con función renal anómala, por lo que se aconseja precaución con digoxina, dabigatrán y colchicina. También se aconseja precaución con los sustratos orales de UGT2B7 (zidovudina, ácido valproico, morfina). No se ha establecido la relevancia clínica de la inhibición de BCRP.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: precaución con los medicamentos que prolongan el intervalo QT o que causan alteraciones electrolíticas (véase Precauciones especiales).
• Alimentos y productos a base de plantas: los productos con pomelo pueden aumentar las concentraciones de netupitant (inhibición de CYP3A4) y la hierba de San Juan puede reducirlas (inducción de CYP3A); evitar ambos. Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.

Akynzeo se administra con cada ciclo de quimioterapia; en los estudios se combinó con dexametasona. La cápsula se traga entera, con o sin alimentos. No debe abrirse, porque contiene cuatro componentes separados (tres comprimidos y una cápsula blanda) que deben tomarse juntos.

Dosis recomendada

• Cápsulas duras (300 mg/0,5 mg): una cápsula aproximadamente 1 hora antes del inicio de cada ciclo de quimioterapia.
• Polvo para concentrado para solución para perfusión (235 mg/0,25 mg): el contenido de un vial, reconstituido y diluido, administrado por vía intravenosa (preferiblemente a través de una perfusión en curso) durante 30 minutos, comenzando unos 30 minutos antes de cada ciclo de quimioterapia. Al final se enjuaga la línea con la misma solución portadora. La reconstitución y la dilución se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Suspensión oral en sobre (300 mg/0,5 mg) y concentrado para solución para perfusión (235 mg/0,25 mg por vial de 20 ml): cubiertos por la misma información del producto; su preparación y uso se recogen en sus propias fichas técnicas.
• Dexametasona: la dosis oral recomendada de dexametasona se reduce en aproximadamente un 50 % cuando se administra con Akynzeo.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis. Precaución en mayores de 75 años, debido a las semividas largas de los principios activos y a la experiencia limitada.
• Insuficiencia renal: sin ajuste desde la insuficiencia leve hasta la grave. No se ha estudiado en la enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis; debe evitarse su uso en esa situación.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (puntuación de Child-Pugh 5–8). Los datos son limitados en la insuficiencia grave (puntuación de Child-Pugh ≥9), en la que la exposición a netupitant puede ser mayor; usar con precaución.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia; no se dispone de datos.

Estreñimiento

El palonosetrón puede prolongar el tiempo de tránsito por el intestino grueso. Los pacientes con antecedentes de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser vigilados tras la administración.

Síndrome serotoninérgico

Se ha notificado síndrome serotoninérgico con los antagonistas 5-HT3, solos o con otros medicamentos serotoninérgicos (ISRS e IRSN). Debe observarse a los pacientes por si aparecen síntomas parecidos a los del síndrome serotoninérgico.

Prolongación del intervalo QT

El estudio de ECG no mostró ningún efecto clínicamente importante, pero, como el producto contiene un antagonista 5-HT3, se debe tener precaución con los medicamentos que prolongan el intervalo QT y en los pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QT: antecedentes personales o familiares, alteraciones electrolíticas, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmia, trastornos de la conducción o tratamiento con antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración.

Quimioterapia y otros sustratos de CYP3A4

El netupitant es un inhibidor moderado de CYP3A4 y puede aumentar la exposición a la quimioterapia metabolizada por CYP3A4 (por ejemplo, docetaxel), por lo que debe vigilarse a los pacientes por si aumenta la toxicidad, también con irinotecán. También se requiere precaución con los medicamentos de margen terapéutico estrecho tomados por vía oral que se metabolizan principalmente por CYP3A4.

Insuficiencia hepática grave

Los datos son limitados y la exposición a netupitant puede ser mayor; usar con precaución.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicado. Debe realizarse una prueba de embarazo a todas las mujeres premenopáusicas antes del tratamiento. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni quedarse embarazadas durante el tratamiento y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta un mes después. El netupitant causó toxicidad para la reproducción, incluidos efectos teratogénicos en conejos, sin margen de seguridad; los datos en animales no indican daño con el palonosetrón.
• Lactancia: se desconoce si alguna de las dos sustancias pasa a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. El producto no debe utilizarse durante la lactancia; debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: el netupitant no afectó a la fertilidad en animales; se observó degeneración del epitelio seminífero en ratas tratadas con palonosetrón.

Excipientes

• Cada cápsula contiene 7 mg de sorbitol (E420) y 20 mg de sacarosa. Debe tenerse en cuenta el efecto aditivo de otros medicamentos que contienen sorbitol o fructosa y del sorbitol o la fructosa de la dieta, y el sorbitol de los medicamentos orales puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos orales tomados al mismo tiempo. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar las cápsulas.
• Las cápsulas pueden contener una traza de lecitina derivada de la soja; los pacientes con hipersensibilidad conocida al cacahuete o a la soja deben ser vigilados estrechamente por si aparecen reacciones alérgicas. Contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por cápsula.
• Cada vial del polvo para perfusión contiene aproximadamente 24,8 mg de sodio, y aproximadamente 202 mg una vez diluido en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).

Efectos sobre la capacidad para conducir

Akynzeo tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar mareo, somnolencia o fatiga, y los pacientes con estos síntomas no deben conducir ni utilizar máquinas.

• Cápsulas duras: sin condiciones especiales de conservación.
• Polvo para concentrado para solución para perfusión: conservar en nevera a 2–8 °C, con el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La cadena de frío se mantiene desde el suministro hasta la administración. Tras la reconstitución y la dilución, la solución se conserva por debajo de 25 °C (véase Período de validez).
• El sobre y el concentrado para solución para perfusión tienen sus propias condiciones de conservación en la ficha técnica.

• Cápsulas duras y polvo para perfusión (sin abrir): 5 años.
• Solución reconstituida y diluida: diluir inmediatamente tras la reconstitución. Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante el uso durante 24 horas a 25 °C; conservar la solución por debajo de 25 °C.

Solo con receta médica (Rx). Las cápsulas y la suspensión oral las toma el paciente antes de la quimioterapia, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. Las formas para perfusión se administran en un hospital o clínica, por lo que se suministran al hospital o la clínica que las administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C para el polvo para perfusión.