Netupitant/Palonosetron

Akynzeo combineert twee anti-emetica die werken op verschillende routes van door chemotherapie veroorzaakt braken. Chemotherapie maakt serotonine vrij uit enterochromaffiene cellen van de dunne darm, en serotonine activeert vervolgens 5-HT3-receptoren op vagale afferenten om de braakreflex op gang te brengen. Vertraagd braken is in verband gebracht met substance P dat inwerkt op neurokinine-1-(NK1-)receptoren, die wijdverspreid voorkomen in het centrale en perifere zenuwstelsel. Palonosetron blokkeert de eerste route en netupitant de tweede.

Werkingsmechanisme

• Netupitant: een selectieve antagonist van humane substance P/neurokinine-1-(NK1-)receptoren. Studies in vitro en in vivo tonen aan dat het door substance P gemedieerde reacties remt. Het passeert de bloed-hersenbarrière: na een dosis van 300 mg was de NK1-receptorbezetting in het striatum 92,5% na 6 uur en nog steeds 76,0% na 96 uur.
• Palonosetron: een 5-HT3-receptorantagonist met een sterke bindingsaffiniteit voor deze receptor en weinig of geen affiniteit voor andere receptoren.
• Fosnetupitant (infusievormen): de infusievormen bevatten fosnetupitant in plaats van netupitant; de hoeveelheid in één injectieflacon (235 mg) komt overeen met 197,5 mg netupitant.
• Klinisch effect: in twee pivotale studies voorkwam orale Akynzeo, gegeven met dexamethason, acute en vertraagde misselijkheid en braken na sterk en matig emetogene chemotherapie.
• Cardiale veiligheid: in een ECG-studie met supratherapeutische doses (netupitant 600 mg met palonosetron 1,5 mg) was de grootste voor placebo en uitgangswaarde gecorrigeerde QTc-toename 7,0 ms (eenzijdige bovenste 95%-betrouwbaarheidsgrens 8,8 ms), zonder klinisch belangrijk effect op ECG-parameters.

Farmacokinetiek

De onderstaande cijfers zijn die uit de SmPC voor de capsules; de SmPC voor de infusievormen heeft betrekking op de intraveneuze toedieningsweg.

• Absorptie: orale netupitant verschijnt tussen 15 minuten en 3 uur na een dosis in het plasma en piekt na ongeveer 5 uur; de absolute biologische beschikbaarheid is bij de mens niet gemeten maar wordt geschat op meer dan 60%. De blootstelling neemt tussen 10 en 300 mg meer dan evenredig met de dosis toe, is hoger bij vrouwen dan bij mannen (Cmax 1,31 maal, AUC 1,02 maal) en neemt licht toe na een vetrijke maaltijd (AUC 1,1 maal, Cmax 1,2 maal). Orale palonosetron wordt goed geabsorbeerd (absolute biologische beschikbaarheid 97%) en piekt na ongeveer 5 uur; een vetrijke maaltijd verandert de blootstelling niet.
• Distributie: netupitant heeft een groot centraal distributievolume (486 l) en is voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten (de metabolieten M1 en M3 eveneens, M2 voor meer dan 97%). Palonosetron heeft een distributievolume van ongeveer 8,3 l/kg en is voor ongeveer 62% eiwitgebonden.
• Metabolisme: netupitant wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, met kleinere bijdragen van CYP2D6 en CYP2C9, tot drie farmacologisch actieve metabolieten (desmethyl M1, N-oxide M2 en OH-methyl M3). Ongeveer de helft van palonosetron wordt gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP2D6 met een kleine rol voor CYP3A4 en CYP1A2, tot twee metabolieten (N-oxide en 6-S-hydroxy) met minder dan 1% van de activiteit ervan; de blootstelling verschilt niet significant tussen slechte en extensieve CYP2D6-metaboliseerders.
• Eliminatie: netupitant wordt multi-exponentieel geëlimineerd met een gemiddelde schijnbare halfwaardetijd van 88 uur bij kankerpatiënten; minder dan 1% van een dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden en ongeveer 71% van een radioactief gemerkte dosis werd teruggevonden in de feces. Palonosetron heeft een terminale halfwaardetijd van ongeveer 37 uur bij gezonde vrijwilligers en 48 uur bij kankerpatiënten; ongeveer 40% van een dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden en 85–93% van de radioactiviteit verschijnt in de urine.
• Speciale populaties: de blootstelling aan netupitant (AUC0–∞) was 19% hoger bij lichte en 143% hoger bij matige leverfunctiestoornis dan bij gezonde proefpersonen, maar er is geen dosisaanpassing nodig; de klaring van palonosetron wordt niet significant beïnvloed. De renale uitscheiding van netupitant is verwaarloosbaar, en de blootstelling aan palonosetron na intraveneuze toediening neemt met ongeveer 28% toe bij ernstige nierfunctiestoornis. Geen van beide stoffen is onderzocht bij terminale nierziekte.

