Netupitant/Palonosetron

Akynzeo łączy dwa leki przeciwwymiotne działające na różne drogi wymiotów wywołanych chemioterapią. Chemioterapia uwalnia serotoninę z komórek enterochromafinowych jelita cienkiego, a serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT3 na włóknach aferentnych nerwu błędnego, uruchamiając odruch wymiotny. Opóźnione wymioty wiąże się z działaniem substancji P na receptory neurokininy 1 (NK1), szeroko rozmieszczone w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Palonosetron blokuje pierwszą drogę, a netupitant drugą.

Mechanizm działania

• Netupitant: selektywny antagonista receptorów ludzkiej substancji P/neurokininy 1 (NK1). Badania in vitro i in vivo wykazują, że hamuje on reakcje zależne od substancji P. Przenika przez barierę krew–mózg: po dawce 300 mg zajęcie receptorów NK1 w prążkowiu wynosiło 92,5% po 6 godzinach i nadal 76,0% po 96 godzinach.
• Palonosetron: antagonista receptora 5-HT3 o silnym powinowactwie wiązania z tym receptorem i niewielkim lub zerowym powinowactwie do innych receptorów.
• Fosnetupitant (postaci do infuzji): postaci do infuzji zawierają fosnetupitant zamiast netupitantu; ilość w jednej fiolce (235 mg) odpowiada 197,5 mg netupitantu.
• Efekt kliniczny: w dwóch badaniach przełomowych doustny Akynzeo podawany z deksametazonem zapobiegał ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym.
• Bezpieczeństwo sercowe: w badaniu EKG przy dawkach ponadterapeutycznych (netupitant 600 mg z palonosetronem 1,5 mg) największe wydłużenie QTc skorygowane względem placebo i wartości wyjściowej wyniosło 7,0 ms (jednostronna górna granica 95% przedziału ufności 8,8 ms), bez klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG.

Farmakokinetyka

Poniższe dane pochodzą z SmPC dla kapsułek; SmPC dla postaci do infuzji dotyczy drogi dożylnej.

• Wchłanianie: doustny netupitant pojawia się w osoczu od 15 minut do 3 godzin po dawce i osiąga szczyt po około 5 godzinach; jego bezwzględna biodostępność nie została zmierzona u ludzi, ale szacuje się, że przekracza 60%. Ekspozycja rośnie bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie od 10 do 300 mg, jest większa u kobiet niż u mężczyzn (Cmax 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie) i nieznacznie wzrasta po posiłku bogatotłuszczowym (AUC 1,1-krotnie, Cmax 1,2-krotnie). Doustny palonosetron jest dobrze wchłaniany (bezwzględna biodostępność 97%) i osiąga szczyt po około 5 godzinach; posiłek bogatotłuszczowy nie zmienia jego ekspozycji.
• Dystrybucja: netupitant ma dużą centralną objętość dystrybucji (486 l) i wiąże się z białkami osocza w ponad 99% (jego metabolity M1 i M3 również, M2 w ponad 97%). Palonosetron ma objętość dystrybucji około 8,3 l/kg i wiąże się z białkami w około 62%.
• Metabolizm: netupitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, przy mniejszym udziale CYP2D6 i CYP2C9, do trzech farmakologicznie czynnych metabolitów (desmetylowy M1, N-tlenek M2 i OH-metylowy M3). Około połowa palonosetronu jest metabolizowana, głównie przez CYP2D6 przy niewielkim udziale CYP3A4 i CYP1A2, do dwóch metabolitów (N-tlenek i 6-S-hydroksy) o aktywności stanowiącej mniej niż 1% jego aktywności; ekspozycja nie różni się istotnie między słabymi i ekstensywnymi metabolizerami CYP2D6.
• Eliminacja: netupitant jest eliminowany w sposób wieloeksponencjalny ze średnim pozornym okresem półtrwania 88 godzin u chorych na nowotwory; mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a około 71% dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w kale. Palonosetron ma końcowy okres półtrwania około 37 godzin u zdrowych ochotników i 48 godzin u chorych na nowotwory; około 40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a 85–93% radioaktywności pojawia się w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja na netupitant (AUC0–∞) była o 19% większa w łagodnych i o 143% większa w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby niż u zdrowych osób, ale nie jest konieczne dostosowanie dawki; klirens palonosetronu nie ulega istotnym zmianom. Wydalanie nerkowe netupitantu jest znikome, a ekspozycja na palonosetron po podaniu dożylnym wzrasta o około 28% w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Żadnej z tych substancji nie oceniano w schyłkowej niewydolności nerek.

SmPC dla kapsułek i dla proszku do infuzji podają te same wskazania. Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w:

• Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową opartą na cisplatynie o silnym działaniu wymiotnym.
• Chemioterapia o umiarkowanym działaniu wymiotnym: zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża.

