Netupitant/Palonosetron

Akynzeo vereint zwei Antiemetika, die an unterschiedlichen Signalwegen des Chemotherapie-induzierten Erbrechens ansetzen. Die Chemotherapie setzt Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms frei, und Serotonin aktiviert dann 5-HT3-Rezeptoren an vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird. Verzögertes Erbrechen wird mit Substanz P in Verbindung gebracht, die an Neurokinin-1-(NK1-)Rezeptoren wirkt, welche im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet sind. Palonosetron blockiert den ersten Signalweg und Netupitant den zweiten.

Wirkmechanismus

• Netupitant: ein selektiver Antagonist an humanen Substanz-P/Neurokinin-1-(NK1-)Rezeptoren. In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass er durch Substanz P vermittelte Reaktionen hemmt. Er überwindet die Blut-Hirn-Schranke: Nach einer Dosis von 300 mg betrug die NK1-Rezeptorbelegung im Striatum nach 6 Stunden 92,5 % und nach 96 Stunden immer noch 76,0 %.
• Palonosetron: ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.
• Fosnetupitant (Infusionsformen): Die Infusionsformen enthalten Fosnetupitant anstelle von Netupitant; die Menge in einer Durchstechflasche (235 mg) entspricht 197,5 mg Netupitant.
• Klinische Wirkung: In zwei Zulassungsstudien verhinderte orales Akynzeo in Kombination mit Dexamethason akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen nach stark und mäßig emetogener Chemotherapie.
• Kardiale Sicherheit: In einer EKG-Studie mit supratherapeutischen Dosen (Netupitant 600 mg mit Palonosetron 1,5 mg) betrug der größte placebo- und baseline-korrigierte QTc-Anstieg 7,0 ms (einseitige obere 95-%-Konfidenzgrenze 8,8 ms), ohne klinisch bedeutsamen Effekt auf die EKG-Parameter.

Pharmakokinetik

Die folgenden Angaben entsprechen den Angaben in der Fachinformation für die Kapseln; die Fachinformation für die Infusionsformen deckt den intravenösen Weg ab.

• Resorption: Orales Netupitant erscheint zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach einer Dosis im Plasma und erreicht nach etwa 5 Stunden seinen Höchstwert; seine absolute Bioverfügbarkeit wurde beim Menschen nicht gemessen, wird aber auf mehr als 60 % geschätzt. Die Exposition steigt zwischen 10 und 300 mg überproportional zur Dosis an, ist bei Frauen höher als bei Männern (Cmax 1,31-fach, AUC 1,02-fach) und steigt nach einer fettreichen Mahlzeit leicht an (AUC 1,1-fach, Cmax 1,2-fach). Orales Palonosetron wird gut resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 97 %) und erreicht nach etwa 5 Stunden seinen Höchstwert; eine fettreiche Mahlzeit verändert seine Exposition nicht.
• Verteilung: Netupitant hat ein großes zentrales Verteilungsvolumen (486 l) und ist zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden (seine Metaboliten M1 und M3 ebenso, M2 zu mehr als 97 %). Palonosetron hat ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 l/kg und ist zu etwa 62 % proteingebunden.
• Metabolismus: Netupitant wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, mit geringeren Beiträgen von CYP2D6 und CYP2C9, zu drei pharmakologisch aktiven Metaboliten (Desmethyl-M1, N-Oxid-M2 und OH-Methyl-M3). Etwa die Hälfte des Palonosetrons wird metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2D6 mit geringen Beiträgen von CYP3A4 und CYP1A2, zu zwei Metaboliten (N-Oxid und 6-S-Hydroxy) mit weniger als 1 % seiner Aktivität; die Exposition unterscheidet sich zwischen langsamen und extensiven CYP2D6-Metabolisierern nicht signifikant.
• Elimination: Netupitant wird multiexponentiell eliminiert, mit einer mittleren scheinbaren Halbwertszeit von 88 Stunden bei Krebspatienten; weniger als 1 % einer Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden, und etwa 71 % einer radioaktiv markierten Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. Palonosetron hat eine terminale Halbwertszeit von etwa 37 Stunden bei gesunden Probanden und 48 Stunden bei Krebspatienten; etwa 40 % einer Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden, und 85–93 % der Radioaktivität erscheinen im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Die Netupitant-Exposition (AUC0–∞) war bei leichter Leberfunktionsstörung um 19 % und bei mäßiger Leberfunktionsstörung um 143 % höher als bei gesunden Probanden, jedoch ist keine Dosisanpassung erforderlich; die Palonosetron-Clearance wird nicht signifikant beeinflusst. Die renale Ausscheidung von Netupitant ist vernachlässigbar, und die Palonosetron-Exposition nach intravenöser Gabe steigt bei schwerer Niereninsuffizienz um etwa 28 % an. Keine der beiden Substanzen wurde bei terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Die Fachinformationen für die Kapseln und für das Pulver für die Infusion nennen dieselben Anwendungsgebiete. Akynzeo wird bei Erwachsenen angewendet zur:

• Stark emetogene Chemotherapie: Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis aufgrund einer Krebserkrankung.
• Mäßig emetogene Chemotherapie: Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.

Die häufigen Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,2 %); alle übrigen Nebenwirkungen in der Tabelle der Fachinformation sind gelegentlich oder selten.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen, Obstipation, Ermüdung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Neutropenie, Leukozytose, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Vertigo, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Kardiomyopathie, Überleitungsstörung, Tachykardie, Hypertonie, Schluckauf, aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit, Alopezie, Urtikaria, Asthenie, erhöhte Lebertransaminasen, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Zystitis, Leukopenie, Lymphozytose, Hypokaliämie, akute Psychose, Stimmungsänderung, Schlafstörung, Hypästhesie, Somnolenz, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Arrhythmie, atrioventrikulärer Block zweiten Grades, Linksschenkelblock und Rechtsschenkelblock, Mitralklappeninsuffizienz, Myokardischämie, ventrikuläre Extrasystolen, Flush, Hypotonie, Mundtrockenheit, Dysphagie, Aufstoßen, Hämorrhoiden, belegte Zunge, Erbrechen, Erythem, Pruritus, Ausschlag, Rückenschmerzen, Schmerzen in einer Gliedmaße, Wärmegefühl, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, anomaler Geschmack des Arzneimittels sowie Erhöhungen von Bilirubin im Blut, Kreatinphosphokinase MB, Blutharnstoff, Myoglobin, Neutrophilenzahl und Troponin, mit ST-Streckensenkung oder abnormer ST-T-Strecke im Elektrokardiogramm.

Befunde zu Herzrhythmus und Erregungsleitung (QT-Verlängerung, atrioventrikulärer Block und Schenkelblock, Arrhythmie) finden sich unter den gelegentlichen und seltenen Nebenwirkungen, und unter 5-HT3-Antagonisten wurde über ein Serotonin-Syndrom berichtet (siehe Besondere Hinweise).

Netupitant ist ein Substrat und ein moderater Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 eliminiert und hemmt oder induziert Cytochrom-P450-Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht. Zwischen oralem Netupitant und oralem Palonosetron wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet.