De SmPC’s voor de capsules en voor het poeder voor infusie vermelden dezelfde indicaties. Akynzeo is bij volwassenen geïndiceerd voor:

• Sterk emetogene chemotherapie: preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken in verband met sterk emetogene chemotherapie op basis van cisplatine bij kanker.
• Matig emetogene chemotherapie: preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken in verband met matig emetogene chemotherapie bij kanker.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap.

De vaak voorkomende reacties zijn hoofdpijn (3,6%), constipatie (3,0%) en vermoeidheid (1,2%); alle andere reacties in de tabel van de SmPC komen soms of zelden voor.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn, constipatie, vermoeidheid.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neutropenie, leukocytose, verminderde eetlust, insomnia, duizeligheid, vertigo, eerstegraads atrioventriculair blok, cardiomyopathie, geleidingsstoornis, tachycardie, hypertensie, hik, abdominale distensie, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, flatulentie, nausea, alopecia, urticaria, asthenie, verhoogde levertransaminasen, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd creatinine in het bloed, verlengde QT-tijd op het elektrocardiogram.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): cystitis, leukopenie, lymfocytose, hypokaliëmie, acute psychose, verstoorde gemoedstoestand, slaapstoornis, hypo-esthesie, somnolentie, conjunctivitis, wazig zien, tinnitus, aritmie, tweedegraads atrioventriculair blok, bundeltakblok links en rechts, mitralisklepinsufficiëntie, myocardiale ischemie, ventriculaire extrasystolen, overmatig blozen, hypotensie, droge mond, dysfagie, oprisping, hemorroïden, beslagen tong, braken, erytheem, pruritus, rash, rugpijn, pijn in een extremiteit, warmtegevoel, niet-cardiale pijn op de borst, abnormale smaak van het geneesmiddel, en verhogingen van bilirubine in het bloed, creatinefosfokinase-MB, ureum in het bloed, myoglobine, neutrofielentelling en troponine, met ST-segmentdepressie of abnormaal ST-T-segment op het elektrocardiogram.

Bevindingen over hartritme en geleiding (QT-verlenging, atrioventriculair blok en bundeltakblok, aritmie) komen voor onder de soms en zelden voorkomende reacties, en serotoninesyndroom is gemeld bij 5-HT3-antagonisten (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Netupitant is een substraat en een matige remmer van CYP3A4. Palonosetron wordt voornamelijk via CYP2D6 geklaard en remt of induceert cytochroom P450-enzymen niet bij klinisch relevante concentraties. Tussen orale netupitant en orale palonosetron werd geen klinisch relevante farmacokinetische interactie waargenomen.