Częste reakcje to ból głowy (3,6%), zaparcie (3,0%) i zmęczenie (1,2%); wszystkie pozostałe reakcje w tabeli SmPC są niezbyt częste lub rzadkie.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, zaparcie, zmęczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia, leukocytoza, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia, kardiomiopatia, zaburzenia przewodzenia, częstoskurcz, nadciśnienie tętnicze, czkawka, rozdęcie jamy brzusznej, ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wzdęcia, nudności, łysienie, pokrzywka, osłabienie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie pęcherza moczowego, leukopenia, limfocytoza, hipokaliemia, ostra psychoza, zmiany nastroju, zaburzenia snu, niedoczulica, senność, zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, szumy uszne, zaburzenia rytmu serca, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok lewej i prawej odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego, niedomykalność zastawki mitralnej, niedokrwienie mięśnia sercowego, dodatkowe skurcze komorowe, napadowe zaczerwienienie skóry, niedociśnienie tętnicze, suchość w jamie ustnej, dysfagia, odbijanie, żylaki odbytu, obłożony język, wymioty, rumień, świąd, wysypka, ból pleców, ból kończyny, uczucie gorąca, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, nietypowy smak produktu leczniczego oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, aktywności fosfokinazy kreatynowej MB, stężenia mocznika we krwi, stężenia mioglobiny, liczby neutrofilów i stężenia troponiny, z obniżeniem odcinka ST lub nieprawidłowościami odcinka ST-T w elektrokardiogramie.

Nieprawidłowości rytmu i przewodzenia serca (wydłużenie odstępu QT, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka, zaburzenia rytmu serca) występują wśród reakcji niezbyt częstych i rzadkich, a w przypadku antagonistów receptora 5-HT3 zgłaszano zespół serotoninowy (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest usuwany głównie przez CYP2D6 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450 w stężeniach istotnych klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej między doustnym netupitantem a doustnym palonosetronem.

• Deksametazon: netupitant zwiększał ekspozycję na deksametazon około 2,4-krotnie, dlatego doustną dawkę deksametazonu zmniejsza się o około 50% przy jednoczesnym podawaniu obu leków.
• Chemioterapia metabolizowana przez CYP3A4: ekspozycja na docetaksel i etopozyd wzrosła o 37% i 21%, bez stałego wpływu na cyklofosfamid. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonej toksyczności chemioterapii opartej na substratach CYP3A4, takiej jak docetaksel i irynotekan, a netupitant może też wpływać na skuteczność chemioterapii wymagającej aktywacji przez CYP3A4.
• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol): zwiększały AUC netupitantu 1,8-krotnie, a Cmax 1,3-krotnie, nie zmieniając palonosetronu. Stosować ostrożnie.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna): zmniejszały AUC netupitantu 5,2-krotnie, a Cmax 2,6-krotnie. Należy unikać tego skojarzenia.
• Doustne substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: stosować ostrożnie z cyklosporyną, takrolimusem, syrolimusem, ewerolimusem, alfentanylem, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem i chinidyną.
• Benzodiazepiny: ekspozycja na midazolam wzrosła około 2,4-krotnie, a na erytromycynę około 1,3-krotnie, co nie zostało uznane za klinicznie istotne, należy jednak uwzględnić wpływ wyższych stężeń midazolamu i innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Leki serotoninergiczne: zespół serotoninowy zgłaszano przy łączeniu antagonistów receptora 5-HT3 z SSRI (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram, escitalopram) lub SNRI (wenlafaksyna, duloksetyna).
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: ekspozycja na etynyloestradiol pozostała niezmieniona, a AUC lewonorgestrelu wzrosło 1,4-krotnie; wpływ na skuteczność antykoncepcyjną jest mało prawdopodobny.
• Glikoproteina P, UGT2B7 i BCRP: netupitant hamuje P-gp in vitro. Cmax digoksyny wzrosła 1,09-krotnie u zdrowych ochotników, a efekt może być większy u chorych na nowotwory, zwłaszcza przy nieprawidłowej czynności nerek, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku digoksyny, dabigatranu i kolchicyny. Ostrożność zaleca się również w przypadku doustnych substratów UGT2B7 (zydowudyna, kwas walproinowy, morfina). Znaczenie kliniczne hamowania BCRP nie zostało ustalone.
• Leki wydłużające odstęp QT: ostrożność w przypadku leków wydłużających odstęp QT lub powodujących zaburzenia elektrolitowe (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm i produkty ziołowe: produkty z grejpfruta mogą zwiększać stężenia netupitantu (hamowanie CYP3A4), a ziele dziurawca może je zmniejszać (indukcja CYP3A); należy unikać obu. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Akynzeo podaje się z każdym cyklem chemioterapii; w badaniach był łączony z deksametazonem. Kapsułkę połyka się w całości, z jedzeniem lub bez jedzenia. Nie wolno jej otwierać, ponieważ zawiera cztery oddzielne składniki (trzy tabletki i jedną kapsułkę miękką), które trzeba przyjąć razem.