• Dexamethason: Netupitant erhöhte die Dexamethason-Exposition um das etwa 2,4-Fache, daher wird die orale Dexamethason-Dosis um etwa 50 % reduziert, wenn beide zusammen gegeben werden.
• Durch CYP3A4 metabolisierte Chemotherapie: Die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid stieg um 37 % bzw. 21 %, ohne einheitlichen Effekt auf Cyclophosphamid. Patienten sollten auf eine erhöhte Toxizität einer Chemotherapie mit CYP3A4-Substraten wie Docetaxel und Irinotecan überwacht werden, und Netupitant kann auch die Wirksamkeit einer Chemotherapie beeinflussen, die eine CYP3A4-Aktivierung benötigt.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol): erhöhten die AUC von Netupitant um das 1,8-Fache und die Cmax um das 1,3-Fache, ohne Palonosetron zu verändern. Mit Vorsicht anwenden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin): verringerten die AUC von Netupitant um das 5,2-Fache und die Cmax um das 2,6-Fache. Die Kombination vermeiden.
• Orale CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Mit Vorsicht anwenden bei Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin.
• Benzodiazepine: Die Midazolam-Exposition stieg um das etwa 2,4-Fache und die Erythromycin-Exposition um das etwa 1,3-Fache, was nicht als klinisch bedeutsam angesehen wurde; die Wirkung höherer Spiegel von Midazolam und anderer über CYP3A4 metabolisierter Benzodiazepine (Alprazolam, Triazolam) sollte jedoch bedacht werden.
• Serotonerge Arzneimittel: Ein Serotonin-Syndrom wurde berichtet, wenn 5-HT3-Antagonisten mit SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram, Escitalopram) oder SNRI (Venlafaxin, Duloxetin) kombiniert werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die Ethinylestradiol-Exposition blieb unverändert, und die AUC von Levonorgestrel stieg um das 1,4-Fache an; eine Beeinträchtigung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist unwahrscheinlich.
• P-Glykoprotein, UGT2B7 und BCRP: Netupitant hemmt P-gp in vitro. Die Cmax von Digoxin stieg bei gesunden Probanden um das 1,09-Fache, und der Effekt kann bei Krebspatienten größer sein, insbesondere bei abnormaler Nierenfunktion, daher ist bei Digoxin, Dabigatran und Colchicin Vorsicht geboten. Vorsicht ist auch bei oralen UGT2B7-Substraten (Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) geboten. Die klinische Relevanz der BCRP-Hemmung ist nicht belegt.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Vorsicht bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder Elektrolytstörungen verursachen (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung und pflanzliche Produkte: Grapefruitprodukte können die Netupitant-Spiegel erhöhen (CYP3A4-Hemmung) und Johanniskraut kann sie senken (CYP3A-Induktion); beides vermeiden. Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Akynzeo wird mit jedem Chemotherapiezyklus gegeben; in den Studien wurde es mit Dexamethason kombiniert. Die Kapsel wird im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Sie darf nicht geöffnet werden, da sie vier getrennte Bestandteile (drei Tabletten und eine Weichkapsel) enthält, die zusammen eingenommen werden müssen.

Empfohlene Dosis

• Hartkapseln (300 mg/0,5 mg): eine Kapsel etwa 1 Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus.
• Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (235 mg/0,25 mg): der Inhalt einer Durchstechflasche, rekonstituiert und verdünnt, intravenös (vorzugsweise über eine laufende Infusion) über 30 Minuten gegeben, beginnend etwa 30 Minuten vor jedem Chemotherapiezyklus. Die Leitung wird am Ende mit derselben Trägerlösung gespült. Rekonstitution und Verdünnung sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.
• Suspension zum Einnehmen im Beutel (300 mg/0,5 mg) und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (235 mg/0,25 mg pro Durchstechflasche zu 20 ml): von derselben Produktinformation abgedeckt; ihre Zubereitung und Anwendung sind in ihren eigenen Fachinformationen festgelegt.
• Dexamethason: Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis wird um etwa 50 % reduziert, wenn es zusammen mit Akynzeo gegeben wird.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung. Vorsicht bei Patienten über 75 Jahren wegen der langen Halbwertszeiten der Wirkstoffe und der begrenzten Erfahrung.
• Niereninsuffizienz: keine Anpassung von leichter bis schwerer Funktionsstörung. Nicht untersucht bei terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialysebedarf; dort sollte die Anwendung vermieden werden.
• Leberinsuffizienz: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh-Score 5–8). Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥9) sind die Daten begrenzt, die Netupitant-Exposition kann höher sein; mit Vorsicht anwenden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Obstipation

Palonosetron kann die Transitzeit im Dickdarm verlängern. Patienten mit Obstipation in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion sollten nach der Verabreichung überwacht werden.