• Dexamethason: netupitant verhoogde de blootstelling aan dexamethason ongeveer 2,4 maal, waardoor de orale dosis dexamethason met ongeveer 50% wordt verlaagd wanneer beide samen worden gegeven.
• Chemotherapie die door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd: de blootstelling aan docetaxel en etoposide nam met 37% en 21% toe, zonder consistent effect op cyclofosfamide. Patiënten moeten worden gecontroleerd op verhoogde toxiciteit van chemotherapie met CYP3A4-substraten zoals docetaxel en irinotecan, en netupitant kan ook de werkzaamheid beïnvloeden van chemotherapie waarvoor CYP3A4-activatie nodig is.
• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol): verhoogden de AUC van netupitant 1,8 maal en de Cmax 1,3 maal zonder palonosetron te veranderen. Met voorzichtigheid gebruiken.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine): verlaagden de AUC van netupitant 5,2 maal en de Cmax 2,6 maal. De combinatie vermijden.
• Orale CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte: met voorzichtigheid gebruiken met ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine.
• Benzodiazepinen: de blootstelling aan midazolam nam ongeveer 2,4 maal toe en die aan erytromycine ongeveer 1,3 maal, wat niet als klinisch belangrijk werd beschouwd, maar het effect van hogere spiegels van midazolam en andere door CYP3A4 gemetaboliseerde benzodiazepinen (alprazolam, triazolam) moet worden overwogen.
• Serotonerge geneesmiddelen: serotoninesyndroom is gemeld wanneer 5-HT3-antagonisten worden gecombineerd met SSRI’s (fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, citalopram, escitalopram) of SNRI’s (venlafaxine, duloxetine).
• Hormonale anticonceptiva: de blootstelling aan ethinylestradiol bleef onveranderd en de AUC van levonorgestrel nam 1,4 maal toe; een effect op de anticonceptieve werkzaamheid is onwaarschijnlijk.
• P-glycoproteïne, UGT2B7 en BCRP: netupitant remt P-gp in vitro. De Cmax van digoxine nam bij gezonde vrijwilligers 1,09 maal toe, en het effect kan groter zijn bij kankerpatiënten, met name bij abnormale nierfunctie, daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen met digoxine, dabigatran en colchicine. Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen met orale UGT2B7-substraten (zidovudine, valproïnezuur, morfine). De klinische relevantie van BCRP-remming is niet vastgesteld.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: voorzichtigheid met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of elektrolytafwijkingen veroorzaken (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel en kruidenproducten: grapefruitproducten kunnen de netupitantspiegels verhogen (CYP3A4-remming) en sint-janskruid kan ze verlagen (CYP3A-inductie); beide vermijden. De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Akynzeo wordt gegeven bij elke chemotherapiekuur; in de studies werd het gecombineerd met dexamethason. De capsule wordt in zijn geheel doorgeslikt, met of zonder voedsel. Ze mag niet worden geopend, omdat ze vier afzonderlijke componenten bevat (drie tabletten en één zachte capsule) die samen moeten worden ingenomen.

Aanbevolen dosis

• Harde capsules (300 mg/0,5 mg): één capsule ongeveer 1 uur vóór aanvang van elke chemotherapiekuur.
• Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (235 mg/0,25 mg): de inhoud van één injectieflacon, gereconstitueerd en verdund, intraveneus toegediend (bij voorkeur via een lopende infusie) gedurende 30 minuten, gestart ongeveer 30 minuten vóór elke chemotherapiekuur. De lijn wordt aan het einde doorgespoeld met dezelfde dragervloeistof. Reconstitutie en verdunning worden beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Suspensie voor oraal gebruik in een sachet (300 mg/0,5 mg) en concentraat voor oplossing voor infusie (235 mg/0,25 mg per injectieflacon van 20 ml): gedekt door dezelfde productinformatie; de bereiding en het gebruik ervan worden beschreven in hun eigen SmPC’s.
• Dexamethason: de aanbevolen orale dosis dexamethason wordt met ongeveer 50% verlaagd wanneer het samen met Akynzeo wordt gegeven.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing. Voorzichtigheid boven 75 jaar, vanwege de lange halfwaardetijden van de werkzame stoffen en de beperkte ervaring.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van lichte tot ernstige stoornis. Niet onderzocht bij terminale nierziekte waarvoor hemodialyse nodig is; gebruik daarbij moet worden vermeden.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (Child-Pugh-score 5–8). De gegevens zijn beperkt bij ernstige stoornis (Child-Pugh-score ≥9), waarbij de blootstelling aan netupitant hoger kan zijn; met voorzichtigheid gebruiken.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Constipatie

Palonosetron kan de passagetijd door de dikke darm verlengen. Patiënten met constipatie in de voorgeschiedenis of tekenen van subacute darmobstructie moeten na toediening worden gecontroleerd.