Zalecana dawka

• Kapsułki twarde (300 mg/0,5 mg): jedna kapsułka około 1 godziny przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.
• Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (235 mg/0,25 mg): zawartość jednej fiolki, po rekonstytucji i rozcieńczeniu, podawana dożylnie (najlepiej przez działający wlew) w ciągu 30 minut, rozpoczynana około 30 minut przed każdym cyklem chemioterapii. Na końcu linię przepłukuje się tym samym płynem nośnym. Rekonstytucja i rozcieńczanie opisane są w punkcie 6.6 SmPC.
• Zawiesina doustna w saszetce (300 mg/0,5 mg) i koncentrat roztworu do infuzji (235 mg/0,25 mg na fiolkę 20 ml): objęte tą samą informacją o produkcie; ich przygotowanie i stosowanie opisano we własnych SmPC.
• Deksametazon: zalecaną doustną dawkę deksametazonu zmniejsza się o około 50%, gdy jest podawany razem z Akynzeo.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki. Ostrożność powyżej 75 lat, z powodu długich okresów półtrwania substancji czynnych i ograniczonego doświadczenia.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania od zaburzeń łagodnych do ciężkich. Nie badano w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy; należy unikać stosowania w tej sytuacji.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych (5–8 punktów w skali Child-Pugh). Dane są ograniczone w zaburzeniach ciężkich (≥9 punktów w skali Child-Pugh), w których ekspozycja na netupitant może być większa; stosować ostrożnie.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; brak dostępnych danych.

Zaparcie

Palonosetron może wydłużać czas pasażu przez jelito grube. Pacjentów z zaparciem w wywiadzie lub objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu.

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy zgłaszano w związku z antagonistami receptora 5-HT3, stosowanymi samodzielnie lub z innymi lekami serotoninergicznymi (SSRI i SNRI). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przypominających zespół serotoninowy.

Wydłużenie odstępu QT

Badanie EKG nie wykazało klinicznie istotnego wpływu, ale ponieważ produkt zawiera antagonistę receptora 5-HT3, konieczna jest ostrożność w przypadku leków wydłużających odstęp QT oraz u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT: wywiad osobisty lub rodzinny, zaburzenia elektrolitowe, zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia, zaburzenia przewodzenia lub leczenie lekami przeciwarytmicznymi albo innymi lekami wydłużającymi odstęp QT. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed podaniem.

Chemioterapia i inne substraty CYP3A4

Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na chemioterapię metabolizowaną przez CYP3A4 (na przykład docetaksel), dlatego pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonej toksyczności, także w przypadku irynotekanu. Ostrożność jest też konieczna w przypadku przyjmowanych doustnie leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Dane są ograniczone, a ekspozycja na netupitant może być większa; stosować ostrożnie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazane. U wszystkich kobiet przed menopauzą należy przed leczeniem wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani zajść w ciążę w trakcie leczenia i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie terapii oraz do miesiąca po jej zakończeniu. Netupitant powodował toksyczne działanie na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa; dane z badań na zwierzętach nie wskazują na szkodliwość palonosetronu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy któraś z substancji przenika do mleka ludzkiego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć. Produktu nie należy stosować w okresie karmienia piersią; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 1 miesiąc po ostatniej dawce.
• Płodność: netupitant nie miał wpływu na płodność u zwierząt; u szczurów otrzymujących palonosetron obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego.

Substancje pomocnicze

• Każda kapsułka zawiera 7 mg sorbitolu (E420) i 20 mg sacharozy. Należy uwzględnić addytywne działanie innych leków zawierających sorbitol lub fruktozę oraz sorbitolu lub fruktozy z diety, a sorbitol w lekach doustnych może wpływać na biodostępność innych leków doustnych przyjmowanych jednocześnie. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy lub niedoborem sacharazy–izomaltazy nie powinni przyjmować kapsułek.
• Kapsułki mogą zawierać śladową ilość lecytyny pochodzącej z soi; pacjentów ze znaną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy uważnie obserwować pod kątem reakcji alergicznych. Zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę.
• Każda fiolka proszku do infuzji zawiera około 24,8 mg sodu, a po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) około 202 mg.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Akynzeo ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, a pacjenci z takimi objawami nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

• Kapsułki twarde: brak specjalnych warunków przechowywania.
• Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, z fiolką w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy jest zachowany od dostawy do podania. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór przechowuje się w temperaturze poniżej 25 °C (patrz Okres ważności).
• Saszetka i koncentrat roztworu do infuzji mają własne warunki przechowywania w SmPC.

• Kapsułki twarde i proszek do infuzji (nieotwarte): 5 lat.
• Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu: rozcieńczyć natychmiast po rekonstytucji. Chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność w trakcie stosowania wykazano przez 24 godziny w temperaturze 25 °C; roztwór przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx). Kapsułki i zawiesinę doustną pacjent przyjmuje przed chemioterapią, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Postacie do infuzji podaje się w szpitalu lub klinice, dlatego są dostarczane do szpitala lub kliniki, które je podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C w przypadku proszku do infuzji.