Serotonin-Syndrom

Unter 5-HT3-Antagonisten wurde über ein Serotonin-Syndrom berichtet, allein oder zusammen mit anderen serotonergen Arzneimitteln (SSRI und SNRI). Patienten sollten auf Symptome beobachtet werden, die einem Serotonin-Syndrom ähneln.

QT-Verlängerung

Die EKG-Studie zeigte keinen klinisch bedeutsamen Effekt, aber da das Produkt einen 5-HT3-Antagonisten enthält, ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten, die eine QT-Verlängerung haben oder entwickeln könnten: eigene oder familiäre Vorgeschichte, Elektrolytstörungen, kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmie, Erregungsleitungsstörungen oder Behandlung mit Antiarrhythmika oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung ausgeglichen werden.

Chemotherapie und andere CYP3A4-Substrate

Netupitant ist ein moderater CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber einer durch CYP3A4 metabolisierten Chemotherapie (zum Beispiel Docetaxel) erhöhen, daher sollten Patienten auf eine erhöhte Toxizität überwacht werden, auch bei Irinotecan. Vorsicht ist auch bei oral eingenommenen Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite geboten, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Daten sind begrenzt, und die Netupitant-Exposition kann höher sein; mit Vorsicht anwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Bei allen prämenopausalen Frauen sollte vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Behandlung nicht schwanger sein oder werden und müssen während der Therapie und bis zu einem Monat danach eine wirksame Verhütung anwenden. Netupitant verursachte Reproduktionstoxizität, einschließlich teratogener Effekte bei Kaninchen ohne Sicherheitsabstand; Tierdaten weisen bei Palonosetron nicht auf Schäden hin.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob eine der beiden Substanzen in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Produkt soll während der Stillzeit nicht angewendet werden; das Stillen soll während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Netupitant hatte bei Tieren keinen Einfluss auf die Fertilität; bei Ratten, die Palonosetron erhielten, wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet.

Sonstige Bestandteile

• Jede Kapsel enthält 7 mg Sorbitol (E420) und 20 mg Saccharose. Die additive Wirkung anderer sorbitol- oder fructosehaltiger Arzneimittel sowie von Sorbitol oder Fructose in der Nahrung sollte berücksichtigt werden, und Sorbitol in oralen Arzneimitteln kann die Bioverfügbarkeit anderer gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel beeinflussen. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten die Kapseln nicht einnehmen.
• Die Kapseln können Spuren von Lecithin aus Soja enthalten; Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja sollten engmaschig auf allergische Reaktionen überwacht werden. Sie enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel.
• Jede Durchstechflasche des Pulvers für die Infusion enthält etwa 24,8 mg Natrium und etwa 202 mg, wenn sie in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt wird.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Akynzeo hat einen mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Es kann Schwindel, Somnolenz oder Ermüdung hervorrufen, und Patienten mit diesen Symptomen sollten keine Fahrzeuge führen und keine Maschinen bedienen.

• Hartkapseln: keine besonderen Lagerungsbedingungen.
• Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahren. Die Kühlkette wird von der Lieferung bis zur Verabreichung eingehalten. Nach der Rekonstitution und Verdünnung wird die Lösung unter 25 °C aufbewahrt (siehe Haltbarkeit).
• Für den Beutel und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gelten eigene Lagerungsbedingungen in der Fachinformation.

• Hartkapseln und Pulver für die Infusion (ungeöffnet): 5 Jahre.
• Rekonstituierte und verdünnte Lösung: unmittelbar nach der Rekonstitution verdünnen. Die chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen; die Lösung unter 25 °C lagern.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Die Kapseln und die Suspension zum Einnehmen werden vom Patienten vor der Chemotherapie eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Die Infusionsformen werden in einem Krankenhaus oder einer Klinik gegeben, daher werden sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C für das Pulver für die Infusion.