Serotoninesyndroom

Serotoninesyndroom is gemeld bij 5-HT3-antagonisten, alleen of met andere serotonerge geneesmiddelen (SSRI’s en SNRI’s). Patiënten moeten worden geobserveerd op symptomen die lijken op serotoninesyndroom.

QT-verlenging

De ECG-studie toonde geen klinisch belangrijk effect, maar omdat het product een 5-HT3-antagonist bevat, is voorzichtigheid geboden bij geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en bij patiënten die QT-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen: een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis, elektrolytafwijkingen, congestief hartfalen, bradyaritmie, geleidingsstoornissen, of behandeling met anti-aritmica of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie moeten vóór toediening worden gecorrigeerd.

Chemotherapie en andere CYP3A4-substraten

Netupitant is een matige CYP3A4-remmer en kan de blootstelling aan door CYP3A4 gemetaboliseerde chemotherapie (bijvoorbeeld docetaxel) verhogen, daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op verhoogde toxiciteit, ook bij irinotecan. Voorzichtigheid is ook geboden met oraal ingenomen geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd.

Ernstige leverfunctiestoornis

De gegevens zijn beperkt en de blootstelling aan netupitant kan hoger zijn; met voorzichtigheid gebruiken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Bij alle premenopauzale vrouwen moet vóór de behandeling een zwangerschapstest worden gedaan. Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen tijdens de behandeling niet zwanger zijn of worden en moeten tijdens de therapie en tot een maand daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Netupitant veroorzaakte reproductietoxiciteit, waaronder teratogene effecten bij konijnen zonder veiligheidsmarge; dierstudies wijzen niet op schade door palonosetron.
• Borstvoeding: het is niet bekend of een van beide stoffen in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Het product mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding; borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: netupitant had geen effect op de vruchtbaarheid bij dieren; degeneratie van het seminifere epitheel werd gezien bij ratten die palonosetron kregen.

Hulpstoffen

• Elke capsule bevat 7 mg sorbitol (E420) en 20 mg sucrose. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van andere geneesmiddelen die sorbitol of fructose bevatten en van sorbitol of fructose in de voeding, en sorbitol in orale geneesmiddelen kan de biologische beschikbaarheid van andere gelijktijdig ingenomen orale geneesmiddelen beïnvloeden. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen de capsules niet innemen.
• De capsules kunnen een spoor van lecithine afkomstig van soja bevatten; patiënten met bekende overgevoeligheid voor pinda of soja moeten nauwlettend worden gecontroleerd op allergische reacties. Ze bevatten minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per capsule.
• Elke injectieflacon met poeder voor infusie bevat ongeveer 24,8 mg natrium, en ongeveer 202 mg na verdunning in natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%).

Invloed op de rijvaardigheid

Akynzeo heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het kan duizeligheid, somnolentie of vermoeidheid veroorzaken, en patiënten met deze symptomen mogen niet rijden of machines bedienen.

• Harde capsules: geen speciale bewaarcondities.
• Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, met de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. De koude keten wordt gehandhaafd van levering tot toediening. Na reconstitutie en verdunning wordt de oplossing beneden 25 °C bewaard (zie Houdbaarheid).
• Het sachet en het concentraat voor oplossing voor infusie hebben in de SmPC hun eigen bewaarcondities.

• Harde capsules en poeder voor infusie (ongeopend): 5 jaar.
• Gereconstitueerde en verdunde oplossing: onmiddellijk na reconstitutie verdunnen. Chemische, fysische en microbiologische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C; de oplossing beneden 25 °C bewaren.

Uitsluitend op recept (Rx). De capsules en de suspensie voor oraal gebruik worden door de patiënt vóór de chemotherapie ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De infusievormen worden in een ziekenhuis of kliniek gegeven, dus ze worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C voor het poeder voor infusie.